无创产前诊断NIPT行业分析报告版.docx

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无创产前诊断NIPT行业分析报告版

2017年无创产前诊断（NIPT）行业分析报告

2017年8月出版

文本目录

图表目录

1、NIPT受益测序工具发展，技术不断完善

无创产前诊断（NIPT，Non-InvasivePrenatalTesting，或NIPD，Non-invasivePrenatalGeneticDiagnosis）是一种非侵入性的产前检测技术。

目前主流方式一般是通过采集孕妇外周血，并从中提取胎儿游离DNA，以此判断腹中胎儿的基因型和发育状况。

表格1：

部分常用孕期检查对比

相对于传统的绒毛区域、羊膜穿刺等，NIPT精度更高，风险更低。

目前实际应用中，NIPT目前主要筛查包括21三体（Down，唐氏综合征）、18三体（Edward，爱德华氏综合征）和13三体（Patau，帕陶氏综合征）等常染色体整倍体缺陷。

此外，NIPT在应用中亦可针对XXY（Klinefelter，克兰费尔特综合征）XO（Turner，特纳综合征）等性染色体整倍体缺陷，亦有应用用于大片段非整倍体基因缺陷筛查。

由于目前主要使用量化测量方法，对染色体移位、特定点突变和全序列分析的应用仍相对较少，原理上存在技术扩展可能。

实际操作中，NIPT主要对母体血液循环中的无细胞DNA进行浓缩后分离和测序。

其DNA扩增来源为全部血液游离DNA，其中胎儿DNA由于怀孕期间有所增加，一般不低

于总量的2.7％。

借助新一代测序技术（NGS），NIPT可以对1%级别含量的DNA组分数量进行分析，通过去除母体DNA本底后进行比例比对，与正常组成的差异部分即为大片段染色体异常。

再对检验结果进行统计学调整，给出是否进行进一步侵入式检查的判断。

目前国内外对于唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征的最终判断仍需要羊膜穿刺等方式，未来NIPT存在成为标准鉴定方式的可能。

图表1：

NIPT技术原理

图表2：

NIPT可以对大片段基因缺陷进行量化分析

表格2：

NIPT诊断基础获得临床追踪认可

目前，由于侵入式检查普遍存在流产风险，随着NIPT等技术不断成熟完善，相关检测已成为医生和孕妇双方的首选。

特别是随着新一代高通量基因测序技术的不断成熟，不断扩张的新技术平台为NIPT检测的大规模的推广应用提供了新的动力。

图表3：

基因检测成本以指数级别下降

2、NIPT市场仍处于高速发展期

多家咨询公司不同口径均给出了NIPT市场高速增长的预期。

据TransparencyMarket估计2022年全球市场有望超过22亿美金，ResearchandMarkets，GrandViewResearch等也给出了2025年左右超过40-50亿美金的预期。

