肿瘤标志物的临床应用.ppt

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,肿瘤标志物的临床应用,云南省第一人民医院检验科云南省临床检验中心王建琼,2,Putscienceonyourside.,现状和挑战：

2011年CA期刊全球肿瘤统计数据,新发病例死亡病例,肺和支气管癌109.52万前列腺癌90.35万结肠/直肠癌66.36万胃癌64.06万肝癌52.24万食管癌32.66万膀胱癌29.73万,肺和支气管癌95.10万肝癌47.83万胃癌46.44万结肠/直肠癌32.06万食管癌27.61万前列腺癌25.84万白血病14.37万,死亡/新发：

肺癌86.8%前列腺癌28.6%,3,我国常见人类生命健康的十大恶性肿瘤有：

胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌。

其中以肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌最为多见，约占全部恶性肿瘤的70%80%。

4,我国城镇人口中，肿瘤的死亡率列第一位，农村为第五位。

在35岁-59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。

肿瘤已成为我国最佳劳动力损失、医疗费用上涨的一大原因。

5,在以中国为代表的亚洲国家：

农村城市化人口老龄化城市现代化环境污染化生活方式不良化造成肿瘤发病率和死亡率的上升,6,肺癌比例最高，原因2/3在中晚期被检出，没有合适的筛查模式，临床过分依赖影像结果，影像结果不利于肺癌早期检出。

前列腺癌比例最低，绝大多数患者在早期检出，肿瘤标志物作为一线筛查功不可没。

7,1/3的癌症死亡是可以预防的*面对癌症,我们能做什么?

1/3的癌症死亡是可以预防的*,8,个体化医疗中预测癌症的生物标志物,癌症早期检出（挽救生命）:

风险评估、预防和针对性监测鉴别诊断和肿瘤分期（临床准确度）预后评估（风险评估、预测结果）靶向治疗（效果更好、毒性更小）疗效及癌症复发监测（延长寿命）,9,首版中国肿瘤标志物临床应用建议指南,2012年2月首版中国肿瘤标志物临床应用建议指南发表,共同发布中华医学会检验分会卫生部临床检验中心中华检验医学杂志编委会,主要参考美国临床生化学会（NACB）欧洲肿瘤标志物协作组（EGTM）美国临床肿瘤学会（ASCO）,“对肿瘤标志物应用寻求科学性、系统性、规范化的共识”,10,指南大纲,肿瘤标志物的临床应用总则指南所涉新型肿瘤标志物的临床价值卵巢癌肺癌胃癌,11,肿瘤标志物定义,肿瘤标志物（tumormarker，TM）在恶性肿瘤发生/发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应而产生和/或升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。

存在于血液、体液、细胞或组织中。

12,肿瘤标志物影响因素,TM浓度和（或）浓度变化影响因素肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤分级TM的合成速度肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度TM的表达肿瘤的血液供应肿瘤组织坏死的程度TM的代谢速度,13,肿瘤标志物分类,肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液、体液中）。

体液中的肿瘤标志物一般分为：

1、胚胎抗原类：

AFP、CEA2、糖链蛋白类：

CA125、CA153、CA199、CA7243、激素类：

HCG4、酶和同工酶类：

NSE、PSA5、癌基因产物类等：

ras基因、P53基因,14,肿瘤标志物器官定位价值,绝大多数TM的器官特异性不强，阳性往往不能对肿瘤进行绝对定位。

少数对器官定位有一定价值前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）前列腺酸性磷酸酶（prostaticacidphosphatase，PAP）甲胎蛋白（-fetoprotein,AFP）甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）新型的标志物如胃泌素释放肽前体（Progastrin-releasingpeptide,ProGRP）,15,定期随访原则,恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定期随访监测。

随访中如发现明显升高（高于首次值25%），应在1月内复测一次。

连续2次升高，可预示复发或转移。

可合理选择2-3项灵敏度高和特异性相对较好的TM进行联合检测。

随访周期-第1次检测：

治疗后第6周0-3年：

每3月检测1次3-5年：

每6月检测1次5-7年：

每12月检测1次,16,参考范围的意义,患者存在个体基础水平有些患者经初次治疗达到疗效后的TM水平应作为其特定的“个体参考值”。

这一个体参考值可作为进一步治疗监测时的基础水平。

动态变化比参考值更具有意义将TM在治疗监测期与上述可作为参考的个体参考值水平之间的百分比变化作为诊断标准，比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

