杨树花口服液工艺规程.docx
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杨树花口服液工艺规程
杨树花口服液工艺规程
文件编号：
KL-SMP-SC-3004-00
杨树花口服液工艺规程
编制人：
编制日期：
年月日
审核人：
审核日期：
年月日
批准人：
批准日期：
年月日
执行日期：
年月日
第一单元产品名称、剂型、规格
第二单元处方和依据
第三单元生产工艺流程
第四单元操作过程及工艺条件
第五单元工艺卫生和环境卫生
第六单元本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求
第七单元原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项
第八单元中间产品的检查方法及控制
第九单元需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
第十单元包装要求、标签、说明书与产品贮存方法及有效期
第十一单元原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法
第十二单元设备一览表、主要设备生产能力
第十三单元技术安全及劳动保护
第十四单元劳动组织及岗位定员
第十五单元附录（常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等）
第十六单元附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）
第一单元产品名称、剂型、规格
【商品名】-----
【通用名】杨树花口服液
【汉语拼音】YangshuhuaKoufuye
【英文名】MixturePopuli
【剂型】口服溶液剂
【规格】每1ml相当于原生药1g
【批准文号】兽药字（2007）080225077
第二单元处方和依据
杨树花口服液
[处方]原辅料处方量规格及级别
杨树花提取物1000g原料药
用纯化水稀释到全量1000ml
[依据]《中国兽药典》2005年版二部
《杨树花口服液成品内控质量标准》
《杨树花口服液产品批件》
[制法]
配液人员按《十万级和万级洁净区出入标准操作规程》进入，向已清洁消毒好的配液罐中注入1/3量纯化水，按照原辅料顺序进行投料，启动搅拌器，搅拌至全溶,关闭搅拌器。
补充纯化水至全量，启动搅拌器，搅拌均匀,关闭搅拌器。
填写中间产品请验单，检测pH值。
PH值应为5.2～6.8，经检查合格后，开始过滤，用0.22μm折叠筒式过滤器滤过15分钟，在灌封前做澄明度检测，澄明度检测合格后，方可灌装，灌装时检查装量、封口质量，包装，即得。
第三单元生产工艺流程
3.1口服溶液剂工艺流程及坏境区域划分图
检验
图例
十万级洁净级别
第四单元操作过程及工艺条件
一、生产前的检查与确认
1.检查确认生产场所是否还留存有前批生产的产品或物料，生产场所是否已清洁，并取得“清场合格证”。
2.检查确认生产现场的机器设备和器具是否挂上“已清洁”状态标示牌。
3.检查确认所使用的原辅料是否准备齐全。
是否有相关质检报告单，合格品才能使用。
4.检查确认与生产品种相适应的批生产指令、相应配套文件及有关记录是否已准备齐全。
5.检查确认生产场所的温度与湿度是否在规定范围内，室内温度应控制到18～26℃；湿度应控制到30～65%。
6.称量前，称量器必须每次校零，并定期专人校验，做好记录。
7.检查仪器仪表均已校验并在校期内。
二、工艺用水
1、配料用纯化水电导率必须在≤2µs/cm。
2、纯化水贮存不得超过24h。
可采用121℃,40分钟灭菌程序。
3、纯化水各项下检查应符合规定。
三、配制工序的管理
1、称量管理
（1）只有质量管理部门批准放行的原辅材料，方可配料使用。