目前全球超过一半的NIPT市场仍集中在北美地区，海外市场主要以Sequenom

（2016年被LabCorp收购），Natera，VerinataHealth（2013年被Illumina收购），

AriosaDiagnostics（2015年被Roche所收购），LifeCodexx（德国）五家为主。

表格3：

北美地区主要NIPT公司介绍

图表4：

NIPT全球市场仍维持高速增长

我国国内目前以华大基因和贝瑞和康为主，二者占据市场大部份额。

国内获得NIPT

产品证书的则包括华大基因、博奥生物、达安基因和贝瑞和康等。

分别采取第三方检测服务和检验外包等模式。

2.1、我国NIPT市场逐步放开

我国NIPT产品自2012年开始逐步上市，目前技术方面已基本和国外持平。

目前估测市场整体规模已超20亿元人民币。

2016年末我国大陆总人口138271万人，同比增加809万人，出生人口1786万人，出生率为12.95‰。

出生人口恢复增长和高龄产妇占比随二胎不断上升，NIPT市场或有望进一步扩增。

在经历了最早的NIPT市场无序竞争后，卫计委曾收紧相关行业准入。

在经过了100余家试点医疗机构试行NIPT之后，目前已完全开放这一领域给所有有资质的医疗机构，NIPT的应用通道进一步打开。

图表5：

二胎政策或继续提振国内NIPT需求

2016年10月27日，卫计委正式废止产前筛查与诊断专业试点机构的有关规定，同时对开展产前筛查和诊断的机构、人员及设备试剂作出了新的要求。

“十三五”卫生与健康规划亦提出进一步加强孕期唐氏综合症产前筛查和产前诊断。

一系列政策为行

业进一步发展扫清了障碍。

表格4：

NIPT相关政策梳理

2.2、产妇年龄上升推动NIPT需求

根据卫计委相关数据，2016年全国住院分娩活产数达到1846万，较2015年增长

11.5%，二孩及以上占比逾45%。

随着城市化进程导致的生育年龄继续后移和二胎政策影响，全国高龄产妇（≥35岁）的比例从24.5%上升到31%，产妇的平均年龄也也从

27岁攀升到29岁。

目前我国高龄产妇生育出生缺陷儿的比例已由2000年的3.90%已上升到2013年的

9.29%。

2016年上半年，全国孕产妇死亡率为18.3/10万，比2015年同期增长30.6%。

全年死亡率仅比2015年下降不足1%。

而孕产妇中，高达52.6%没有做到基本产前保健，NIPT的刚性需求不断上升。

NIPT对于性染色体异常反应较为灵敏，特别是对于特纳氏综合征检出率提升明显，相对目前英美等国仍旧以超声检查作为早期发现，以羊毛穿刺等侵入式手段作为主要确诊方式，未来NIPT应用或有较大的扩展空间。

