糖尿病研究新动向.docx
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糖尿病研究新动向
本期导读
IDF第18届会议与EASD第39届年会诺和诺德公司产品介绍：
做为糖尿病治疗药物研发生产主导地位的诺和诺德公司的产品，在此次糖尿病国际会议上有很多交流及展示，文章重点介绍了胰岛素类似物，瑞格列奈及GLP－1衍生物的使用及研究进展。
早期胰岛素分泌受损导致餐后高血糖：
著名的意大利学者S.DelPrato最新发表的一篇综述，系统阐述了今年来关于早期胰岛素分泌受损，一相的缺如的机理，病生理表现以及所导致的餐后高血糖的危害。
提出针对胰岛素分泌的生理特性进行治疗可有效降低2型糖尿病早期餐后血糖波动，使得糖尿病患者整体血糖的控制满意。
IDF第18届会议与EASD第39届年会诺和诺德公司部分产品介绍
IDF第18届会议及EASD第39届年会于2003年8月24－29日在法国巴黎举行，近两万名来自各国的专家学者参会。
丹麦诺和诺德公司的部分正在研发以及已经在临床使用的部分产品在会上也得到了介绍或热烈地的交流，特做简要总结。
瑞格列奈（诺和龙）作为促胰岛素分泌剂具有与胰岛β细胞的磺脲类受体结合快解离快的特点，可有效恢复2型糖尿病患者的早期胰岛素分泌，降低餐后血糖。
其作用机理和疗效与另一餐时血糖调节剂那格列奈或磺脲类药物的差异成为临床关注的问题。
此次IDF会议上，德国的RUDOVICH等采用液态餐试验和静脉葡萄糖耐量试验发现瑞格列奈与那格列奈在刺激2型糖尿病患者的早期胰岛素释放和降低餐后血糖方面作用相似。
丹麦的ROLIN等给予自发性高血压大鼠瑞格列奈和那格列奈治疗，以引起心血管作用的最小有效剂量除以降糖作用的最小有效剂量计算选择性指数（SI），发现瑞格列奈对胰岛β细胞受体选择性较那格列奈高100倍，因而发生心血管不良反应的可能性更低。
意大利的RIZZO和BARBIERI等比较了瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者的疗效，发现两者都可显著降低空腹血糖，改善空腹胰岛素，并降低总胆固醇、甘油三酯、PAI-1和纤溶酶－抗纤溶酶复合物等心血管病危险因子水平。
但是瑞格列奈能更好的刺激葡萄糖和进餐诱导的胰岛素分泌，控制餐后血糖；同时，瑞格列奈可发挥与降糖作用相关的抗氧化效应，进一步减少空腹游离脂肪酸、血浆纤维蛋白原、脂质过氧化终产物和凝血酶－抗凝血酶复合物水平，从而更好的降低2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险。
波兰的STROJEK等则发现对于口服药物不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，瑞格列奈与睡前中效胰岛素联用优于磺脲类药物加上NPH。
近期研究发现过度刺激胰岛β细胞可加速其凋亡，这导致人们对应用磺脲类药物有所顾忌。
瑞士的MAEDLER在体外实验中发现，格列本脲可导致培养的人胰岛发生凋亡，而瑞格列奈刺激4小时不影响胰岛β细胞数量。
由于瑞格列奈的循环半衰期仅为1.5-1.8小时，且具有良好的降糖效果，因而在临床上有可能保护2型糖尿病患者残存的β细胞数量。
由于IGT患者已经存在胰岛素早期分泌缺陷，瑞格列奈有可能用于IGT患者，逆转其病理生理变化，阻止糖尿病的发生。
马来西亚、印度、中国、新加坡等亚洲国家联合开展了小剂量诺和龙治疗IGT的研究，尽管样本量较小（37例）未能就有效性作出评价，但是显示出餐后血糖降低的趋势，提示可以进行大样本研究观察早期使用瑞格列奈干预IGT的效应。
