医药卫生兰索拉唑中试工艺验证方案精品文档.docx

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验证文件

文件名称：

奥美拉唑肠溶胶囊-微丸中试工艺验证方案

车间名称

提取车间

文件编号

VP-3229-2008

验证类型

中试工艺验证

制定人

车间主任

制定日期

审核人

制造部

审核日期

新品部

QC主任

QA主管

批准人

质管部部长

批准日期

扬子江药业集团有限公司

五、附件13

一、验证概述

1．验证对象

验证对象为提取车间兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的中试制备工艺规程，具体见兰索拉唑肠溶胶囊的中试工艺规程。

2．验证原因及目的

为了科学评价兰索拉唑肠溶胶囊-微丸中试生产工艺和质量标准的可操作性和适用性，使新产品在获得药品注册批件后能够顺利进行批量生产、销售，并保证产品质量，现需对兰索拉唑肠溶胶囊-微丸中试生产工艺进行三批工艺验证。

二、证组织职责和机构

1．组织职责

1.1质量管理部

（1）验证文件的批准。

（2）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。

（3）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。

（4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。

（5）验证文件的归档工作。

（6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。

（7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。

（8）涉及到的仪器仪表的校验。

1.2制造部

（1）负责对验证文件的审核工作。

（2）需要时与相关部门的协调工作。

1.3车间

（1）负责对验证文件的起草工作。

（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。

（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。

（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。

1.4供应部

按照验证物资采购计划进行物资采购

2．组织机构

2.1验证领导小组

部门

姓名

职务

验证职务

质管部

尚志清

质管部长

验证总负责人

朱向宏

QA主管

验证领导小组组员

石晶萍

QC主任

制造部

王启帅

制造部长

温利民

生产主管

朱宇

设备主管

新品部

陆宏国

新品部长

验证领导小组组员

供应部

蒋红

供应部长

2.2验证实施小组2、验证实施小组

部门

姓名

职务

验证职务

新品部

叶春梅

新品部课题组长

验证小组组长

制造部

陈坤明

车间主任

靖守义

工艺员

验证小组组员

单明东

班长

王朝晖

操作工

张丽

化验员

质管部

李铃

计量员

陈军

质检员

三．验证实施计划

1.验证方案的制定：

2009年　月　日至2009年　月　日；

2.验证前培训：

2009年　月　日至2009年　月　日对相关人员进行培训

3.组织实施验证:

2009年　月　至2009年　月　日：

取样、送样、检验。

四．验证内容

（一）概述

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸在制粒中心制备，该车间主要生产设备为PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机。

其制粒、包衣工序所处环境为30万级洁净区。

为保证能生产出质量稳定的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸，现拟兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺验证方案，对其生产线工艺技术参数进行验证，以保证兰索拉唑肠溶胶囊-微丸生产线的稳定性及生产系统的可靠性。