称量前应核对原辅料品名、批号、生产厂、规格等，应与检验报告单相符。
（2）以原料检验报告单作为计算依据，原料的使用量要根据原料的实际含量、干燥失重进行换算，按处方量的100％投料。
计算好原辅料的用量和所需配制的体积，并有双人复核。
核对配料工艺指令中投料量是否正确，如有误与工艺员联系进行纠正。
g/L*配制体积（L）
含量（%）*（1-水分%）*1000
原辅料（㎏）=
（3）原辅料在送入洁净区之前应去除外包装,用丝光毛巾蘸75%乙醇溶液清洁物料外包装表面,将已清洁或拆包的物料移至传递窗内，紫外灯照射三十分钟。
由洁净区内人员从传递窗内取出，原辅料送至洁净区原辅料暂存间存放。
（4）称量前，台称及天平必须每次校零，定期校验，并有检定合格证。
称量操作在称量间内进行,要用电子台称，临用前称量，称量完毕要立即清理称量台和电子台称，动作要轻防止粉尘飞扬。
称量好的药用炭立即投入到装有注射用水的烧杯内浸湿。
（5）称量时按限额领料单核对原料品名、批号、重量、检验报告单号。
称量时必须有复核人，操作人和复核人均应在称量原始记录上签名。
2、配制
（1）每一批配制罐必须标明所配制药液的品名、规格、批号和配制量。
（2）配制时，每一种原辅料的加入和调制必须由核对人确认并作好记录。
（3）配制过程中的温度和配制的最后定量均要有复核人确认，并有操作人和复核人签字。
（4）取适量纯化水处方1/3量（约80℃以下）加入配液罐中，取按“称量管理项下”的公式计算后称取的恩诺沙星、氢氧化钠依次加入其中，搅拌使其溶解。
（5）药液经含量、pH检验合格后方可过滤。
【pH要求】调节pH的物质为氢氧化钠溶液,调pH值为5.2～6.8。
3、过滤
（1）药液的过滤在十万级洁净级别的房间内进行，均采用密闭系统。
（2）开动循环泵循环过滤15分钟，过滤药液至药液澄明度合格，经中间检验合格后才能灌装。
【澄明度要求】药液要澄明，不得混浊，不得有异物。
【色泽要求】本品为红棕色的澄明液体。
5、配剂后用具的处理：
（1）钛棒的清洗：
钛棒按品种，在每完成每批操作后，送入容器清洗间用纯化水清洗钛棒表面的药液、药用碳等，再用纯化水反冲三次,正冲三次凉干。
生产中更换品种时对钛棒进行再生，再生采用2%硫酸溶液浸泡20分钟，然后用纯化水冲洗三次，并凉干备用。
（2）配液罐及管道的清洗：
凡接触药液的配液罐用清洁球进行喷射清洗，再加入0.1%氢氧化钠溶液循环冲洗10±3分钟,然后用纯化水冲洗三次，每次5分钟即可；
（3）管道泵、钛棒筒式过滤器、折叠筒式过滤器、板框过滤器、管道的清洗：
先用纯化水冲洗二次，每次5分钟即可。
（4）折叠筒式过滤器的清洗：
每完成每批操作后,送入容器清洗间,用纯化水反冲、正冲各三次,75%乙醇浸泡10-20分钟,存放在容器存放间干燥，（若存放时间过长,可在用前再次清洗。
）下次用之前,用纯化水冲冼干净,凉干,即可应用。
五、灌装
1、生产前调试:
（1）操作人员在生产操作开始前应核对中检员出具的“中间产品检验报告单”、“物料流转证”各项指标合格后方可开始灌装操作。
（2）先用纯化水冲洗灌装管道，灌装机上的容器、管件、软管应选用不脱落微粒的材质。
2、将灌装机各部运转调至生产所需标准，按液体灌封机的标准操作规程进行灌封。
（1）开机灌装初期应检查装量,调整至灌装量符合要求后，正式开始灌装操作。
（2）配制好的药液一般应在当天灌装完毕，否则应将药液在规定条件下保存，确保药液不变质。
（3）压盖时检查瓶盖的紧密度，质量符合要求后正式操作。
（4）操作过程中随时检查装量和压盖质量，剔除不合格品。
（5）中间产品盛器内应标明名称、规格、批号、日期、灌封机号及顺序号，操作者姓名。
3、关机：
灌封结束后，关闭电源、拔下电源插头。
4、操作人员按要求认真填写批生产记录。
5、完成操作后容器具的清洗:
每次使用后在容器具洁具间将灌装管道用纯化水冲洗，再用0.1%氢氧化钠溶液浸泡,用纯化水冲洗三次，每次5分钟即可使用。
六、包装
1、生产操作前包装操作人员与灌装操作人员进行现场交接，双方核对品名、规格、批号、数量并填写物料流转证。
2、操作前应校对中间产品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、说明书一致。
3、贴标、包装、装箱过程中应随时检查品名、规格、批号及各层次包装是否相符。
4、贴标操作：
4.1操作人员贴标前核对品名、规格、批号与指令是否相符；
4.2相符后开始手工贴标；
4.3贴标时将贴标不合格或打码不清晰的挑出，合格的由装盒人员按数量、顺序装入盒托内，并将说明书对折后放在盒托上面装入盒内。
要求瓶口向上和盒子的方向一致，封好小盒。
5、装箱操作：
（1）将该产品的箱标印上生产批号和生产日期，然后贴于大箱的两侧。
支好大箱，用胶带在箱底外长边接合处贴上胶带，整齐摆放在指定位置。
（2）将封好的盒子，按规定数量和排列要求放入箱内，不得多盒、少盒。
（3）每箱最上面放一张装箱单，再加上垫板后封箱。
在箱外长边接合处贴上胶带，要平整、美观，胶带纸贴至两端折过5-6cm。
（4）合箱将上批剩余的同品种同规格药品与本批药品进行合箱，在生产开始时进行合箱每批只准许有一箱合箱。
（5）按记录填写要求，认真填写批生产记录。
6、入库：
（1）整批包装结束后，点清数量，填写包装批记录，入仓库暂存区待检，接质量部成品合格报告后，和仓库办理交接记录。
（2）整箱入库，零头部分与下批成品混合装箱，作为混合箱入库，混合箱应在该箱的箱标，装箱单上印有合箱的两个批号，并填写合格证，将一张合格证放入混合箱内，另一张附批记录。
每批只能有一个混合箱，混合箱箱签右上角应标有“H”标记。
不足最小包装单位的产品零头，在质监员的监督下清点数量集中销毁.详见“产品合箱管理规程”。
7、结束工作：
（1）将空剩余瓶送至内包材暂存。
（2）包装结束后应统计包装物的实用数、损坏数及剩余数，与领用数做物料平衡检查。
并按剩余包装材料处理程序处理剩余标签和报废标签。
七、物料平衡检查：
生产加工包装过程中，各产品每一阶段的收率是否正常，应有检查、控制和处理的方法。
八、清场：
根据《兽药GMP》的要求，每批产品的每一个生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。
以防止兽药生产中不同批号、品种、规格之间产生污染和交叉污染，清场以后至少应达到以下要求：
（1）地面无积灰、结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内没有与生产无关的杂物。
（2）使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；非专用设备，管道、容器、工具应拆洗或灭菌。
（3）设备内外擦洗干净，没有前次生产遗留物，无油垢。
（4）凡直接接触药品的设备、容器、工具、管道，应每天或每批清洗或清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗的周期可按该设备清洗的有关规定执行。
（5）包装工序调换品种或规格时，多余的标签等包装材料应按规定处理。
清场合格后应挂标示牌和出具清场合格证。
清场合格证正本纳入批生产记录，副本纳入下批次产品生产记录。
九、记录
每批产品生产结束时，应由工艺员和车间主任负责各工序操作记录的收集、汇总并审核，汇编成批生产记录。
第五单元工艺卫生和环境卫生
1、物流程序：
原辅料中间产品成品
2、物净程序：
物品前处理消毒控制区
3、空气净化：
尘埃粒子数、沉降菌、换气次数均达到各洁净级别的要求。
洁净度级别
尘粒最大允许数/m3
（静态）
微生物最大允许数
（静态）（动态）
换气次数
≥0.5μm
≥5μm
