整理中药饮片生产工艺验证方案完整版.docx
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整理中药饮片生产工艺验证方案完整版
中药饮片生产工艺验证方案
20年月日
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附件
江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药
制剂备案管理实施细则（试行）
为认真贯彻实施《中华人民共和国中医药法》（以下简称《中医药法》）、《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）和《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《实施条例》），做好江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称“传统中药制剂”）备案管理工作，促进其健康、有序发展，根据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）有关要求，本着“传统中药制剂备案管理，医疗机构负总责、信息公开、社会监督、加强监管”的原则，结合我省实际，制定《江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（试行）》。
一、备案管理的传统中药制剂范围
（一）由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；
（二）由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；
（三）由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。
二、不得备案的情形
医疗机构所备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。
属于下列情形之一的，不得备案：
（一）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；
（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；
（三）中药配方颗粒；
（四）其他不符合国家有关规定的制剂。
三、各方责任
（一）医疗机构应严格论证传统中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的传统中药制剂实施全过程质量管理，对制剂安全、有效负总责。
（二）制剂受托配制单位应当具备与配制该制剂相适应的配制和质量保证条件，按照备案的处方、工艺配制，保证制剂质量，履行与委托医疗机构依法约定的义务，承担相应的合同责任和法律责任。
（三）江苏省药品监督管理局负责组织实施本省传统中药制剂的备案管理，以及配制、使用的监督管理；各设区市局负责药品监督管理的部门，负责对辖区内已备案传统中药制剂的使用情况实施日常监管。
四、传统中药制剂备案程序
（一）医疗机构注册。
医疗机构登录江苏省传统中药制剂备案系统填写基本信息，提交注册（网址:
http:
//218.94.26.174:
8081）。
（二）备案申请。
注册通过后，医疗机构在江苏省传统中药制剂备案系统内填写制剂备案信息，以PDF格式或扫描件形式上传、保存并提交备案电子资料（首次备案、变更备案、年度报告）。
相同内容的纸质资料一式3份报送至江苏省药品监督管理局行政许可受理中心。
（三）接受与签收。
江苏省药品监督管理局行政许可受理中心收到医疗机构提交的传统中药制剂备案资料后，应在5个工作日内进行签收。
（四）备案。
江苏省药品监督管理局应在30个工作日内对已提交的传统中药制剂备案资料进行审核，对审核通过的传统中药制剂给予备案并公开备案基本信息。
公开信息包括：
传统中药制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。
传统中药制剂备案中的内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。
五、传统中药制剂备案资料要求
医疗机构应当提交以下资料：
（一）《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件（格式见附件1）。
（二）制剂名称及命名依据。
制剂规范名称按照原国家食品药品监督管理总局《关于发布中成药通用名称命名指导原则的通告》（2017第188号）有关规定执行。
（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。
（四）证明性文件，包括：
1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。
2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
3.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或核准编号。
4.未取得《医疗机构制剂许可证》，或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型范围的，医疗机构还应当提供以下资料：
（1）委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印件；
（2）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。
（五）说明书及标签设计样稿。
说明书及标签内容应符合《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理局令2006年第24号）有关规定；制剂说明书参考《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则》（国食药监注〔2006〕283号）书写。
（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。
（七）详细的配制工艺及工艺研究资料，包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。
（八）质量研究的试验资料及文献资料。
（九）内控制剂标准及起草说明。
制剂规格表述应遵循原国家食品药品监督管理总局《关于发布中成药规格表述技术指导原则的通告》（2017年第219号）有关规定。
（十）制剂的稳定性试验资料。
根据稳定性试验结果确定制剂的有效期。
（十一）连续3批样品的自检报告书。