（二）产品及其生产质量管理文件

本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验产品：

文件类别

文件名称及其编号

生产工艺规程

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺规程F-24003-01

批生产记录

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸批生产记录R-24003-01

岗位操作规程

一步制粒岗位标准操作规程3-24018-01

PGL-80型一步制粒机清洁规程3-24019-01

过筛岗位标准操作规程3-24023-01

ZS-800型高效筛选机清洁规程3-24024-01

中间产品质量标准

兰索拉唑肠溶胶囊中间产品

（三）生产工艺流程图

工艺验证需连续生产三批，现从2009年　月　日开始进行验证，三批的批号分别为　　　　、　　　　、　　　　，批量分别为40万粒左右。

工艺处方及批量

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸以40万粒计处方如下：

原辅料消耗定额（40万粒/批）

兰索拉唑6kg

药用微丸丸芯（蔗糖型）40kg

羟丙甲纤维素（HPMC）1.6kg

聚山梨酯80400g

磷酸氢二钠600g

磷酸三钠600g

乙醇6000ml

欧巴代包衣粉（03K19229型）5kg

肠溶包衣粉（93F19255型）16kg

（四）验证方法

〈一〉厂房与设施及主要生产设备的验证

1、厂房与设施验证情况

（1）厂房验证合格，见公用工程报告,文件编号VR-4222-2006；

（2）空调系统验证合格，见公用工程验证报告,文件编号VR-4339-2007；

（3）工艺用水系统检验合格，见公用工程验证报告,文件编号VR-4038-2008；

（4）计量仪器均已校验合格

名称

位置

合格证号

有效期至

电子秤TCS-030

207

FAB00006

2009.11.3

2、主要生产设备验证情况

设备名称

设备编号

验证文件编号

再验证时间

PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机

04-01-04

VP-4065-2008

20010.04

（1）PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机验证合格，见设备验证报告,文件编号：

VP-4065-2008；

〈二〉关键工序的验证

1.含药丸芯衣包验证

1.1验证目的：

证明包含药药液过程各参数合理、可控。

包主药药液后的含药丸芯经能够满足下一步生产。

1.2生产工艺

1.2.1按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑（先用处方量的乙醇润湿，以防搅拌时产生大量泡沫），搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。

1.2.2称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包衣，喷完主药药液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分，合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。

1.3设定验证参数

　引风机频率（Hz）：

25-35喷液频率（Hz）：

80-90

雾化压力（MPa）：

0.35-0.45进风湿度：

40%以下

实际进风温度：

45℃－55℃物料温度：

30℃-45℃

出风温度：

25℃-35℃干燥温度：

30℃-45℃

筛网目数：

14、24目筛水分：

≤4.0％

理论增重量：

18%~23%物料平衡：

≥95%

1.4监控、取样计划

1.4.1含药药液过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。

（见附件）

1.4.2每批生产前对即将要进行含药丸芯包衣的空白丸芯用电子称称重并记录数据。

空白丸芯包完含药混悬液后，继续流化干燥，干燥结束后将含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。

然后从每批含药丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。

对物料平衡进行计算（见附件）

检查项目

质量标准

检测方法

含药丸芯性状

为白色或类白色小丸或颗粒

目测

含药丸芯粒度

过14目、但不过24目

筛网

含药丸芯水分

应不超过4.0%

卤素水分测定仪

含药丸芯增重率

18%~23%

电子秤

1.5验证合格准标：

物料平衡=（合格含药丸芯重+不合格含药丸芯重）/总投料量×100%

（范围≥95%）

2．包隔离衣

2.1验证目的：

确定将含药丸芯包隔离衣后的隔离衣药丸能达到所需要的质量，能够满足下道工序生产。

2.2生产工艺：

2.2.1按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。

2.2.2取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。

2.3设定验证参数

引风机频率（Hz）：

25-35喷液频率（Hz）：

80-90

雾化压力（MPa）：

0.35-0.45进风湿度：

40%以下

实际进风温度：

45℃－55℃物料温度：

30℃～45℃

出风温度：

25℃-35℃干燥温度：

30℃～45℃

筛网目数：

14、24目筛水分：

≤4.0％

增重：

8%~10%物料平衡：

≥95%

2.4监控、取样计划

2.4.1包隔离衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。

（见附件）

2.4.2每批生产前对即将要进行隔离衣喷药的含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据。

丸芯喷完隔离衣混悬液后，继续干燥，干燥结束后将隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。

然后从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。

对物料平衡进行计算（见附件）

2.5验证合格准标：

检查项目

质量标准

检测方法

药丸性状

为白色或类白色小丸或颗粒

目测

药丸粒度

过14目、但不过24目

筛网

药丸水分

应不超过4.0%

卤素水分测定仪

药丸增重

8%~10%

电子秤

物料平衡=（合格隔离衣丸芯重+不合格隔离丸芯重）/总投料量×100%

（范围≥95%）

3．包肠溶衣

3.1目的：

确定所得的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的生产过程达到所需要的质量，能够满足下道工序生产。

3.2生产工艺：

3.2.1按批生产指令单称取按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成20%浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。