沉降菌/Φ90皿·0.5h
10000级（万级）
100000级（十万级）
350000
3500000
2000
20000
1.53
310
≥20次/h
≥15次/h
4、各工序净化级别要求：
十万级：
男二更、女二更、消毒缓冲、洁具清洗、洁具存放、容器清洗、容器存放、配液室、称量、原料暂存、洗衣间、内包材、洁净走廊。
一般生产区：
其余工序。
5、人净程序：
人更鞋更衣
（一）更鞋、更衣
（二）缓冲十万级走廊
6、人净标准
区域
要求
一般区
每年体检一次，不得患有传染病，经常洗澡、理发、刮胡须、剪指甲、换洗衣服、保持个人清洁。
十万级
除一般区要求外每年体检一次，不得患有传染病，经常洗澡、理发、刮胡须、剪指甲、换洗衣服、保持个人清洁。
不得化妆、佩带手饰，按规定洗手、更衣、戴帽；
7、工作服标准
工装式样
一般生产区
十万级洁净区
颜色
工作服
无横褶接缝封缝光洁、棉质工作服。
无横皱、腰带，接缝封缝光洁、防静电，上衣与裤子分体的洁净服，能阻留人体脱落物
一般生产区为白色，
十万级洁净区为浅蓝色，
帽子
应能罩住全部头发，阻止脱落的头发落下
应能罩住全部头发，阻止脱落的头发落下
一般生产区为白色，
十万级洁净区为浅蓝色，
手套或口罩
无
兰、白色防静电口罩
白色
工作鞋
白色胶底工作鞋
白色防静电工作鞋
白色（洁净区）或蓝色（一般生产区）
8、工艺卫生和环境卫生
区域
要求
洁
净
区
①上岗时检查岗位卫生，如卫生不符合要求必须立即通知质监员，按要求重新清理。
下岗时认真按《厂房卫生清洁规程》、《十万级和万级洁净区清场标准操作规程》进行清理岗位卫生，经质监员检查合格才能下班。
②保持地面、四壁、窗台、房顶、门窗、洁净无尘，废弃物桶内洁净无污水。
③操作人员必须穿戴规定的洁净服进入本区域并不得穿离本区域。
④岗位上不准进行有可能造成污染的任何活动。
⑤质监员每天对本区域卫生清洁情况进行检查并记录，工艺员进行抽查。
9、洁净区用紫外线照射臭氧对空间消毒；75%酒精、0.1%新洁尔灭溶液交替使用对地面、物品和接触药品的机械表面进行消毒；一般区采用常规方法处理。
第六单元本产品工艺过程中所需的SOP名称
1、KL-SOP-SC-1003-01领料、称量岗位标准操作规程
2、KL-SOP-SC-1017-01口服液理瓶岗位标准操作规程
3、KL-SOP-SC-1018-01口服液配液滤过岗位标准操作规程
4、KL-SOP-SC-1019-01口服液灌装封口岗位标准操作规程
5、KL-SOP-SC-1020-01口服液包装岗位标准操作规程
6、KL-SOP-WS-2001-01一般生产区厂房清洁标准操作规程
7、KL-SOP-WS-2002-01一般生产区清洁工具清洁标准操作规程
8、KL-SOP-WS-2003-01一般生产区地漏清洁标准操作规程
9、KL-SOP-WS-2004-01一般工作服、工作鞋洗涤标准操作规程
10、KL-SOP-WS-2005-01一般工作服、工作鞋传递标准操作规程
11、KL-SOP-WS-2006-01一般生产区容器具及用车清洁标准操作规程
12、KL-SOP-WS-2007-01一般生产区出入标准操作规程
13、KL-SOP-WS-2008-01十万级和万级洁净区厂房清洁标准操作规程
14、KL-SOP-WS-2009-01人员清洁卫生标准操作规程
15、KL-SOP-WS-2010-01十万级和万级洁净区清洁工具清洁标准操作规程
16、KL-SOP-WS-2011-01十万级和万级洁净区水池清洁标准操作规程
17、KL-SOP-WS-2012-01十万级和万级洁净区地漏清洁标准操作规程
18、KL-SOP-WS-2013-01十万级和万级洁净区周转用车清洁标准操作规程
19、KL-SOP-WS-2014-01十万级和万级洁净区容器具、工器具清洁标准操作规程
20、KL-SOP-WS-2015-01更衣室清洁标准操作规程