胰高糖素样肽—1（GLP-1）是由肠L细胞产生的目前已知作用最强的肠道促胰岛素分泌肽，但是天然GLP-1的半衰期甚短，不便于临床应用。
丹麦诺和诺德制药公司研究开发的GLP-1类似物NN2211，将GLP-1第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并在此接上一分子棕榈酰，使NN2211与白蛋白相结合，免于迅速降解并不被肾脏排泄，从而延长其血浆半寿期达到约12小时。
丹麦的DEGN等报道，每日注射1次NN2211可显著改善2型糖尿病患者的24小时血糖，改善胰岛素的1相和2相分泌，同时可抑制胰高糖素的分泌，减少内源性葡萄糖释放。
美国的CHANG等报道，单剂注射NN2211恢复了2型糖尿病患者对葡萄糖刺激的敏感性，使之接近正常人的水平。
NN2211除了增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用以外，还可抑制食欲。
丹麦的RAUN将NN2211用于治疗食欲亢进的小猪模型，可减少其摄食60％以上，从而降低体重，提示NN2211可能对肥胖的2型糖尿病患者有额外的益处。
由于NN2211可抑制胰高糖素分泌，有可能抑制糖尿病患者对低血糖的调节反应。
针对这一疑问，德国的NAUCK等在午夜给2型糖尿病患者注射NN2211，第二天清晨使用胰岛素诱发低血糖后测定胰高糖素、皮质醇、儿茶酚胺和生长激素等低血糖的对抗调节激素，发现除了GH反应略有降低外，其他激素水平不受影响，NN2211并未抑制胰高糖素对低血糖的反应。
门冬胰岛素（诺和锐）皮下注射后起效迅速，其药代动力学较人胰岛素更符合进餐后生理性胰岛素分泌。
普通人胰岛素皮下注射后吸收不稳定，作用时间随注射剂量增加而延长。
德国的NOSEK等比较了健康人皮下注射6～24U诺和锐的药代动力学参数，发现在此剂量范围内诺和锐的作用时间与注射剂量无关，提示单次注射较大剂量胰岛素时诺和锐较普通人胰岛素安全，不会增加延时的餐后低血糖风险。
由于诺和锐的上述优点，可能在妊娠妇女更为适用。
为此，以色列的HOD等将在妊娠的1型糖尿病妇女中比较诺和锐和普通人胰岛素治疗的有效性和安全性，将有380例入选，试验预计在2004年8月完成。
为了减少每日胰岛素注射次数，诺和诺德公司也生产了预混胰岛素类似物Aspart30、50、70（BIAsp30，BIAsp50，BIAsp70），分别含有30％、50％和70％的速效门冬胰岛素，其余部分为精蛋白结合的门冬胰岛素。
丹麦的TUSEK和日本的HIRAO采用胰岛素钳夹试验分别比较了BIAsp30／BIAsp70和BIAsp30／BIAsp50在1型和2型糖尿病患者的药代动力学和药效学，随着速效胰岛素比例的提高，血浆胰岛素峰浓度提高，注射后0－6小时胰岛素曲线下面积较高，而6－12小时胰岛素AUC较低。
但是不同剂型的药效学相似，最大葡萄糖输注率没有差异。
连续用药7天没有发现预混门冬胰岛素存在累积效应。
德国BOEHM等比较了2型糖尿病患者长期应用BIAsp30和预混人胰岛素BHI30的有效性和安全性，4年治疗期间两组的总体血糖控制和不良反应发生率相似，但是BIAsp30治疗者严重低血糖的发生率较低。
日本IWAMOTO也获得了相似的结果。
丹麦的MORTENSEN等则比较了BIAsp30和BHI30治疗1型糖尿病的有效性和安全性，两种治疗的血糖控制水平、低血糖发生率和患者生活质量相当，但是BIAsp30组体重增加显著低于预混人胰岛素。