17,卵巢癌,18,卵巢癌_世界范围统计资料,癌新发死亡宫颈癌529，800275,100卵巢癌225,500140,200,一个难题：

无成熟的早期诊断方法；二个70%：

确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；五年存活率：

仅为46%,*2011CA期刊全球统计数据,19,宫颈癌概况,是女性生殖道最为常见的肿瘤近年来有发病率升高，发病年轻化的特点近年来认为HPV感染是导致宫颈癌重要的病因,梅艳芳（19632003）,20,糖类抗原标志物-CA125,CA125升高可见于卵巢癌患者外，还可见于子宫内膜癌、子宫颈癌、胃肠道癌和其它恶性肿瘤。

各种恶性肿瘤引起的腹水也可见CA125升高。

CA125升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤等。

21,卵巢癌主要检测指标CA125（糖类抗原125）HE4（人附睾蛋白4）ROMA（卵巢癌风险评估法则）,22,CA125,糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）是目前卵巢癌的预测和疗效监测中应用最广泛的TM。

建议26不推荐CA125单独用于无症状普通妇女的卵巢癌筛查。

CA125与经阴道超声联合检查，可用于对具有卵巢癌家族史的妇女进行卵巢癌的早期筛查。

建议27推荐CA125作为绝经后女性良、恶性盆腔肿块的辅助鉴别指标。

23,寻找更优秀的卵巢癌标志物,CA-125在下列良性疾病中升高:

子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症,CA125针对于卵巢癌的诊断价值仅在30-50%I期患者中升高80%的晚期患者中升高,需要更为出色的诊断方法:

帮助患者选择正确的治疗方式,以获得最佳的治疗效果,然而,I/II期卵巢癌检出灵敏度较低,特异性,灵敏度,24,HE4卵巢癌中最有前途的标志物之一,人附睾蛋白4（humanepididymisprotein4，HE4）被认为是卵巢癌中最有前途的标志物之一HE4基因在卵巢上皮癌中高表达是参与免疫保护的蛋白酶抑制剂家族成员主要在生殖及呼吸道（卵巢、子宫内膜癌、肺癌）表达是卵巢肿瘤细胞而非正常细胞的基因产物,HE4分泌到细胞外,从而可通过血液检测卵巢癌。

25,HE4在卵巢癌中的表达情况,DrapkinetalCancerRes（2005）65;2162-2169,各种癌症中HE4mRNA的基因表达,HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达,浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌粘液性癌,26,26,卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？

解决两个问题：

问题1CA125检测灵敏度/特异性表现不能满足临床需求,CA125在下列良性疾病中升高:

子宫内膜异位怀孕出血性囊肿盆腔炎,I/II期卵巢癌检出灵敏度较低,特异性,灵敏度,27,Putscienceonyourside.,27,问题2.术前确定盆腔肿块的良/恶性状况,术前确诊可改善卵巢癌患者的存活期,由妇科肿瘤部门所作的卵巢癌手术可提高患者生存率,28,MooreRGetal.GynecolOncol2008;108:

402-408,CA125与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现,29,ROMARiskofOvarianMalignancyAlgorithm卵巢恶性肿瘤风险评估法则,对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具,30,ROMA计算公式的开发,绝经前妇女:

PI=-12.0+2.38xLNHE4+0.0626xLNCA125绝经后妇女:

PI=-8.09+1.04xLNHE4+0.732xLNCA125预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性%）=exp（PI）/1+exp（PI）*100,绝经前妇女低危7.4%高危7.4%,绝经后妇女低危25.3%高危25.3%,判断标准*,ROMA运算公式,*ARCHITECT平台判断标准,31,实现机上自动计算ROMA值,4月8月31日,ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值,卵巢癌,绝经前妇女:

PI=-12.0+2.38xLNHE4+0.0626xLNCA125绝经后妇女:

PI=-8.09+1.04xLNHE4+0.732xLNCA125预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性%）=exp（PI）/1+exp（PI）*100,31,32,绝经后妇女ROMA计算范例,有盆腔肿块的妇女,计算ROMA,评价ROMA值绝经前妇女：

临界值=7.4%绝经后妇女：

临界值=25.3%,65岁妇女，有一个大的附件囊肿,CA125=55U/mLHE4=125pmol/L,PI=-8.09+1.04xLNHE4+0.732xLNCA125,（ROMA）=exp（PI）/1+exp（PI）*100,PI=-12.0+1.04xLN125+0.732xLN55=-0.13519ROMA=exp（-0.13519）/1+exp（-0.13519）*100=46.6%,ROMA=46.6%这个值大于25.3%。

