药品生产对环境的要求GMP培训教材.docx
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药品生产对环境的要求GMP培训教材
药品生产对环境的要求
上海仁虎制药股份有限公司陆进方
2008年11月
药品生产对环境的要求
我们在以前的培训中已经讲过，药品是一类用于预防、诊断、治疗疾病并具有调节人体机能的特殊商品。
药品具有商品的一般属性，但更有其特殊性。
药品的特殊性主要表现在药品所具有的专属性、两重性、时效性和质量控制严格性等四个方面。
正因为如此，决定了我们必须对药品的生产环境提出特殊的要求，药品生产环境必须符合所生产药品的工艺和质量特性的要求。
今天，我们就来共同探讨一下，药品生产对其生产环境究竟有何特殊要求。
我们主要分为药品生产企业的厂址选择、药品生产环境的一般要求和各剂型产品对生产环境的特殊要求三个部分来讨论。
第一部分药品生产企业的厂址选择
2001年我国发布了关于新版的《洁净厂房设计规范》（GB50073-2001）作为工业生产用洁净厂房设计的国家统一标准，标准对工业洁净厂房的环境选择进行了规定。
同时，《制药企业GMP实施及认证指南》中，对药品生产企业的厂址选择也作出了相应的规定。
下面我们来看一下，药品生产企业在选择厂址时应当考虑哪些因素？
1、应在大气含尘量小、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好、对药品质量无有害因素、卫生条件较好的区域。
表1大气中含尘浓度
场所
计重浓度（mg/m3）
≥0.5µm计数浓度（pc/m3）
市中心
0.1~0.35
5.3×107~2.5×108
市郊
0.05~0.30
3.5×107~1.1×108
田野
0.01~0.10
1.1×107~3.5×107
大洋
1.1×105~2.5×108
表2大气含尘浓度平均值（大于或等于0.5µm，pc/L）
地区
年平均
月平均最大值
月平均最小值
北京（市区）
190956
293481
9274
北京（昌平农村）
35643
156620
4591
上海（市区）
128052
365103
34327
西安（市区）
131644
317561
29738
2、应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。
如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。
表3天津地区的大气含尘计重浓度
场所
大气计重浓度（mg/m3）
测值范围
平均值
校园、住宅区
0.18~0.32
0.206
商业街区
0.23~0.41
0.291
工业区
0.27~0.59
0.437
3、排水良好，应无洪水淹没危险。
4、目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。
5、水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。
在根据上述原则选择厂址的同时，应当经过技术经济方案的比较论证后，才能确定最终厂址。
第二部分药品生产环境的一般要求
一、药品生产企业的总平面布置：
药品生产企业的总平面布置必须遵循以下原则：
1．药品生产企业的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。
2．生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。
3．生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。
4．药品生产厂房及市政交通干道之间距离不宜小于50m。
5．对于兼有原料药和制剂的药品生产企业，应考虑产品的工艺特点和防止生产时发生交叉污染，合理布局、间距恰当。
原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素等高致敏性药品的生产厂房的设置应严格考虑及其他产品的交叉污染。
6．在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。
但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房及设施；避孕药品的生产厂房应及其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞及非生产用细胞、强毒及弱毒、死毒及活毒、脱毒前及脱毒后的制品和活疫苗及灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。
7．危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。
8．动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。
9．厂区布置和主要道路应贯彻人、物流分流的原则，尽量避免相互交叉。
厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。
厂房及道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。
10.厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。
11.药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。
12.车辆的停车场应远离药品生产厂房。
13.生产废弃物的回收应独立设置。
二、药品生产区域的环境参数：
（一）一般规定
1、药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。
2、为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
3、药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的规定，其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。
4、环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。
（二）环境参数的设计标准
1、药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级
表4洁净室（区）空气洁净度级别表
洁净级别
尘粒最大允许数/m3
微生物数量最大允许数
≥0.5μm
≥5μm
浮游菌/m3
沉降菌/皿
100级
3500
0
5
1
10000级
350000
2000
100
3
100000级
3500000
20000
500
10
300000级
10500000
60000
—
15
药品生产环境对洁净度的具体分区要求如下：
100级洁净区：
最终灭菌药品如大输液的灌封工序；
非最终灭菌药品的药液的配制（灌装前不需除菌滤过的），注射剂灌封、分装、压塞，内包装材料最终处理后的暴露环境；
质量标准中列有无菌检查项目的原料药的生产；
灌装前不经除菌滤过的生物制品的配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定剂、佐料和灭活剂等工序。
10,000级洁净区：
最终灭菌的药品如小容量注射剂的灌封，注射剂的稀配、滤过，内包装材料的最终处理（精洗）等；
非最终灭菌药品的药液配制（灌封前需除菌滤过的）；
供角膜创伤、手术用滴眼剂的配制、灌封；
灌装前经除菌滤过的生物制品的配制、合并、精制，添加稳定剂、佐料、灭活剂，除菌过滤、超滤、灌封等；
体外免疫诊断试剂阳性血清分装、抗原-抗体分装等。
100,000级洁净区：
最终灭菌药品的药液浓配、稀配；
非最终灭菌药品轧盖，内包装材料最后一次精洗的最低要求；
非最终灭菌口服液、深部组织创伤外用药品、眼用药品、腔道用药（除直肠用药外）生产的暴露工序；
原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖以及制品的最终容器的清洗；
口服制剂生产的暴露工序；
发酵培养密闭系统的环境（暴露工序需无菌操作）；
霉联免疫吸附试剂配液、分装、干燥、包装；
体外免疫试剂生产的暴露工序；
深部组织创伤、大面积体表创面用生物制品的配制、灌装。
300,000级洁净区：
口服固体制剂，最终灭菌的口服液体制剂，表皮外用药品，直肠用药，放射免疫分析药盒等生产的暴露工序；
原料药生产暴露工序的最低要求。
2、温度和相对湿度：
洁净室（区）的温度和相对湿度应及药品生产工艺相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18~26℃，相对温度应控制在45%~65%。
3、压差：
（1）洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指示压差的装置。
（2）空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应≥5Pa，洁净室（区）及室外大气的静压差应≥10Pa，并应有指示压差的装置。
（3）工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易燃易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物，某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室及其相邻房间或区域应保持相对负压。
4、新鲜空气量：
洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：