预混门冬胰岛素也同样可以和胰岛素增敏剂合用，以色列的STRANKS等研究认为BIAsp30与吡格列酮合用对血糖控制不良的2型糖尿病患者疗效优于单用BIAsp30或磺脲类药物／吡格列酮，低血糖的发生率低于单用BIAsp30。
综述
早期胰岛素分泌受损导致餐后高血糖
S.DelPratoDiabetologia（2003）46[Suppll]:
M2-M8
摘要：
目的／假设：
早期胰岛素反应受损在2型糖尿病患者及糖代谢受损的人群中很常见。
本文推测这种改变不仅是今后发展为糖尿病的危险预测因子，还是导致进行性餐后高血糖的重要病理机制。
方法：
分析有关早期胰岛素分泌受损和餐后高血糖的流行病学、病理生理学，治疗干预的相关文献。
结果：
静脉应用葡萄糖后，胰岛素的分泌呈双相反应，即碳水化合物或混合膳食消化后胰岛素快速分泌入血。
随后门静脉胰岛素水平升高，并结合至其肝细胞膜受体上，导致内源性葡萄糖产生受抑制，血浆葡萄糖浓度的升高速度下降。
动物及临床试验均表明：
健康个体选择性抑制胰岛素早期分泌可导致葡萄糖耐量受损，葡萄糖波动增加，可能阻碍消化的碳水化合物的产热作用。
在非糖尿病个体，早期胰岛素分泌受损是发展为糖尿病的决定因素。
维持葡萄糖或混合膳食消化后血浆胰岛素水平的急性升高，改善葡萄糖耐量决定早期胰岛素反应在餐后高血糖发生中的作用。
这种血浆葡萄糖特性的改善作用可预防发生高血糖和高胰岛素血症。
结论：
维持胰岛素分泌的生理特性的治疗可有效降低2型糖尿病早期餐后血糖波动。
关键词：
2型糖尿病，早期胰岛素分泌，血浆血糖，葡萄糖波动，餐后高血糖，葡萄糖耐量，血浆胰岛素，高胰岛素血症
2型糖尿病是以双重病理机制（胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷）为特点的不同代谢情况。
胰岛素抵抗一般发生在糖尿病之前。
2型糖尿病患者的血糖正常的亲属可发现胰岛素敏感性降低[1,2]，而且可预测临床显性高血糖的发生[3]。
代偿性高胰岛素分泌受损被认为是发展为糖尿病的转折点[4]。
但是，胰岛素分泌的改变常发生在糖尿病血糖升高之前。
特别是胰岛素分泌急性时相的受损常发生在糖尿病的早期。
本文回顾了胰岛素分泌的生理特点，胰岛素早期分泌受损对代谢的影响及其在糖尿病血糖升高发生中的作用。
胰岛素分泌的生理特点
无论是在体或离体情况，作为对葡萄糖的反应，胰岛素在几分钟内达到最快分泌速度[5]。
口服葡萄糖与注射葡萄糖比较，胰岛素分泌反应更强。
这是因为肠-胰岛轴的激活及肠泌素对胰岛素释放的放大作用[6]。
如果把激素释放的头期考虑在内，胰岛素分泌与葡萄糖负荷之间的时间依赖关系将更加显著。
健康人由于神经和神经-内分泌刺激的作用使胰岛素在食物消化前分泌增加。
这种血浆胰岛素分泌增加似乎起重要生理作用，因为胰岛素头期分泌与初始血浆葡萄糖水平升高呈反向关系[7]。
随着营养物质的消化，胰岛素的分泌呈量化相关关系。
作为对静脉葡萄糖负荷的反应，胰岛素分泌呈双相性[5]。
在葡萄糖负荷摄取数分钟内，胰岛素快速分泌，并在5-7分钟内达到第一个峰值。
早期胰岛素释放持续约10-15分钟后，接着出现一个更持续的胰岛素分泌，持续数小时，直到刺激消除或血浆葡萄糖回落至基线水平。
β细胞大约2-3%的胰岛素在早期分泌相释放，而第二相释放的胰岛素大约占β细胞胰岛素储备20％。
早期胰岛素分泌与血糖稳态
早期胰岛素分泌在维持血糖稳态中起重要作用。
