不良事件处理方法作业流程.docx

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不良事件处理方法作业流程

临床试验中不良事件管理

关键词：

临床试验；不良事件管理；药品临床试验质量管理规范（GCP）

摘要：

不良事件管理是大样本多中心临床试验质量控制关键。

因为参与中心多，研究者对不良事件了解程度参差不齐，给不良事件管理带来一定难度。

本文明确了定义不良事件有三个关键点，讨论了大样本临床试验中不良事件搜集方法，对不良事件性质判定、不良事件统计、随访和汇报细节问题进行了探讨，强调了监查员在大样本临床试验不良事件管理中关键作用。

大规模临床试验尤其是大样本随机对照（randomizedcontroltrial，RCT）临床试验，为循证医学发展提供了主动有效方法，大大推进了临床医学进步。

但同时大规模临床试验又存在着诸如样本量大、试验周期长、协作中心研究者多、科研水平层次不一等非易控原因，管理难度较大。

不良事件管理是大样本临床试验质量控制关键组成部分，直接影响到试验科学性和可信度。

以下就临床试验中不良事件管理做初步探讨。

1不良事件（AdverseEvent，AE）概念

1.1AE含义 

不良事件是指“病人或临床试验受试者接收一个药品后出现不良医学事件，但并不一定和诊疗有因果关系[1]”。

结合“人用药品注册技术要求国际协调会议－药品临床试验管理规范（InternationalConferenceonHarmonization-GoodClinicalPractice,ICH-GCP）”对AE界定“unfavorableandunintended/untoward[2]”能够认为，定义AE有三个关键点。

其一，AE是不良医学事件，也就是需要判定为“不良”，而且是“医学事件”。

举例1：

某诊疗女性盆腔炎药品临床试验中，试验过程中受试者检验妊娠成功了，此事件是否为AE？

分析：

女性盆腔炎能够影响女性妊娠造成不孕。

试验过程中受试者妊娠成功，可能是试验药品改善了盆腔炎症情况，从而致受孕成功。

对该受试者家庭来讲，也是一件“喜事”。

那么这件“喜事”是临床试验中AE吗？

答案是肯定。

因为对其胎儿来讲，试验药品对其影响是未知和“不良”，所以这是一起不良事件。

严格来讲，全部在临床试验中受孕事件，包含男性受试者配偶受孕成功，全部属于AE。

参与临床试验女性在试验过程中开始哺乳，也属于AE，需要跟踪受试者及其幼儿情况直至确定无碍。

举例2：

在试验过程中，受试者和她人发生争吵打架是否为AE？

在打架过程中受试者腿部骨折，是否为AE？

依据AE定义，AE必需是医学事件，而打架本身不属于医学事件，不过假如受试者被打断了腿，骨折则属于不良医学事件，就是AE。

深入讲，受试者在临床试验过程中任何不良、和临床研究不相关医学事件全部属于AE范围，包含车祸、外伤、溺水、电击等。

其二，AE一定发生在临床试验开始后。

那么临床试验开始标志是什么呢？

筛选期受试者发生了不良医学事件是AE吗？

根据《赫尔辛基宣言（1996）》[3]和ICHGCP伦理学要求，现在全部临床试验，在募集受试者时，包含进入筛选期前全部必需由研究者对受试者进行知情同意（InformConsent,IC）并签署知情同意书（InformConsentForm,ICF）。

所以，通常认为ICF签署为试验开始，所以能够认为，签署ICF后发生不良医学事件均为AE。

第三，AE不一定和试验药品相关系。

即AE和药品不良反应（AdverseReaction,AR）在概念上是有区分。

临床试验中若出现症状加重、病情恶化、新症状、新体征、新疾病和试验室异常情况，全部可归属于AE范围。

但人体自然生理状态不属于AE，比如婴儿长牙、妇女月经来临等。

大样本临床试验单病例观察周期往往较长，如芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防临床试验（MISPS-TCM），观察周期长达18个月，试验过程中受试者难免所发生诸如感冒、咳嗽、腹泻等常见病，这些疾病对于试验全部是AE，应该如实追踪统计。

1.2AE分类：

严重不良事件、关键不良事件和非期望不良事件 按发生AE严重程度，可将AE分为严重不良事件、关键不良事件和非期望不良事件。

严重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）。

“药品临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）”要求SAE是指[1]“临床试验过程中发生需住院诊疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件”。

其次是关键不良事件（SignificantAdverseEvent）即在用药过程中发生不良事件和血液学或其它试验室检验显著异常，而且这些不良事件和血液学或其它试验室检验显著异常必需采取针对性医疗方法才能恢复正常。