（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。
（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（十四）主要药效学试验资料及文献资料。
（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料。
（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。
处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，其制剂可免报资料项目（十四）至（十六）。
有下列情形之一的，需报送资料项目（十五）（十六）：
1.处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；
2.处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。
以上资料项目中的（六）至（十），医疗机构可参考附件2、3、4、5、6的要求进行研究。
已取得批准文号的传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，不予再注册，符合备案要求的，可提交原批准证明文件及其附件的复印件，以及资料
（一）、（四）、（七）、（九），按规定进行备案；对此前已受理的此类制剂注册申请，申请人可选择申请撤回，向江苏省药品监督管理局备案。
六、传统中药制剂变更备案要求
（一）传统中药制剂处方不得变更，其他备案信息不得随意变更。
（二）已备案的传统中药制剂，涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况说明及相关证明文件、研究资料，按上述程序和要求向江苏省药品监督管理局进行变更备案。
变更备案完成后，传统中药制剂将获得新的备案号。
（三）其他信息发生变更的，备案医疗机构可通过江苏省传统中药制剂备案系统自行更新相应的备案信息，原备案号不变。
七、年度报告
医疗机构应当于每年1月10日前按上述程序和要求，向江苏省药品监督管理局汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂年度报告，年度报告包括变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等信息。
年度报告备案完成后，原备案号不变。
八、监督管理
（一）江苏省传统中药制剂备案系统自动公开传统中药制剂备案的基本信息，主动接受社会监督。
（二）医疗机构配制传统中药制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》，未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构可委托符合条件的单位配制，同时向江苏省药品监督管理局递交委托配制备案资料。
传统中药制剂配制应符合《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》（国家食品药品监督管理局局令2005年第18号）有关规定。
医疗机构配制传统中药制剂未依法备案，备案资料不真实，以及未按备案资料要求进行配制的，应当依据《中医药法》第五十六条进行查处。
（三）传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。
（四）传统中药制剂限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用；需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。
（五）备案信息作为监管部门监督检查的重要依据。
（六）监管部门在监督检查中发现存在以下情形之一的，取消医疗机构该制剂品种的备案，并在江苏省传统中药制剂备案系统通知公告栏公开相关信息，公示30天后，删除备案展厅内备案记录。
1.备案资料与配制实际不一致的；
2.属于本公告第三条规定的不得备案情形的；
3.质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；
4.不按要求备案变更信息或履行年度报告的；
5.其他不符合规定的。
本细则自公布之日起30日后施行。
附件：
1.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表
2.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂处方组成、来
源、理论依据及使用背景情况资料要求
3.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂配制工艺及
工艺研究资料要求
4.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂质量研究的
试验资料及文献资料要求
5.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂内控制剂标
准及起草说明资料要求
6.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂稳定性试验资料要求
附件1
医疗机构应用传统工艺配制
中药制剂备案表
编号：
声明
我们保证：
①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等法律、法规和规章的规定；
②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；
③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。
如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。
备案事项
备案类型
□首次□变更□年度报告
备案事由
制剂基本信息
制剂名称
通用名称
剂型
规格
有效期
汉语拼音
处方
（含辅料）
处方在本医疗机构是否具有5年以上（含5年）使用历史
□是
□否
处方中药味是否存在以下情形
含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味
□是
□否
备注
含有十八反、十九畏配伍禁忌
□是
□否
配制工艺
（含辅料）
功能主治
用法用量
辅料信息
名称
生产企业
执行标准
包装材料信息
名称
生产企业
执行标准
备案机构信息
名称
《医疗机构执业许可证》
登记号
有效期限
年月日至年月日
《医疗机构制剂许可证》
□有
有无此
配制范围
□有
编号
有效
期限
年月日至年月日
□无
□无
制剂配制信息
是否委托配制
□否
制剂配制地址
□是