21、KL-SOP-WS-2016-01缓冲间清洁标准操作规程
22、KL-SOP-WS-2017-01传递窗清洁标准操作规程
23、KL-SOP-WS-2018-01十万级和万级洁净工作服、工作鞋洗涤标准操作规程
24、KL-SOP-WS-2019-01十万级和万级洁净工作服、工作鞋传递标准操作规程
25、KL-SOP-WS-2020-01十万级和万级洁净口罩使用和清洁标准操作规程
26、KL-SOP-WS-2021-01十万级和万级洁净手套使用和清洁标准操作规程
27、KL-SOP-WS-2022-01十万级和万级洁净区出入标准操作规程
28、KL-SOP-WS-2025-01消毒剂的配制、储存和使用标准操作规程
29、KL-SOP-WS-2027-01水池使用标准操作规程
30、KL-SOP-WS-2028-01洁净区地漏使用标准操作规程
31、KL-SOP-WS-2034-01物料进入洁净区标准操作规程
32、KL-SOP-WS-2035-01洁净区出入洗手标准操作规程
33、KL-SOP-SB-1029-01气动灌液机标准操作规程
34、KL-SOP-SB-1030-01液体灌装机标准操作规程
35、KL-SOP-SB-1031-01真空灌液标准操作规程
36、KL-SOP-SB-1032-01沉配罐标准操作规程
37、KL-SOP-SB-1033-01溶储罐标准操作规程
38、KL-SOP-SB-1034-01塑料滴眼瓶封口机标准操作规程
39、KL-SOP-WS-1032-01溶储罐清洁标准操作规程
40、KL-SOP-WS-1033-01沉配罐清洁标准操作规程
41、KL-SOP-WS-1034-01液体灌装机清洁标准操作规程
42、KL-SOP-WS-1035-01真空灌液机清洁标准操作规程
43、KL-SOP-WS-1036-01气动灌液机清洁标准操作规程
44、KL-SOP-WS-1037-01塑料滴眼瓶封口机清洁标准操作规程
第七单元原辅材料、中间产品和成品的质量标准
一、原料质量标准
【质量标准及检查方法】
杨树花
Yangshuhua
FLOSPOPULI
本品为杨柳科植物毛白杨PopulustomentosaCarr.、加拿大杨PopulusCanadensisMoench或同属数种植物的干燥雄花序。
春季花开时采收，除去杂质，晒干。
【性状】毛白杨雄花序呈长条状圆柱形，长6～15cm,直径0.4～1cm。
表面棕红色或红褐色，多破碎。
芽鳞片多紧抱，有光泽，鳞片边缘有细毛，单个鳞片长0.3～1.3cm.花序轴上残存的花盘呈深褐色。
苞片卵圆形，灰褐色，边缘有不规则粗齿，或呈撕裂状，有绒毛。
体轻。
气微，味微苦。
加拿大杨花序呈长条状近似圆柱形，长7～14cm。
表面黄绿色或黄褐色。
芽鳞片分离成棱形，长0.5～2.5cm,光滑无毛。
花序轴上残存的花盘为黄棕色。
苞片宽菱形或倒三角形，边缘条裂,有长毛。
【鉴别】取本品2,加甲醇10ml,及活性炭少许,水浴加热3分钟,滤过,取滤液2ml,置试管中,加锌粉少量与盐酸0.5ml,加热,显红色。
【性味与归经】苦，寒。
归肝、胆、大肠经。
【功能】清热解毒,化湿止泻。
【主治】湿热下痢,幼畜泄泻。
【用法与用量】马，牛60～120g；羊、猪30～60g；犬、猫5～10g。
【贮藏】置通风干燥处。
【制剂】柴胡口服液。
注：
以上“附录”均指《中华人民共和国兽药典》2005年版二部附录。
二、中间产品质量标准
1pH值
依法检查，按“pH检查法操作规程”检查，应为5.2～6.8。
1.1药液色泽
目测检察，本品为红棕色的澄明液体。
1.2罐装
1.3装量：
97ml～100ml（不少于标示装量97%）
2包装
2.1标签内容：
清楚可辨，正确无误。
2.2装箱数量、装箱单、合格证、印刷内容：