研究表明葡萄糖注射后，头期胰岛素分泌与初始葡萄糖增加值呈显著负相关[7]。
这个发现表明早期胰岛素分泌明显增加，如头期，可以对快速升高的血糖起抑制作用。
另外，胰岛素释放越迅速，对血糖稳态的作用时间越长。
在给予口服葡萄糖后，30分钟血浆胰岛素浓度（早期胰岛素分泌指标）与2小时血浆葡萄糖浓度呈反向关系[8]。
相反，第2小时血浆胰岛素与葡萄糖浓度也呈直接相关。
这些发现表明早期快速胰岛素升高对抑制营养物质消化后葡萄糖过度波动其重要作用。
如果早期胰岛素释放较弱，血浆葡萄糖会逐渐升高导致胰岛素持续分泌以使血浆葡萄糖恢复至基线水平。
这些结果也在人群研究中得到证实，在一组有不同葡萄糖耐量的人群（共230人）中（图1），口服葡萄糖耐量试验30分钟血浆胰岛素或C肽浓度与2小时血浆葡萄糖浓度呈反向相关（P<0.05）[9]。
因此，胰岛素早期分泌缺陷可导致血糖升高和高胰岛素血症。
图1在包括糖耐量正常、受损及糖尿病患者的人群中，进行口服葡萄糖耐量试验30分钟血浆胰岛素和C肽反应与2小时血浆葡萄糖浓度的相关关系
早期胰岛素分泌的幅度和时程对肝脏的作用比周围组织强，动物实验支持这一观点[10]。
在一项钳夹胰岛后注射胰高血糖素的犬研究中，在胰岛素分泌完全消除后及分别恢复一期、二期或双期胰岛素分泌时测定血浆葡萄糖浓度与内源性葡萄糖产量（ECP）。
结果表明一期及二期胰岛素分泌在平衡胰高血糖素的升高血糖作用中至关重要，但单独早期胰岛素升高即可减弱胰高血糖素介导的血糖升高。
在随后的研究中，他们发现对内源性葡萄糖产量的最初影响是抑制糖异生[11]，另一研究也显示2型糖尿病患者糖异生增加[12]。
临床研究也表明早期胰岛素分泌在内源性葡萄糖产生调节中的作用。
高糖钳夹研究应用放射性核素示踪剂观察正常人葡萄糖的产生和摄取[13]。
血浆葡萄糖浓度的急性升高导致胰岛素双相分泌，使内源性葡萄糖产生受抑制，周围组织对葡萄糖的利用增加。
通过生长抑素或适当的胰岛素替代品削弱胰岛素早期分泌并不影响葡萄糖利用。
相反，在高血糖和高胰岛素血症时，葡萄糖在循环中也快速出现：
与对照组比较，抑制内源性葡萄糖产量仅占50％（图2）。
早期胰岛素分泌缺陷直接导致了对内源性葡萄糖产生的抑制作用受损。
虽然静脉注射葡萄糖后胰岛素分泌呈双相反应，但口服葡萄糖后血浆胰岛素浓度快速增加似乎是正常的葡萄糖耐量反应。
一项实验研究[13]采取了与以往研究[14]相似的方法，分别进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）及静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）。
在两种情况下，早期胰岛素释放均被生长抑素完全阻断。
早期胰岛素分泌受损与葡萄糖耐量异常相关，并可用K值表示（1.9±0.4vs1.1±0.3,P<0.001）。
另外，OGTT后还出现较大的葡萄糖波动。
令人惊奇的是，早期胰岛素分泌受损后葡萄糖的产热作用也减弱。
能量消耗增加提示恢复早期胰岛素分泌对激活细胞膜Na+-K+-ATP酶和（或）刺激交感神经至关重要。
应用另一复杂技术的研究也得到相似结论[15]。
有研究应用生长抑素抑制正常个体内源性胰岛素分泌，同时给予外源性胰岛素以模拟健康人或糖尿病人餐后胰岛素分泌。
同时静脉注射葡萄糖模拟消化50克葡萄糖时的情况。
胰岛素释放的延迟（早期胰岛素分泌受损）与葡萄糖浓度和高血糖持续时间呈显著相关（P<0.05）。
这主要是对内源性葡萄糖产生的抑制作用减弱的缘故。