（1）非单向流洁净室应为总送风量的10%~30%，单向流洁净室应为总送风量的2%~4%；
（2）补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量；
（3）保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。
5、照度：
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。
主要工作室的照度宜为300Lux；
在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lux，但不宜低于150Lux；
对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。
6、噪声：
洁净室内噪声级就符合下列要求：
①动态测试时，洁净室的噪声级不宜大于75dBA；
②静态测试时，乱流洁净室的噪声级不宜大于60dBA；层流洁净室的噪声级不宜大于65dBA。
洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。
三、工艺布局的基本要求：
1．工艺布局应按产品或剂型的生产工艺流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。
2．工艺布局要避免人、物流之间的混杂和交叉，防止引起污染和交叉污染，并符合下列要求：
表5洁净室内尘埃粒子来源分析
发生源
占百分比（%）
发生源
占百分比（%）
从空气中漏入
7
从生产过程中产生
25
从原料中带入
8
由人员因素造成
35
从设备运转中产生
25
表6不同衣着、不同动作时的人体产尘
产尘
状态衣着
≥0.5µm颗粒数（pc/min·P）
一般工作服
白色无菌工作服
全包式洁净工作服
静站
339×103
113×103
5.6×103
静坐
302×103
112×103
7.45×103
腕上下运动
2980×103
300×103
18.7×103
上身前屈
2240×103
540×103
24.2×103
腕自由运动
2240×103
289×103
20.5×103
脱帽
1310×103
——
——
头上下运动
631×103
151×103
11.2×103
上身扭动
850×103
267×103
14.9×103
屈身
3120×103
605×103
37.3×103
踏步
2300×103
860×103
44.8×103
步行
2920×103
1010×103
56×103
（1）应分别设置人员和物料进、出生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出口；
（2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应及生产区洁净级别要求相适应；
（3）进入洁净区的物料必须有及生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；
（4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；
（5）生产中的废弃物不宜及物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；
（6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。
3．生产操作区内应设置必要的工艺设备和设施。
用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。
4．人员和物料使用的电梯宜分开。
电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。
5．在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间尽量做到以下要求：
（1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；
（2）空气洁净度高的房间面积合理布置；
（3）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。
6．在药品洁净生产区域内应设置及生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。
存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；
（1）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度及生产区空气洁净度相同；
（2）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；
（3）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；
（4）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近及其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；
（5）成品待验区及成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。
成品待验区可布置在生产区或入库前区。
四、洁净厂房的基本要求：
1．建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。
洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。
2．洁净厂房主体结构的耐久性应及室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。
建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。
3．洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。
4．洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。
5．洁净区内有防爆要求的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。
6．洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求设置安全出口，满足人员疏散距离要求。
7．放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。
8．洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。
9．洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板），阴阳角均宜做成圆弧角，以减少灰尘积聚和便于清洁。
10.洁净室地面应整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易起尘、不易产生静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面）。
11.洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，密封性能好。
门窗不应采用木质等易引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。
门窗及内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。
洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。
气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。
12.洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。
13.需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。
14.送风道、回风道、回风地沟的表面装修应及整个送、回风系统相适应，并易于除尘。
15.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。
16.洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。
17.100级洁净区（室）不得设置地漏。
18.洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。
第三部分各类产品对生产环境的特殊要求
一、无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌药品：
100级或10,000级监督下的局部100级：
大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；
10,000级：
注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。
100,000级：
注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
（2）非最终灭菌药品：
100级或10,000级背景下局部100级：
灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