克兰费尔特综合征相对影响较小，超过半数该基因型人群终生无明显发病或检出。

我国目前对于性别相关（特纳氏、克兰费尔特综合征等）的测试较为敏感，或仍存在不确定性。

因此目前应用仍主要集中于唐氏综合征、爱德华氏综合征和帕陶氏综合征的早期筛查。

图表6：

近年我国孕妇死亡率变化

2.2.1、唐氏综合征

唐氏综合征是NIPT最主要的应用领域，是由人体的第21对染色体的三体变异造成的现象，也是最易出现的三体综合征。

唐氏综合征父母基因型正常，绝大多数唐氏来自于生殖细胞减数分裂中的错误配对，常规手段较难以检出。

唐氏综合征患者伴随有健康疾病的概率较高，预期寿命亦低于正常人。

唐氏综合征影响患儿智力，多并发先天性心脏病，同时患者患白血病、甲状腺疾病等概率也较高。

目前没有有效的治疗方法。

虽然近年来随着医疗科技发展，唐氏患者整体的预期寿命有所上升，但较早的筛查发现仍有助于早期干预以取得更好地效果。

为避免不必要的流产机会，部分孕妇拒绝使用侵入性诊断，NIPT精确度较高，可以较好地应对这一问题。

图表7：

唐氏患者预期寿命低于正常人

高龄产妇更易获得患有唐氏综合征的婴儿。

在20到24岁之间，患病率为1/1250，到35岁为1/400，到40岁为1/106，到45岁为1/25,49岁后上升至1/11。

因此对于高龄产妇而言进行产前诊断的意义显著。

图表8：

唐氏婴儿风险随年龄增加明显上升

2.2.2、爱德华氏综合征

爱德华氏综合征是由人体的第18对染色体的三体变异造成的现象，发生频率仅次于唐氏综合征，亦大多来自于生殖细胞减数分裂中的错误配对。

爱德华氏综合征对生存影响极其严重，超过一半的婴儿未能活过第一周，中位寿命约为5至15天。

仅8-12％的婴儿存活时间超过1年。

图表9：

三种综合征均与产妇年龄有密切关系

爱德华氏综合征发病率在1/6000-1/8000，但实际发生率高达（1/2500-1/2600，大多数发病胚胎在怀孕过程中自然或人工选择终止。

与唐氏综合征相似，爱德华氏综合征与高龄产妇亦有相当密切的联系。

2.2.3、帕陶氏综合征

帕陶氏综合征是由人体的第13对染色体的三体变异造成的现象，与上述两种疾病

类似，对生存影响亦极其严重，由于严重的神经系统缺陷和心脏衰竭，多数婴儿在头

几个星期内死亡，中位寿命约为12.5天，一年期生存率不足20%。

表格5：

NIPT效果横向对比

我国目前的出生缺陷发生率高达5.6%，其中遗传性疾病是导致出生缺陷的重要原因。

随着高龄产妇数量不断增加，相关生育风险为NIPT带来更多的应用场景。

目前，上海地区二胎孕产妇平均年龄在33岁左右，深圳地区2016年孕产妇平均年龄达29.6岁。

二胎放开后全国高龄产妇的比例从24.5%上升到约31%，平均年龄也从27岁增长到29岁。

即使不考虑二胎政策影响，随着经济发展和城镇化进一步推进，产妇高龄化符合国际上的一致趋势，我国未来面对的高龄产妇问题或继续加剧。

图表10：

美国产妇呈高龄化趋势

我国目前NIPT质控要求较为严格，唐氏综合征检出率一般不低于99%，爱德华氏综合征不低于97%，帕陶氏综合征不低于90%。

整体复合假阳性率不高于0.5%，复合阳性预测值不低于50%。

3、从NIPT到大众基因测序

目前NIPT仍旧作为早期筛查方式，较高的精确度和较少的胎儿影响为NIPT提供了良好的基础，随着测序价格进一步下跌，未来或可取代现有检测手段成为常规产前检测的一环。

但随着价格下降，竞争也将日趋激烈。

相关测序公司借助NIPT短期将持续扩张业务，但从未来发展前景来看，回归大众基因测序或是长期方向。

目前Illumina的测序仪仍旧占据NIPT乃至整个测序市场主体，ThermoFisher（含LifeTechnology）和Roche（与PacificBiosciences有部分合作）市场占比仍有待提升。

三者共占据全球市场仅95%的份额。

Illumina旗下系列测序仪和耗材对整个NIPT市场的影响非常严重，在ThermoFisher16年对Illumina试探性报价未果后，行业整合的预期或持续存在。

Illumina近年来营收增长迅速，2012年总收入11.5亿美元，利润为1.513亿美元。

13年营收增长24%，14年31%，15年19%。

16年年报营收23.98亿美元，净利润

4.28亿美元。

其中14-16年测序贡献营收分别占81%，86%，84%。

17年一季度营收4.91

亿美元，仍远超竞争对手。

2016年Illumina研发费用高达1.03亿，强劲的研发动力依旧带领整个测序行业发展，目前已积累了671项美国专利和572项专利申请。

Illumina近年对于收购也动作频出，除非出现大的整合并购，中期仍将对整个行业具备统治性地位。

图表11：

国际测序仪厂家集中度较高

表格6：

Illumina近年并购情况一览

Illumina作为测序领域的龙头，对于NIPT的未来方向有着重要的指标性意义。

从近年公司研发方向和收购情况来看，借助NIPT坐稳IVD是Illumina的主要方向，同时继续维持组学和实验室研究第三方助理角色，未来的发展路径或依旧为基因组学-精准医疗方向。

今年一季度Illumina的最新动作是和伯乐（Bio-Rad）共同推出的单细胞基因组分析综合解决方案，旨在提供研究单个细胞在组织功能研究，疾病进展和治疗反馈中的高速检测能力。