3.2.2取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟。

3.2.4过筛，取能过14目但不能过24目筛的颗粒。

3.3设定验证参数

引风机频率（Hz）：

25-35喷液频率（Hz）：

80-90

雾化压力（MPa）：

0.35-0.45进风湿度：

40%以下

实际进风温度：

25℃-40℃物料温度：

30℃～45℃

出风温度：

25℃-35℃干燥温度：

30℃～45℃

筛网目数：

14、24目筛水分：

≤4.0％

增重：

18%~22%物料平衡：

≥95%

收率：

85%-100%

3.4取样计划

3.4.1包肠溶衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。

（见附件）

3.4.2每批生产前对即将要进行肠溶衣衣喷药的隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据。

肠溶衣药液喷完后，继续干燥，干燥结束后将微丸用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。

从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。

对物料平衡及收率进行计算（见附件）

检查项目

质量标准

检测方法

微丸性状

为白色或类白色肠溶小丸或颗粒

目测

微丸粒度

过14目、但不过24目

筛网

微丸水分

应不超过5.0%

卤素水分测定仪

微丸增重

18%~22%

电子称

3.5验证合格准标：

物料平衡=（合格肠溶衣丸芯重+不合格肠溶衣丸芯重）/总投料量×100%

（范围≥95%）

收率=总投料量/合格包衣丸量×100%（范围90%~100%）

三、产品验证

1．中间产品质量标准及检验报告

1．1中间产品质量标准

名称

检验项目

标准规定

检验方法

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸

性状

应为白色或类白色肠溶小丸或颗粒，均匀一致

目测

水分

不得过5.0%

快速水分测定仪

粒度

14目－24目合格药丸应不低于98％

筛网

含量测定

含兰索拉唑（C16H14F3N3O2S）应为

0.070～0.092mg/mg

高效液相法

1．2中间产品检验报告单（见附件）

四、评价及建议

批准人：

日期：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（45℃－55℃）

物料温度

30℃-45℃

出风温度

30℃-45℃

℃

五、附件

1.含药丸芯包衣

1.1过程数据记录

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

含药丸芯包衣记录人：

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

含药丸芯包衣记录人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（45℃－55℃）

物料温度

30℃-45℃

出风温度

30℃-45℃

℃

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

含药丸芯包衣记录人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（45℃－55℃）

物料温度

30℃-45℃

出风温度

30℃-45℃

℃

结论分析

分析人：

　　　　　　复核人：

1.2含药丸芯包衣后取样检测记录

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（18%-22%）

结论

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（18%-22%）

结论

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（18%-22%）

结论

1.3含药丸芯包衣物料平衡计算

批号

能过14目但不能过24目筛的微丸数量

不能过14目、能过24目筛的微丸数量

总投料量

物料平衡收率

（范围90%~100%）

结论分析：

分析人：

　　　　　　复核人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（25℃-40℃）

物料温度

25℃-38℃

出风温度

25℃-35℃

℃

2.包隔离衣

2.1过程数据记录

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

包隔离衣记录人：

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

包隔离衣记录人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（25℃-40℃）

物料温度

25℃-38℃

出风温度

25℃-35℃

℃

品名：

兰索拉唑肠溶胶囊-微丸　　工序：

包隔离衣记录人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（25℃-40℃）

物料温度

25℃-38℃

出风温度

25℃-35℃

℃

结论分析：

分析人：

　　　　　　复核人：

2.2包隔离衣后取样检测记录

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（8%~10%）

结论

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（8%~10%）

结论

批号：

项目

批号

性状

水分

（不得超过4.0%）

喷雾前

重量

干燥后重量

增重率

（8%~10%）

结论

2.3包隔离衣物料平衡计算

批号

能过14目但不能过24目筛的微丸数量

不能过14目、能过24目筛的微丸数量

总投料量

物料平衡收率

（范围90%~100%）

结论分析：

分析人：

　　　　　　复核人：

批号

检查时间

引风机频率（Hz）

（25Hz-35Hz）

喷液频率（Hz）

（80Hz-90Hz）

雾化压力（MPa）

（0.35MPa-0.45MPa）

进风湿度

（40%以下）

实际进风温度

（25℃-40℃）

物料温度

25℃-38℃

出风温度

25℃-35℃

℃

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