这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高,测定CA125和HE4,确定有没有绝经，选择公式,33,ROMA鉴别良恶性盆腔肿块的准确性,93.9%,MooreRGetal.,Gynecol.Oncol.2009;112:

40-46,34,小结：

卵巢癌肿瘤标志物,HE4单独用于卵巢癌诊断-对I期卵巢癌的灵敏度高-比CA125更适合于卵巢癌的诊断和复发的监测HE4和CA125联合应用于卵巢癌诊断-提高对于I/II期卵巢癌的检测灵敏度-改善卵巢癌患者治疗的监测ROMA（HE4+CA125）盆腔肿块良恶性状况的鉴别诊断-在术前准确评估盆腔肿块妇女罹患卵巢癌的风险,35,肺癌,36,肺癌标志物检测组ProGRP：

小细胞肺癌（胃泌素释放肽前体）NSE：

小细胞肺癌（神经元特异性烯醇酶）SCC：

肺鳞癌（鳞状上皮细胞癌抗原）CYFRA21-1：

非小细胞肺癌（细胞角蛋白19片段）CEA：

肺腺癌（癌胚抗原）,37,肺癌多联标志物筛查策略：

灵敏度80%,特异性90%,多联肺癌标志物，针对于高危人群（吸烟人群）及出现疑似肺癌症状（咳血，胸痛，肺部肿物）的患者进行肺癌筛查非小细胞肺癌（NSCLC）：

CEASCCCyfra小细胞肺癌（SCLC）：

ProGRPNSECEA灵敏度：

NSCLC82，SCLC80特异性：

92此筛查表现优于PSA在前列腺癌筛查中的表现,肺癌,38,肺癌标志物与筛查,建议31单独应用现有的肺癌肿瘤标志物均不推荐用于无症状人群或高危人群的肺癌筛查。

“越来越多证据表明：

多联肿瘤标志物应用于高危人群的肺癌筛查的可行性高多联肺癌标志物：

ProGRP/NSE+SCC+CYFRA21-1+CEA”,但是,39,HighRisk,LowRisk,多联肺癌标志物用于评估罹患肺癌的风险,肺癌肿瘤标志物检测组旨在用于危险分级而非诊断,ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA,40,该研究旨在明确肺癌肿瘤标志物检测组ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA）的实际临床效果分析了162例先前所收集的血液标本运用肿瘤标志物检测组结果鉴别高危和低危组别6/6健康标本被评价为低危38/43良性疾病标本被评价为低危97/113标本被评价为高危,回顾性研究：

多联肺癌标志物应用于危险分级,41,多联肺癌标志物联合使用，针对于高危人群（吸烟人群）及出现疑似肺癌症状（咳血，胸痛，肺部肿物）的患者进行肺癌筛查非小细胞肺癌（NSCLC）：

CEASCCCYFRA21-1小细胞肺癌（SCLC）：

ProGRPNSECEA灵敏度：

NSCLC82，SCLC80特异性：

92,*RafaelMolinaEJCMO2009:

1:

（2）.December2009,多联肺癌标志物应用于高危人群筛查,42,多联肺癌标志物应用于肺癌组织学诊断流程图,MolinaR,AugeJM,BoschX,etal.TumorBiol2009,30:

121-9.,多联肺癌标志物用于组织学类型鉴别,43,胃泌素释放肽前体（ProGRP）,人类的胃泌素释放肽（GRP）主要表达于胃肠道、呼吸道和中枢神经系统。

研究证实：

SCLC细胞释放GRP，并且GRP可能刺激SCLC细胞生长。

ProGRP是GRP的前体，广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测。

目前研究报道：

ProGRP对SCLC的诊断敏感性为47%-86%，特异性接近100%。

建议38ProGRP被广泛应用于临床小细胞肺癌的诊断、预后评估及疗效监测，它对于小细胞肺癌的诊断特异性优于CEA、NSE、CYFRA21-1。

44,原发性肺癌患者ProGRP浓度100pg/ml是个明确的指标：

说明是至少含有小细胞类型的肺癌,ChinJLungCancer,March2009,Vol.12,No.3,ProGRP针对小细胞肺癌的特异性标志物,45,NSE,神经元特异性烯醇酶（neuronspecificenolase，NSE）建议32对于无法进行手术切除的肺癌患者，在不能获得肿瘤的组织学类型的情况下，血清NSE水平的升高可提示小细胞肺癌的存在。