10,000级：
灌装前需除菌滤过的药液配制。
100,000级：
轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
（3）其他无菌药品：
10,000级：
供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。
2、无菌药品人员进、出洁净区净化流程：
（a）非无菌产品，可灭菌产品生产区人员净化程序
（b）不可灭菌产品生产区人员净化程序
注1：
阴影内的设施可根据需要设置；
注2：
多层厂房或同一平机生产区中空气洁净等级不同时，到达各区域前的人员净化程序可参照（a）（b）要求，并结合具体情况进行组合。
3、人员净化用室和生活用室应符合下列要求：
（1）人员净化用室的入口处应有净鞋设施；
（2）100级、10000级洁净区的人员净化用室，存放外衣室和洁净工作服室应分开设置，外衣存衣柜和洁净工作服柜宜按岗位人数每人一柜；
（3）盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装烘干器。
水龙头按最大班人数每10人设一个，龙头开启方式以不直接用手为宜；
（4）有空气洁净度要求的生产区内不得设厕所、浴室，厕所宜设在人员净化室外，如需设在人员净化用室内的厕所应有前室，供进入前换鞋、更衣用；
（5）为保持洁净区域的空气洁净度和正压，洁净区域的入口处可设置气闸室或空气吹淋室，气闸室的出入门应有防止同时打开的措施，可采用连锁系统或视觉/听觉警报系统，设置单人空气吹淋室时，宜按最大班人数每30人设一台，洁净区域工作人员超过5人时，空气吹淋室一侧应设旁通门。
4、洁净工作服及其洗涤灭菌设施如下：
（1）洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应及生产操作和空气洁净度等级要求相适应，并不得混用；洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物质。
无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；
（2）洁净工作服、手套、面罩等应定期更换、清洗，必要时使用一次性服装，不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，灭菌时不应带入附加的颗粒物质；
（3）洁净工作服的洗涤、干燥；其洁净度可低于生产区一个级别；无菌服装的整理、灭菌和存放室，洁净级别宜及生产区相同。
二、非无菌药品
非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。
1.非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：
（1）100,000级：
非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
（2）300,000级：
最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。
（3）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应及其药品生产环境相同。
2.产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。
3.空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。
4.生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。
5.生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免及其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。
6.干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。
7.软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。
三、原料药
1.易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。
2.原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级。
（2）其他原料药的生产暴露环境不低于300,000级。
3.中间产品的质量检验及生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。
4.原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。
5.更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。
在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。
6.物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。
四、生物制品
1．生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）100级：
灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；
（2）10,000级：
灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；
体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装；
（3）100,000级：
原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等；
口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；
酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；
深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。
2．各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。
3.生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。
4.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须及其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。
5.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。
炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。
6.如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。
在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。
7.生物制品的生产应注意厂房及设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。
8.聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
9.生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。
10.生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。
11.以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并及其它生物制品的生产严格分开。
12.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。
13.各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以及其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。
但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。
14.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。
15.有菌（毒）操作区及无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。
来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。
16.使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。
17.用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
18.用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须及制品生产区各自分开。
动物饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。
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