第三章-药物的杂质检查2.ppt

第三章-药物的杂质检查2.ppt

《第三章-药物的杂质检查2.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第三章-药物的杂质检查2.ppt（88页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

2023/6/8,1,第三章,药物的杂质检查,2023/6/8,2,基本要求,一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。

二、熟悉色谱法检查杂质的一般方法和原理。

三、了解特殊杂质检查的方法和原理及热分析在药物分析中的应用。

2023/6/8,3,第12节杂质和杂质限量检查,一、药物的纯度指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。

2023/6/8,4,2023/6/8,5,

（一）什么是药物的杂质,无治疗作用影响药物疗效和稳定性对人体有害,氯化物、硫酸盐,水分,砷盐、重金属,（处方中各种附加剂不称杂质）,2023/6/8,6,

（二）杂质的分类,

（1）一般杂质分布广泛，多数药物含有的,（检查方法收载于药典附录）,如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分,1.按来源分类,2023/6/8,7,

（2）特殊杂质,某一个或某一类药物在生产或贮藏过程中引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨酸异烟肼中的游离肼,（检查方法收载在药典正文项下）,2023/6/8,8,2.按结构分类,3.按性质分类,无机杂质、有机杂质,信号杂质、有害杂质,如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐,2023/6/8,9,二、药物中杂质的来源,

（一）生产过程中引入,3、生产设备，工具，器皿,2、生产中所用试剂，溶剂,1、原料，中间体，副产物,2023/6/8,10,

（二）贮存过程中引入,药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合、潮解和发霉等。

如：

医用麻醉乙醚久置易氧化成醛及过氧化物。

2023/6/8,11,例1、药物及其制剂的成分中不属于杂质范畴的是A、药物中的残留溶剂B、药物中的多晶型C、药物合成中的副产物D、阿司匹林中的游离水杨酸E、维生素AD胶丸中的植物油,2023/6/8,12,三、杂质的限量检查,

（一）杂质限量（不影响疗效、稳定性及无毒性）允许药物含有杂质的最大量,

（二）杂质检查法限量检查法一般不要求准确测定含量只检查杂质是否超过限量,2023/6/8,13,供试品,对照品,杂质最大允许量,2023/6/8,14,杂质量,药品合格,药品不合格,杂质限量,杂质量,2023/6/8,15,（三）杂质限量的表示方法,

（1）百分之几（%）

（2）百万分之几（ppm或106）,2023/6/8,16,（四）杂质限量的计算方法,V,C,M,L,2023/6/8,17,2023/6/8,18,2023/6/8,19,对乙酰胺基酚中氯化物的检查：

取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl）制成的对照液比较，浊度不得更大。

问氯化物限量为多少？

2023/6/8,20,葡萄糖中重金属的检查：

取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属量不得过百万分之五。

问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10ug的Pb）？

2023/6/8,21,溴化钠中砷盐的检查：

本品依法检查，应取标准溶液2.0ml（每1ml相当于1ug的As）制备砷斑，含砷量不得过0.0004%。

问应取供试品多少克？

2023/6/8,22,96：

79、检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？

A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml,2023/6/8,23,97：

71、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为A、0.20gB、2.0gC、0.020gD、1.0gE、0.10g,2023/6/8,24,98：

87、药物纯度合格是指A、含量符合药典的规定B、符合分析纯的规定C、绝对不存在杂质D、对病人无害E、不超过该药物杂质限量的规定,2023/6/8,25,98：

88、检查某药品杂质限量时，称取供试品W（g），量取待检杂质的标准溶液体积为V（ml），浓度为c（g/ml），则该药品的杂质限量是A、W/（cV）100%B、cVW100%C、Vc/W100%D、cW/V100%E、VW/c100%,2023/6/8,26,99m：

137、杂质限量常用的表示方法有A、mol/LB、MC、百分之几D、百万分之几E、ng,2023/6/8,27,例1、药物中含有超过限量的杂质，就可能使A、理化常数超过规定范围B、外观发生变化C、含量偏低或活性降低D、毒副作用增加E、鉴别反应不明显,2023/6/8,28,例2、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10mI与水适当使成25ml，依规定方法检查重金属，与1.0ml标准铅溶液（10g/ml）用同法制成的对照液比较，不得更深。

重金属限量应为A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百万分之三E、百万分之十,2023/6/8,29,一、氯化物检查法,cV,W,