该方案包括了全新的单细胞隔离器，可以深入了解单一细胞的基因表达，最终为数千个独立单元提供高通量测序。

图表12：

测序业务是Illumina高速增长的基础

同时，Illumina也没有放松在组学方面的布局，今年一季度宣布与慕尼黑白血病

实验室和IBM共同开发一种新的认知技术模型，用于提供个性化的白血病和淋巴瘤精

准治疗。

旨在通过分析基因组和表型数据以及医学文献、指南和研究结果，向临床医生提供与白血病治疗相关的临床信息。

同时Illumina进一步加大对子公司Helix和GRAIL的研发投入，探索新的商业模式和盈利空间。

在当前单抗和个体化治疗高速发展的情况下，用最快的速度检测组织标本的基因分型，甚至确定患处的免疫微环境偏好，对于肿瘤治疗和预后管理的作用极高。

随着FDA逐步对肿瘤通过遗传变异特征而非原发部位来区分的当今，个体化测序或将拥有更高的发展前景。

图表13：

单细胞个体化检测是Illumina的新方向

4、国内NIPT公司高速发展

目前国内的基因测序公司仍旧高度依赖NIPT作为扩张方向，对市场最有影响力的公司仍旧是华大基因和贝瑞和康两家。

但多家小型创新型公司都在追赶状态。

华大基因和贝瑞和康经过多年的推广，目前渠道和网点布局已有完善雏形，但后发者的技术突破或可对二者的垄断地位构成新的挑战。

4.1、华大基因

华大作为我国最早的基因测序公司和技术输出龙头，在业内的龙头地位较为稳固。

2014年、2015年与2016年营收分别为11.31亿元、13.19亿元与17.11亿元；净利润

分别为5852万元、2.72亿元与3.50亿元。

目前华大在维持基础科研和临床开发之外，NIPT作为临床检查的核心是华大基因的主要盈利点，在2016年的营收之中，生育健康类服务为9.29亿元，占总收入比例的54.62%。

同时华大亦率先推出了国内首家第二代基因测序仪。

图表14：

华大基因BGISEQ-500测序仪

图表15：

华大基因供应商变化

从供应商组成上，华大通过多元化来源和自主研发，逐步减轻了对Illumina的依赖。

作为国际上最大的基因检测服务商之一，曾经占Illumina下游比例的华大基因目前供应商来源相对得到了稀释，但Illumina的技术能力和生产能力，特别是在测序仪硬件方面，仍旧对华大基因有着重要影响。

华大基因多年来坚持选择IPO路线，但由于财务和行业政策等原因一直迟迟未获通过。

通过对旗下业务进行重组合并，华大基因最终于今年5月底成功过会，首次发行股票数量不低于4000万股，计划募集资金17.32亿元，发行价约为每股43.3元，其正式过对于整个板块的发展具备较强的推动作用。

4.2、贝瑞和康

贝瑞和康作为和华大基因并列的巨头，从公司成立之初就聚焦NIPT领域，并逐步涉足肿瘤诊断等领域。

贝瑞和康2014年、2015年与2016年营收分别为3.34亿元、4.45亿元与9.22亿元；净利润分别为5498万元、4375万亿元与1.58亿元。

2016年扣除非经常性损益后归属于母公司所有者的净利润为1.42亿元，较2015年增长285.63%。

贝瑞和康现金流量较为稳健，在上市方面采取了借壳上市弯道超车的策略，于四月底重组过会，对华大基因实现了弯道超车。

但领先幅度有限，在二代测序价格稳定的短期，商业推广和全国布局或成为二者竞争的关键。

贝瑞和康为借壳上市所签署的业绩对赌协议，对2017-2019年的扣非净利润承诺达到2.28亿、3.09亿、4.05亿。

贝瑞和康目前的测序系统主要通过和Illumina深度

合作，定制了NextSeqCN500基因测序仪系及相关系列耗材。

图表16：

贝瑞和康NextSeqCN500测序仪

图表17：

贝瑞和康供应商相对集中度较高

表格7：

部分国内NIPT创新公司一览

关注行业龙头上市带来的整体性机会，同时关注新产品扩增及渠道开发。

除华大基因、*ST天仪外，同时建议关注其他相关标的：

达安基因：

IVD行业全产业链布局

公司搭建了完善的IVD技术平台，布局生化诊断、传统酶免和高分辨荧光等各子领域，同时积极向上下游延伸，多家子公司于新三板挂牌。

达安基因16年高通量测序试剂的放量增长，分享NIPT高景气红利。

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