此外，混合膳食消化后，血浆胰岛素浓度迅速增加，在20分钟达到峰值[16]。
血浆胰岛素的快速增加与胰高血糖素与胰岛素比例显著下降和随后的内源性葡萄糖生成受抑制和肝糖原增加有关。
总之，动物实验和临床研究均表明早期胰岛素分泌在维持餐后血糖稳态中至关重要。
这种效应主要在肝脏通过快速抑制内源性葡萄糖生成和餐时血糖波动调节。
图2正常人高糖钳夹，高糖钳夹＋生长抑素和胰岛素静注模拟二相胰岛素分泌，高糖钳夹＋生长抑素和胰岛素静注模拟一相及二相胰岛素分泌时平均血浆胰岛素和肝葡萄糖产量。
2型糖尿病中的早期胰岛素分泌受损
2型糖尿病的发病机制为胰岛β细胞功能和胰岛素作用受损。
胰岛素抵抗是2型糖尿病累及的大多数人的重要特点[17]。
胰岛素作用受损发生在所有依赖胰岛素的组织：
肝脏，肌肉和脂肪组织。
受体后信号水平，葡萄糖转运和／或细胞内葡萄糖代谢调节酶的缺陷导致了上述代谢异常的发生[18]。
胰岛素抵抗本身不足以引起糖尿病。
纵向研究显示显性高血糖的发生与β细胞分泌功能下降相关[17,19]。
空腹血浆血糖（FPG）小于7.8mmol/L的2型糖尿病患者与健康人比较对葡萄糖有相似的或更强的胰岛素反应，但是，血浆胰岛素浓度往往较血浆血糖浓度相对不足[17]。
在空腹血浆血糖大于10mmol/L时才出现绝对胰岛素分泌缺陷。
当高血糖发生后，它对胰腺及胰岛素敏感组织产生毒性作用，称为“葡萄糖的毒性作用”[20]，导致恶性循环，进一步引起高血糖加重。
在葡萄糖耐量异常或2型糖尿病的早期阶段，早期胰岛素分泌几乎丧失，而二相分泌增强[21,22]，32项2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验的汇总分析如下[17]：
对于总胰岛素反应，16项研究总胰岛素分泌下降，11项正常，仅有5项增加；而对于早期（0-10分钟）胰岛素反应与晚期胰岛素反应的比较如下：
13项研究晚期胰岛素反应下降，而其余19项研究晚期胰岛素反应正常或增加，但大多数研究（21项）提示早期胰岛素分泌受损。
快速胰岛素释放受损是2型糖尿病发生的一个决定因素。
一项前瞻性队列研究共入选348例平均年龄为50岁的妇女，观察12年，结果显示最初空腹血浆血糖和胰岛素水平较高，静脉葡萄糖耐量试验早期胰岛素反应下降的妇女有较高的糖尿病发生率[23]。
早期胰岛素反应在1／5低限以下的妇女中17.1%发生了糖尿病。
胰岛素生成指数是指OGTT后30分钟血浆胰岛素增加量与葡萄糖浓度的比值，它提供了与IVGTT后急性胰岛素反应相关的早期胰岛素反应参数[24]。
胰岛素生成指数的下降常发生在空腹血糖浓度增加之前[24]，这与我们的观察相似。
在不同程度的葡萄糖耐量的人群队列研究中，应用最小模型分析，从血浆葡萄糖和C肽浓度得出β细胞反应参数（β指数）。
从葡萄糖耐量正常到异常，再到显性糖尿病，β指数逐渐下降[26]。
此外，有糖尿病家族史与无糖尿病家族史的个体比较，β指数较低，提示遗传因素是胰岛素分泌反应的重要决定因素。
最近，17项比马印第安人的纵向研究结果公布[27]，他们的葡萄糖耐量从正常到异常，再到糖尿病，共观察5年。
葡萄糖耐量从正常到异常的转变伴随体重增加，胰岛素刺激的葡萄糖利用减弱及对静脉葡萄糖的急性胰岛素反应（AIR）下降。
从葡萄糖耐量发展到糖尿病伴随胰岛素敏感性中度受损而急性胰岛素反应显著下降。
31例维持糖耐量正常的个体也出现体重增加，胰岛素敏感性受损，而他们的急性胰岛素反应增强。
以上简要说明了2型糖尿病胰岛素分泌动力学的改变，特别胰岛素早期释放的缺陷。