建议33在小细胞肺癌的系统性治疗中，可监测NSE水平以反映患者对治疗的应答情况和疾病的进展情况。

建议34NSE标本需在采样后60分钟内进行离心分离血清。

标本应避免溶血。

46,2006NACB评价：

ProGRP远优于NSE,ProGRP是小细胞肺癌的一个非常可靠的指标,具有很好的灵敏度和特异性非常有助于组织分型。

当单独使用时,要远优于NSE,NSE对于筛查而言,缺少灵敏度和特异性。

高浓度的NSE也只是怀疑有小细胞肺癌,缺少特异性,很多文献建议使用NSE在诊断SCLC的时候要结合ProGRP。

47,细胞角蛋白19片段（Cytokeratin19fragment21-1，CYFRA21-1）建议35CYFRA21-1是非小细胞肺癌最敏感的标志物。

其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。

CYFRA21-1,TumorBiol2004,25:

56-61.,NSCLCn=687,%SENSITIVITY,48,鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）SCC是肺鳞癌最特异的标志物建议36血清SCC水平升高强烈提示非小细胞肺癌的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。

其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。

标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高。

SCC,49,癌胚抗原（CEA）血清CEA水平在大细胞肺癌和肺腺癌中升高最明显，且其敏感性较高。

在肺癌的首次诊断时，若组织学分型提示为大细胞肺癌或肺腺癌，可进行CEA检测。

建议37在肺癌的首次诊断时，可根据已知的组织学类型选择CYFRA21-1、SCC、CEA、NSE中的一种或几种进行检测，对于无法手术或无法得到组织学分型的肺癌，应同时检测多种标志物，以辅助诊断其组织学类型。

肺癌：

CEA,50,胃癌,51,51,当前胃癌筛查手段,胃镜某些对象依从性差某些禁忌症或相对禁忌症活检部位前后不统一,52,52,胃癌病理过程,正常胃黏膜,表浅性胃炎,萎缩性胃炎,化生性胃炎,胃癌,53,胃癌,胃癌是常见的消化系统肿瘤，预后不佳，术后5年生存率30%。

幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染导致的慢性胃炎与胃癌发病风险的增加密切相关。

在对胃癌患者进行初期评估时，Hp感染的检测是必要的。

临床常用的胃癌血清学肿瘤标志物包括CEA、CA199、CA724、CYFRA21-1、人促绒毛膜性腺激素（-HCG）等。

54,胃癌,胃癌TM浓度的进行性增高与术后生存期的缩短相关临床常用的胃癌血清学肿瘤标志物CEA、CA199、CA724、CYFRA21-1、-HCG等对早期胃癌检出的敏感性小于35%，因而不推荐用于胃癌的筛查和早期诊断。

这些标志物对胃癌并无独立的预后预测价值，不推荐作为胃癌预后评估的指标。

55,胃癌,胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）由胃主细胞合成分泌。

小部分PG通过胃毛细血管壁直接入血，因此可在血液中检出。

PG可分为PGI和PGII。

血清PG水平反映了不同部位胃粘膜的形态和功能,PGI/II比值进行性降低与胃粘膜萎缩进展相关。

萎缩性胃炎是胃癌的重要癌前病变。

PG用于胃癌筛查的敏感性为77%，特异性为73%,在高危人群中胃癌的筛查及早期诊断等方面具有潜在价值。

56,以内镜诊断作为金标准判断PG法的准确性,灵敏度：

80%,特异性：

70%,阳性预测值：

1.5%（N=11,707）,日本厚生劳动省研究委员会用血清胃蛋白酶原法作为胃癌筛查系统研究的1998年年度报告（主席：

KazumasaMiki）,来自42项研究（27个基于人群的筛查研究:

n=296,553和15个经过挑选的病例研究:

n=4,385）以PGI或=70g/L;PGI/II比值或=3作为判断标准灵敏度:

77%阳性预测值:

0.77%-1.25%阴性预测值:

99.08%-99.90%.,荟萃分析,胃癌,Dinis-RibeiroM,YamakiG,MikiK,Costa-PereiraA,MatsukawaM,KuriharaM:

JMedScreen.2004;11（3）:

141-7.MikiK.:

GastricCancer.2006;9（4）:

245-53.Epub2006Nov24.,57,PG法结果阳性且近1年中无GIS12,874（12.6%）,PG法结果阴性且近4年中无GIS8,304（8.1%）,筛查的受试者总数:

101,892排除：

曾服用质子泵抑制剂、非甾体类消炎药，以及进行过HP根治治疗,PG阳性和PG阴性的受试者分别每2年和每5年1次做胃镜检查,建议做内镜检查,检出胃癌:

125例检出率:

0.12%,MikiK,etal.DigEndos2009,21:

78-81,日本运用PG的实际效果,胃癌,58,日本运用PG的实际效果,125例胃癌患者中，PG检测为阳性的患者达到88%在125名胃癌患者中，80处于胃癌早期约68的胃癌患者是可通过内镜切除术（ENR，ESD）潜在治愈的局限于黏膜。

MikiK,etal.DigEndos2009,21:

78-81,胃癌,59,胃癌筛查诊断新流程,第二线筛查（内镜检测）,最终诊断（病理确诊）,治疗,胃癌,第一线筛查（血清学检测：

PGI&PGII）,60,前列腺癌,61,前列腺特异性抗原（PSA）产生于前列腺腺管上皮细胞，但正常血清含量恒定及微量，明显升高仅见于前列腺癌、前列腺良性增生以及相邻的泌尿生殖系组织炎症。

血液中，与某些蛋白质形成复合形式，约30%以游离形式存在。

临床上一般检测总PSA及FPSA。

62,单项的血清总PSA（tPSA）浓度测定不能明确鉴别前列腺癌（PCA）和良性的前列腺增生，因在浓度210ng/ml范围内，二组病人有交叉。

fPSA和tPSA二者结合起来检测，得出fPSA/tPSA比值有利于鉴别此二组病人。

63,64,fPSA/tPSAcutoff值、敏感性和特异性见下表:

tPSACutoff敏感性（%）特异性（%）ng/mlfPSA/tPSA2-100.2390632-100.198282,65,TPSA与FPSA检测应注意,两者必须同时用同一方法测定。

一定与tPSA同时平行测定，fPSA才有诊断价值。

单独测定fPSA无临床意义。

tPSA值低于2ng/ml，或者高于10ng/ml时，fPSA/tPSA比值不能用于鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生。

66,PSA检测的临床意义,前列腺癌的诊断具有器官特异性。

前列腺癌与前列腺增生、前列腺炎的鉴别诊断。

监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效。

67,原发性肝细胞癌,68,胚胎抗原类AFP,甲胎蛋白是胚胎的重要血清成分，由卵黄囊和肝细胞合成，胎儿出生后其浓度急剧下降，一年内达成人水平；正常人由于AFP合成基因被屏蔽，故一般健康成人血清AFP浓度低于25ng/mL；患肝细胞肿瘤时，AFP合成基因被激活，产生大量AFP释放入血致血中浓度升高。

69,AFP检测的临床意义,1、原发性肝细胞癌的诊断与鉴别诊断AFP200ng/mL,持续两个月以上,谷丙转氨酶正常,排除妊娠、生殖胚胎恶性肿瘤，则倾向于原发性肝细胞癌的诊断。

肝炎，特别是急性肝炎患者AFP亦可一过性升高，一般400ng/mL,少数病例亦有超过1000ng/mL,但持续时间一般不超过两个月,且谷丙转氨酶下降,AFP亦随之下降。

肝硬化患者一般AFP升高幅度不大。

70,2、在原发性肝细胞癌监测中的应用一般认为AFP检测值高预后不佳，AFP浓度在一定阶段与肿瘤细胞数量呈线性相关。

手术切除或介入治疗后,有效者AFP应逐渐下降至正常值范围内。

若降低不多，或降而复升，则提示切除不干净或局部有复发的可能性。

AFP检测的临床意义,71,胚胎抗原类CEA,癌胚抗原是首先从胎儿及结肠癌肠组织中发现的，正常人体内含量甚微，当某脏器恶变时含量才增高。

CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。

72,糖类抗原标志物-CA199,CA-199是用人结肠癌细胞株免疫小鼠后的单克隆抗体,能识别相应的肿瘤抗原。

1）CA199测定有助于胰腺癌（敏感性7087）的鉴别诊断和病情监测：

测定值高低与肿瘤大小无关，但是血清CA199水平高于10000Uml时，几乎均存在外周转移。

CA199测定不能用于胰腺癌的早期发现。

对于肝胆管癌，CA199测定值提供5075诊断敏感性。

2）由于粘蛋白主要从肝脏清除，某些患者轻微的胆汁郁积便可导致血清CA199水平明显升高。

CA199升高也见于胃肠道和肝的多种良性和炎症病变。

73,多联肿瘤标志物有利于癌症的早诊早治不断涌现的新型肿瘤标志物拓展了标志物的临床实践价值合理优化的使用肿瘤标志物，最大程度发挥肿瘤标志物的临床价值,结论,感谢您的聆听,