数量正确，印刷内容正确，清晰，装箱单及合格证齐全。
三、成品质量标准
法定标准与内控质量标准比较项目：
检查项目
法定标准
内控标准
性状
本品为红棕色的澄明液体。
本品为红棕色的澄明液体。
鉴别
（1）
应呈正反应
应呈正反应
（2）
应呈正反应
应呈正反应
检查
pH值
应为5.0-7.0
应为5.2-6.8
颜色
应符合规定
应符合规定
装量
不得少于其标示装量
不得少于其标示装量
微生物限度
应符合规定
应符合规定
杨树花口服液
YangshuhuaKoufuye
MIXTUREPOPULI
本品为杨树花经提取制成的合剂。
每1ml相当于原生药1g。
【性状】本品为红棕色的澄明液体。
【鉴别】
（1）取本品适量，点于滤纸上，为淡黄色斑点，置氨蒸气中熏后，立即观察，斑点颜色加深。
（2）取本品适量，加1%的醋酸铅溶液，即生成暗黄色沉淀。
【检查】PH值应为5.2～6.8（附录46页）
其他应符合合剂项下有关的各项规定（附录10页）
【功能】化湿止痢。
【主治】痢疾，肠炎。
【用法与用量】马、牛50～100ml；羊、猪10～20ml；兔、禽1~2ml。
【贮藏】密封，置阴凉处。
注：
以上“附录”均指《中华人民共和国兽药典》2005年版二部附录
第八单元中间产品的检查方法及控制
主要过程控制点和控制项目
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
配料
称量
原辅料标志、合格证
每批
配料
数量与品种的复核
配制
配液
配制用纯化水及配制工艺条件
每批
过滤
滤材及过滤方法
灌装
灌装
速度、位置、装量
随时
压盖
速度、压力、紧密度、外观
包装
贴签
牢固、位正、外壁清洁
随时
装盒
数量、批号、说明书
装箱
数量、装箱单、封箱牢固
每箱
待验库
成品
分区、分批、分品种、货位卡、状态标志
定时
第九单元需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
内容
类别
项目
控制标准
方法
洁净区空调
净化系统
压差（相邻房间之间）
≥5Pa
压差计
压差（与室外大气之间）
≥10Pa
压差计
温度
18-26℃
温度计
相对温度（RH）
30%-65%
湿度计
悬浮粒子（10000级）
≥0.5μm粒子:
≤318000个/m3
≥5μm粒子:
≤2000个/m3
尘埃粒子计数器
沉降菌
≤10个/皿（十万动态）
≤3个/皿（万级动态）
自然沉降Φ90培养皿培养
换气次数
≥20次/h
风速计
配液罐
配液罐
含量均匀度、批量确认
PH值、含量测定
配液工艺
温度、时间
药液澄明度
药液过滤系统
过滤器
0.45滤膜
灯检法
起泡点
调压值0.276MPa
保压值0.262MPa
起泡点试验
容器管道
清洁验证
残留清洗剂
pH5-7
纯化水酸碱度检查法
微生物指标
微生物：
≤10CFU／100ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
细菌内毒素
≤0.25EU/ml
按《中华人民共和国兽药典》方法
灌装系统验证
灌装机设备
药液灌装量
装量差异检查符合要求
灌装速度
药液无溅壁现象
封口完好
抽查、挤压、目测
灌装工艺
灌装压盖速度、装量、压力
装量差异检查符合要求
设备清洗
制剂设备
无上次生产遗留物，内表面清洁无异物，最终清洁水检测符合要求，消毒后无菌检测符合要求
按《中华人民共和国兽药典》方法、最终清洁水检测、无菌检测
第十单元包装要求、标签、说明书
（附样本）与产品贮存方法及有效期
1、包装要求：
操作前应校对中间产品的名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、说明书一
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