2型糖尿病中的早期胰岛素释放的重建
如果早期胰岛素释放受损在餐后高血糖的发生中起重要作用，那麽能够重建它的治疗干预即可提高2型糖尿病患者的葡萄糖耐量。
一项研究[28]评价了用生理性外源胰岛素纠正早期餐后胰岛素分泌缺陷是否对2型糖尿病餐后血糖波动存在有益作用。
该研究在餐时给予2型糖尿病患者相同剂量的胰岛素，分为3组
（1）用餐开始应用胰岛素持续30分钟（恢复早期胰岛素释放）
（2）延迟30分钟应用胰岛素（3）整个研究中持续应用胰岛素。
早期给予胰岛素明显提高餐后葡萄糖耐量（图3）。
早期胰岛素的增加可增加血浆胰岛素水平但随后的胰岛素和C肽水平较对照组低。
我们实验室在使用相似胰岛素剂量后（0.075U/kg）也得到相似结论，我们在2型糖尿病患者50克葡萄糖的OGTT试验前皮下使用正规胰岛素和胰岛素类似物Lispro[29]。
快速起效的胰岛素类似物Lispro对口服葡萄糖后早期血浆胰岛素释放的恢复效果更佳。
尽管两者的曲线下面积递增区域相似，但两者血浆胰岛素时程明显不同。
注射正规胰岛素后血浆胰岛素120分钟达峰值，而注射胰岛素Lispro后血浆胰岛素60分钟达峰值。
研究最后3小时胰岛素Lispro组血浆胰岛素浓度较正规胰岛素更低。
胰岛素Lispro组血浆C肽递增曲线下面积更低（P<0.01），血浆葡萄糖递增曲线下面积下降46％（715±109vs389±109pmol/300min,P<0.01）[29]（图4）。
研究还应用了双重示踪技术以计算葡萄糖利用率及产生率。
两项研究中总葡萄糖利用率无差别，而内源性葡萄糖产量应用胰岛素Lispro受到快速明显抑制（P<0.05），特别在餐后早期应用。
血浆胰岛素浓度的快速恢复使葡萄糖氧化增强而脂质氧化减少。
这个发现表明2型糖尿病患者葡萄糖氧化受损。
葡萄糖氧化增强使脂质氧化受抑制，而血浆NEFA也下降，提示葡萄糖氧化增强是直接作用。
过去的二十年中，磺脲类药物一直用于促进2型糖尿病患者胰岛素分泌。
资料显示一些第二代磺脲类药物可以增强第一相胰岛素分泌。
一项研究[30]表明格列奇特可使对不同血糖水平第一相胰岛素分泌增强但未达正常水平。
根据我们的经验[31]，新诊断的2型糖尿病患者在持续输注葡萄糖前使用格列奇特可提高糖耐量，与安慰剂比较基线上血浆葡萄糖面积递增（354±42vs461±52mmol/240min）。
但胰岛素分泌速度在治疗2月后才有变化，且两者无差别。
这些资料提示磺脲类药物对第一相及第二相胰岛素分泌的延缓作用是由葡萄糖毒性的缓解介导的。
图3正常人及糖尿病人OGTT后血浆胰岛素特点。
健康个体在口服葡萄糖后注射葡萄糖以模拟体循环中葡萄糖出现的情况。
左图显示正常或早期胰岛素分泌受损情况下血浆葡萄糖浓度，右图提示内源性胰岛素分泌受抑制后的血浆胰岛素重建的情况。
图4图示给予2型糖尿病患者50克葡萄糖的OGTT试验前皮下注射相同剂量（0.075U/kg）正规胰岛素（白色条图）和胰岛素类似物Lispro（黑色条图）后血浆葡萄糖曲线下面积（上图），血浆胰岛素曲线下面积（中图），血浆C肽曲线下面积（下图）
*P<0.05
最近，meglitinide，一种非磺脲类苯甲酸衍生物，具有增加急性胰岛素释放的作用[32]。
这种化合物及其类似物以葡萄糖依赖方式通过减少胰腺β细胞膜传导增加胰岛素分泌[33]。
这些特点提示meglitinide及其类似物可用来刺激餐后胰岛素增加。
瑞格列奈在这些类似物中最早用于临床。
在早期与格列本脲的比较研究中，瑞格列奈对餐后血糖作用最强[34]，但在最近的一项研究发现治疗一年后两者无显著性差异[35]。