（一）原理,第三节一般杂质的检查方法,2023/6/8,30,

（二）操作,2023/6/8,31,（三）测定条件,1、标准溶液氯化钠浓度10g/mlCl-1,（所显浑浊梯度明显，相当于标准氯化钠溶液58ml）,适宜检测范围0.050.08mg/50ml,2023/6/8,32,2、酸性条件,

（1）加速AgCl形成,稀硝酸,50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜,（如Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O）,（3）避免弱酸银盐的形成,

（2）产生较好的白色乳浊,（4）,2023/6/8,33,3、沉淀剂,供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。

硝酸银,2023/6/8,34,4、避光、暗处放置5分钟后比浊,5、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察,因氯化银见光易分解,2023/6/8,35,二、硫酸盐检查法,

（一）原理,2023/6/8,36,

（二）操作,2023/6/8,37,（三）测定条件,1、标准溶液硫酸钾浓度100g/mlSO42-,适宜检测范围0.10.5mg/50ml（相当于标准硫酸钾溶液15ml）,2023/6/8,38,2、酸性条件,3、沉淀剂,稀盐酸,50ml溶液中含稀盐酸2ml为宜,氯化钡,稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀,2023/6/8,39,5、供试品若有色内消色法,4、比浊方法同置于黑色背景上，自上向下观察,6、供试液若不澄清,需过滤,先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品,2023/6/8,40,三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）,

（一）原理,过硫酸铵,过硫酸铵,2023/6/8,41,

（二）操作,2023/6/8,42,（三）测定条件,1、标准溶液硫酸铁铵FeNH4（SO4）212H2O浓度10g/mlFe3+,适宜检测范围0.010.05mg/50ml（相当于标准铁溶液15ml）,2023/6/8,43,2、酸性条件,3、加过硫酸铵的目的,50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜,稀盐酸,B、防止光线使反应产物硫氰酸铁还原或分解褪色,A、氧化Fe2+为Fe3+,2023/6/8,44,4、显色剂30%硫氰酸铵溶液,5、比色方法同置于白色背景上，自上向下观察,2023/6/8,45,6、若供试液与对照液颜色不一致或红色太浅,可用正丁醇或异戊醇提取后，分取醇层比色。

2023/6/8,46,四、重金属检查法（限量检查法）,ChP（2010）共收载三法,第三法（硫化钠法）,第二法（炽灼残渣法）,第一法（硫代乙酰胺法）,2023/6/8,47,

（一）第一法,1、原理,适用溶于水、稀酸和乙醇的药物,（硫代乙酰胺法）,2023/6/8,48,2、操作,2023/6/8,49,3、测定条件,

（1）标准溶液硝酸铅浓度10g/mlPb2+,适宜检测范围0.010.02mg/25ml（相当于标准铅溶液12ml）,2023/6/8,50,2、酸性条件,3、沉淀剂,4、比浊方法同置于白色背景上，自上向下观察,（pH在33.5时呈色完全）,25ml溶液中含缓冲液2ml为宜,醋酸盐缓冲液（pH3.5）,硫代乙酰胺,2023/6/8,51,5、供试液若有色,

（1）外消色法,

（2）内消色法,向对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液,2023/6/8,52,

（二）第二法（炽灼残渣法）适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物,将样品经500600炽灼后的残渣，用硝酸、盐酸处理后，按第一法检查,2023/6/8,53,（三）第三法,1、原理,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物,（硫化钠法）,2023/6/8,54,2、操作,供试液对照液,比浊,2023/6/8,55,3、测定条件,

（1）碱性条件,

（2）沉淀剂,氢氧化钠溶液,25ml溶液中含5ml,硫化钠,2023/6/8,56,五、砷盐检查法（限量检查法）,ChP（2010）古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸银法,Ag-DDC法,2023/6/8,57,

（一）古蔡氏法,1、原理,（黄色棕色）,2023/6/8,58,C,三砷盐检查法,2023/6/8,59,2、操作,比较砷斑,2023/6/8,60,3、测定条件,

（1）标准溶液三氧化二砷浓度1g/mlAs,适宜检测浓度0.002mg/33ml（相当于标准砷溶液2ml）,药典规定用2ml制备标准砷斑,2023/6/8,61,

（2）酸性条件,（3）碘化钾（KI）,C、,B、抑制锑干扰（100gSb）,A、使As5+As3+,33ml溶液中含5ml,盐酸（亦是反应物）,2023/6/8,62,（4）酸性氯化亚锡（SnCl2）,A、使As5+As3+,D、与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生,B、抑制锑干扰（100gSb）,C、（褪色）,2023/6/8,63,（5）醋酸铅棉花Pb（Ac）2,消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰,2023/6/8,64,4、古蔡氏法特点,优点：