制剂配制单位名称
《医疗机构制剂许可证》
□是
编号
有效期限
年月日至
年月日
《药品生产许可证》
□是
制剂配制地址
联系人
电话
制剂配制单位法人代表
（签字）
（公章）
年月日
备案变更信息（变更备案时填写）
序号
历次备案号
变更时间
变更内容
变更原因概述
年度报告信息（年度报告时填写）
报告年度
年月日至年月日
配制的总批次数：
内控制剂标准全检不合格的批次数：
使用数量：
变更情形汇总
变更内容
变更时间
对应的备案号
不良反应监测情况
不良事件/反应报告
□有
报告例数：
□无
风险控制主要措施
□有
主要措施：
□无
备案资料
有
无
无需
备注
□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件
□制剂名称及命名依据
□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况
□证明性文件
□标签及说明书设计样稿
□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况
□详细的配制工艺及工艺研究资料
□质量研究的试验资料及文献资料
□制剂的内控标准及起草说明
□制剂的稳定性试验资料
□连续3批样品的自检报告书
□原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等
□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准
□主要药效学试验资料及文献资料
□单次给药毒性试验资料及文献资料
□重复给药毒性试验资料及文献资料
□变更研究资料
□变更情形年度汇总
□质量情况年度分析
□使用、疗效情况年度分析
□不良反应监测年度汇总
□其他资料：
具体资料名称：
备案负责人
职位
电话
联系人
职位
电话
传真
法定代表人
（签名）
（加盖公章处）
年月日
附件2
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂处方
组成、来源、理论依据及使用背景情况资料要求
撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对备案品种拟主治病证的安全性、有效性的支持程度，应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程，要注意突出中医药特色，强调中医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。
一、处方组成
应列出处方的全部组成（药引应作为药味列出）、各药味剂量（一日用生药量）、功能主治、拟定的用法用量。
处方中各药味的名称，要使用《中国药典》或地方药材标准中采用的正名，《中国药典》未收载的品种，用省级标准中的正名，炮制品需注明。
各药味按方中君、臣、佐、使或主药、辅药的顺序依次排列。
应明确处方药味的标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定,应附安全性方面证明资料,确保用药安全。
应根据制剂的处方特点和中医药组方理论，确定其合理的功能主治，使用中医术语表述；拟定的主治病证应注意对中医病名、症候分型、症状等方面进行合理限定。
二、处方来源
应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。
如为本医疗机构协定处方、临床经验方应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况，提供处方的科室、负责人等；其他来源的处方如古代经典名方等应说明其具体出处、演变情况以及在本医疗机构临床应用的相关情况。
已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。
三、理论依据
应运用中医药理论对主治病证的病因、病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物加以分析，以说明组方的合理性，应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。
应注意引用文献资料的真实性和针对性，注明文献出处，同时注意文献的可信度和资料的可靠性。
四、使用背景情况
处方如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。
使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源、处方固定过程、应用剂型、用法用量、功能主治等，固定处方使用起始时间、使用人群、合并用药情况、临床疗效情况等。
如处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史，应提供相应基本方的佐证材料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供100例以上临床病历汇总表和疗效总结，汇总表至少包括姓名、年龄、性别、身份证号码、门诊号或住院号、就诊时间等信息。
附件3
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂配制工艺及工艺研究资料要求
详细的配制工艺及工艺研究资料。
包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。
配制工艺的研究资料的撰写一般可分为制剂处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试研究及参考文献等内容。
研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。
要求数据准确、图表清晰、结论合理。
1.处方。
列出确定的处方组成药味及用量，辅料种类及用量。
一般按1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量进行折算。
制法。
列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数。
如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；如中药材粉碎度（用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号）、提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（标注温度）、浓缩干燥方法及温度，药引、辅料（如防腐剂、矫味剂等）种类及用量、制成品的总量等。
工艺流程图。
将确定的工艺制成框图，标出工艺技术参数。
2.配制工艺研究