那格列奈是一种D-苯丙氨酸衍生物，其作用特点是对胰岛素分泌具有快速短效葡萄糖依赖性刺激作用[36]。
近来对这个药物的治疗作用进行了广泛研究[37,38]。
与格列本脲相比，那格列奈对餐时血糖波动作用更大，虽然格列本脲对空腹血糖作用更强[38]。
2型糖尿病患者那格列奈可选择性增加早期胰岛素释放，而相对于格列本脲总胰岛素分泌较少。
这种快速短效胰岛素促泌剂可减少低血糖事件和白天葡萄糖变异性。
结论
营养物消化后早期胰岛素释放在维持血糖稳态中发挥重要作用。
胰岛素快速释放通过抑制内源性葡萄糖产生控制餐后血糖波动，最终减轻胰岛β细胞持续分泌的应激状态。
早期胰岛素分泌受损是糖尿病前状态的重要特点，在受损的葡萄糖代谢个体中更常见。
这些研究结果与前瞻性研究共同提示早期胰岛素分泌受损发生在糖尿病之前，强烈提示胰岛β细胞特异性功能受损可导致糖耐量下降。
60％新诊断的2型糖尿病患者的初期改变为空腹血糖升高更能说明这一点[39]。
早期胰岛素浓度升高的恢复可以通过快速短效抑制内源性葡萄糖生成来提高糖耐量。
这种作用可预防以后发生高血糖和高胰岛素血症。
因此，重建胰岛素分泌生理模式的治疗可减少2型糖尿病早期餐后血糖波动，可能有效预防糖尿病的发生。
参考文献略
文摘
肠道病毒感染做为1型糖尿病的危险因素：
在饮食干预试验中分析病毒
K.SADEHARJUetal.
Clinical&ExperimentalImmunology.2003,132
（2）:
271
本研究通过前瞻性饮食干预试验评价了肠道病毒感染在1型糖尿病（胰岛素依赖型）发病机制中的可能的作用。
受试儿童参结了在减少遗传危险性的胰岛素依赖性糖尿病计划（TRIRG）中的第二轮预筛，所有的受试者随机分为两组，在出生后的头6到8个月没有母乳喂养的孩子分别接受人纤维蛋白溶酶形式的酪蛋白和常规形式的酪蛋白。
对到2岁时出现与1型糖尿病相关的自身抗体阳性的19名儿童和84名匹配的对照儿童分析了血清中的肠道病毒抗体和肠道病毒RNA。
在生命的最初两年内肠道病毒感染是常见的事情，并且在男孩较女孩为多（P = 0·02）。
在出现自身抗体之前，自身抗体阳性的儿童感染肠道病毒要较自身抗体阴性的儿童更重（0.83比0.29感染/儿童，P = 0·01）。
在自身抗体阳性的儿童平均抗肠道病毒抗原的IgG抗体水平也较自身抗体阴性的儿童为高（P = 0·0009）。
在肠道病毒感染频率方面接受人纤维蛋白溶酶形式的酪蛋白和常规形式的酪蛋白的儿童之间没有明显的差别。
这个结果显示肠道病毒感染与具有增加1型糖尿病遗传易感性的小儿童
-细胞自身免疫的诱导相关。
糖尿病与肾病
M.LuizaCaramori,MichaelMauer
CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2003;12（3）:
273-282
综述的目的
糖尿病肾病是一种非常常见的导致肾脏衰竭的紊乱，尽管目前的治疗水平越来越先进，它每年的发病率在过去的10年里增加了近一倍，占据所有末期肾脏疾病的44％。
这样，就迫切需要进行一些能够发现新治疗方法的有关糖尿病肾病病理生理方面的研究。
本综述目的是总结在过去的一些年里该领域所进行的一些工作。
新近的发现
在了解糖尿病肾病病理变化方面有一些新的进展，很明显在出现明显的临床迹象之前已经出现了结构变化，但是不是所有的疾
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