灵敏度高（1gAs/ml）,缺点：

有Sb存在时，此法易受干扰。

白田道夫法AS3+AS（棕褐色）,三砷盐检查法,2023/6/8,65,本法不仅用于砷盐的限量检查,而且可用作微量砷盐的含量测定.,

（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）silverdiethyldithiocarbamate,2023/6/8,66,

（二）Ag-DDC法,直接比色或于510nm波长处测定吸收度,1、原理,（红色胶态）,2023/6/8,67,Ag-DDC法测砷瓶,A,B,C,D,2023/6/8,68,2、测定条件,

（2）本法适用于含Sb量小于500g的供试品（500gSb）,

（1）有机碱吸收反应产生的HDDCUSP（24）用吡啶ChP（2000）用三氯甲烷,2023/6/8,69,Sb100ug,Sb500ug,Sb500ug,Zn、HClKI、SnCl2HgBr2,Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDC,SnCl2HCl,黄棕色砷斑,红色胶态银,棕褐色胶态砷,2023/6/8,70,六、干燥失重测定法,是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质,2023/6/8,71,

（一）常压恒温干燥法适用于受热较稳定的药物干燥温度一般为105,供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过5mm,2023/6/8,72,

（二）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发的药物干燥剂：

硅胶、P2O5、H2SO4,2023/6/8,73,（三）减压干燥法适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物亦可用减压干燥剂干燥法,第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行,2023/6/8,74,（四）热分析法,热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。

2023/6/8,75,六、溶液颜色检查法控制药物中有色杂质限量的方法,ChP采用三种方法检查1.目视比色法与标准比色液比较2.分光光度法测定吸收度3.色差计法测定与水的色差值,2023/6/8,76,七、炽灼残渣检查法,检查有机药物中混入的无机杂质（金属氧化物或无机盐类）亦称为硫酸灰分,一般限量为0.10.2,2023/6/8,77,方法样品炭化后+H2SO4湿润700800炽灼至恒重称重,若残渣需留作重金属检查，则改在500600炽灼至恒重,第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行,2023/6/8,78,八、易炭化物检查法检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质,方法H2SO4炭化后与标准比色液比较,2023/6/8,79,九、有机溶剂残留量测定法,是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。

检查方法气相色谱法（ChP）,2023/6/8,80,色谱条件固定相直径0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球,载气氮气检测器氢火焰离子化检测器检测柱温80170,2023/6/8,81,测定法,第一法溶液直接进样法,第二法顶空进样法适用于挥发性大的组分,使样品加热挥发后进样，可免去样品的萃取、浓集等步骤,2023/6/8,82,十、澄清度检查法,检查药物中的微量不溶性杂质（注射剂原料药）

（一）原理,2023/6/8,83,

（二）浊度标准液的配制,浊度标准液（5个级号）,2023/6/8,84,（三）“澄清”的含义,系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液,2023/6/8,85,第四节特殊杂质检查方法,一、物理法：

利用药物与杂质在嗅味、挥发性、颜色、溶解行为及旋光性质的差异。

2023/6/8,86,二、化学反应法,1.容量分析法：

利用药物与杂质在酸碱性及氧化还原等方面的差异，采用适当的标准溶液滴定共试品溶液，规定消耗溶液的量，以控制杂质限量。

2.重量分析方法：

规定遗留物重，控制杂质限量。

3.比色法和比浊法：

利用杂质特有的呈色反应和沉淀反应，与对照品比较。

2023/6/8,87,三、色谱法,

（一）纸色谱法（PC）

（二）薄层色谱法（TLC）1.在一定供试品及检查条件，不允许有杂质斑点存在。

此法以在实验条件下显色剂对杂质的最小检出限控制其限量。

2.选用实际存在的待检杂质作为杂质对照品。

3.选用可能存在的某种物质作为杂质对照品。

4.将供试品稀释到适当浓度作为杂质对照品。

5.选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为杂质对照品。

2023/6/8,88,（三）HPLC法（四）GC法1.面积归一化法2.主成分自身对照法3.内标法测定供试品中杂质的总量限度4.内标法加校正因子测定供试品中某个杂质（或主成分）含量5.外标法测定供试品中某个杂质（或主成分）含量。