一般包括中药原料的来源与前处理、提取工艺研究、制剂成型工艺研究、中试研究。
2.1中药原料的来源与前处理
中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤，一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工、投料形式等。
中药材应确定来源，提供资料说明药材的基原（包括科名、中文名、拉丁学名）、药用部位、产地、采收期、产地加工和保存方法。
对于药材基原易混淆品种，均需提供药材基原鉴定报告。
多基原的药材须固定基原，药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地，提倡使用道地药材。
药材质量随采收期不同而明显变化时，应固定采收期。
投料前原药材或饮片必须符合相应质量标准方能使用。
此外，还应根据方剂对药性的要求，结合药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。
中药制剂原则上应以中药饮片投料，其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。
2.2提取工艺研究
传统中药制剂的提取工艺一般包括提取、浓缩及干燥等。
提取工艺一般需对溶媒、工艺条件进行选择，确定工艺参数，可采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类、提取时间、提取次数及溶媒的浓度、用量等进行考察。
应进行方法的必要性、可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。
浓缩和干燥工艺应依据提取所得物料的理化性质、制剂成型的要求以及影响浓度、干燥效果的因素，选择相应的工艺路线，使之达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。
对于含挥发性、热敏性成分的物料应注意浓缩和干燥可能造成的损失。
浓缩应提供浓缩程度、温度、压力、时间等主要的工艺参数；干燥应提供浸膏的相对密度、温度、时间等主要的工艺参数。
2.3制剂成型工艺研究
应充分考虑临床需要和制剂性质，借鉴传统组方、用药理论和经验、结合生产实际，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，明确工艺参数，做到工艺合理，实现制剂的稳定、可控。
剂型选择应全面考虑临床适应症、用药对象、药物性质、处方剂量、药物的安全性以及使用、贮藏、运输等各种因素。
可以通过提供文献资料或实验依据来阐明剂型选择的合理性与必要性。
制剂处方研究应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。
选用的辅料应不与药物发生不良相互作用。
在满足制剂剂型成型、稳定、作用特点的前提下，尽量少用或不用辅料。
所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并有固定的供应商。
辅料经检验合格后方可使用。
成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制备的可行性、适应性。
对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。
应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。
在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。
由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。
选择客观的、可量化的评价指标，以进行制剂性能与稳定性评价。
直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求。
在选择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考，并通过稳定性试验进行考察。
2.4中试研究
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。
供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。
投料量原则上应不少于制剂处方量（以制成1000个制剂单位计）的10倍。
应提供至少3批中试研究数据，包括批号、投料量、辅料用量、半成品量、成品量及成品率，并提供中国药典制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查等的结果。
以表格列出中试使用设备的型号及技术参数。
附件4
医疗机构应用传统工艺配制中药制剂质量研究
的试验资料及文献资料
1.制剂用药材（饮片）质量标准
分别列出处方中各药味的来源及出处，应来源于国家标准或省级药材标准、中药饮片炮制规范。
2.质量研究的内容及其具体要求
2.1性状
对制剂除去包装后的直观状况，按照颜色、外形、气味、味觉（外用药和毒剧药不描述味觉）依次进行描述。
有包衣的片剂或丸剂还应对去除包衣后的片芯或丸芯进行描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。
根据样品实际观察情况可规定颜色范围；如用两种色调复合描述颜色时，则以后一种色调为主。
2.2鉴别
参考文献资料，结合处方药味的现代研究成果，对制剂进行鉴别研究。
研究建立的鉴别方法应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便等基本要求。
进行鉴别研究时应遵循如下几条原则：
a）应首选方中的君药、臣药、贵细药、毒剧药进行鉴别研究，选择鉴别药味还应结合药物本身的基础研究工作进展情况，对于成分不明确、通过实验摸索鉴别特征不明显、专属性差或处方中用量较小而不能检出者应根据研究结果予以说明。
b）大类化合物的理化鉴别（试管反应、颜色反应），由于其专属性差，一般不提倡列入质量标准正文中；若要采用，应在质量标准起草说明中对专属性进行相关说明。
c）含生药原粉入药的品种可研究建立显微鉴别项。
但不具鉴别意义的组织（如导管、淀粉粒、薄壁细胞等）不应作为鉴别特征。
制剂中不同药味显微特征在标准正文中的描述应按药典的格式和术语，以处方的排列顺序逐个描述，明确显微特征所对应的药材归属。
d）薄层色谱鉴别是色谱鉴别中最常用的方法之一，研究中必须注意方法的专属性。
在进行样品前处理时要考虑方中其他药味所含成分的影响，研究中必须设置阴性对照。
2.3检查
检查项下包括反映制剂的安全性与有效
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