此二者和通常不良事件关系是关键不良事件和SAE全属于不良事件，SAE最为严重，除SAE外其它需要采取针对诊疗不良事件全属于关键不良事件。

关键不良事件强调是采取医疗方法（如停药、退出、调整剂量和对症诊疗）。

比如在某心血管药品临床试验中，某一受试者服药后出现呕吐症状，若此症状可自行缓解，则此属于AE；若需停药、并于门诊诊疗，则属关键不良事件；假设呕吐不能自已，诊疗为返流性食道炎等，病人住院诊疗，则属于SAE。

非期望不良事件（UnexpectedAdverseEvent）指所发生AE，在其前全部同类药品临床试验中均未曾报道，即首次被发觉不良事件。

若非期望不良事件数次发生，很可能是非预期药品不良反应（UnexpectedAdversetheReaction，UADR）。

UADR是性质或严重程度和对应试验药品资料不一致药品不良反应。

动物试验和临床试验有很大不一样，很多临床前研究无法预见医学事件会在临床试验中出现。

当多个受试者出现相同AE，而在现在研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重程度、频度和试验药品相关，那么研究者应立即汇报该AE。

反复在不一样受试者身上出现相同AE，对评价新药安全性是很关键。

一个偶发AE，研究者可能认为和试验药品无显著关系，当多个受试者出现或多个试验单位汇报这一AE时就有可能成为实际上和试验药品相关证据。

在MISPS-TCM项目中研究药品芪参益气滴丸是已经Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实为安全有效中成药，但Ⅱ、Ⅲ期临床试验病例数较少，是否真正安全尚需更大样本临床试验来证实。

在此次大规模临床试验中经过非期望不良事件统计和分析，对验证芪参益气滴丸安全性将大有裨益。

2不良事件搜集

2.1搜集AE通常方法 搜集不良事件方法有很多，如病人主诉获取、预先制订标准化问卷、症状检验表、医生开放式提问、患者日志卡、研究者统计、体格检验、化验室异常值发觉等。

要提醒研究者注意是，在填写AE汇报表时，要尽可能填写医学诊疗，不要罗列症状。

若无法确诊病名，尽可能填写一个症状表。

依据体格检验和试验室指标而搜集不良事件，常常需要和试验方案要求基线相比较。

若数据改变在方案要求基线范围内，则不是不良事件；若数据改变（包含上升和下降）显著，即为不良事件，需要规范统计；若改变幅度较大，因为采取了一定医疗方法，则需要在统计不良事件同时，统计采取医疗方法开始和终止时间，若有诊疗药品，还需填写临床试验伴随药品表。

若体格检验和试验室数值疗前、疗后均正常，则没有发生这类不良事件；疗前异常而疗后正常，则依据研究需要，分析疗后正常原因，而不属不良事件；属于但若疗前正常而疗后异常，而且异常显著，则属不良事件；而疗前、疗后均异常者，则需依据医生经验、行业标准判定是否有临床意义。

对指标异常者，需要进行2周1次复查，直至该指标恢复正常或试验结束，或出现方案要求终点事件。

2.2从合并用药中追溯不良事件 研究周期较长大规模临床试验合并用药往往较复杂，新协同用药和更换药品出现，往往预示着AE发生。

比如在某次随访中，病人告诉医生近一个观察期中合并使用了“阿莫西林”。

医生在做合并用药信息统计时候，一定要追问病人服用“阿莫西林”原因，因为病人可能发生了“上呼吸道感染”不良事件。

3判定不良事件是否属于药品不良反应

临床试验中不良反应，是和用药关系不能排除AE。

3.1判定AE是否和药品相关系，能够从以下6点考虑：

①    和用药是否有前后关系？

②    是否现可由此药品所含成份推理出所出现症状、体征？

③    是否有中国外文件已经报道？

④    能否用其它原因解释？

⑤    去应激反应结果。

即先停药，看症状/体征是否改变？

⑥    再应激反应结果。

即停药后若症状/体征减轻，可再服药看症状/体征可否反复。

3.2不良反应评定标准（包含症状、体征、试验指标）以下[4]：

①    不良事件出现时间和用药时间吻合。

②    不良事件和该药已知不良反应相关。

③    不良事件能够用其它原因解释。

④    不良事件在停药后消失。

⑤    不良事件在再次给药后再现。

3.3AE和试验药品关系判定标准以下：

肯定

同时符合评定标准1、4、5，不符合标准3

很可能

同时符合评定标准1、2、4，不符合标准3

可能

同时符合评定标准1、2，或同时符合标准1、4

可疑

符合评定标准1

不可能

符合评定标准3

4不良事件统计、随访和汇报

4.1统计 AE统计内容包含AE发生起止时间、频次、症状/体征、程度描述，和是否采取了对应方法。

采取方法包含对原使用药品是否调整剂量/停用，采取了哪些医疗方法？

AE结局是什么？

相关AE医学文件均应统计在原始文件中，包含试验室检验通知单（如：

X线检验、心电图等）和检验结果汇报单。

如受试者因为试验结束或受试者出院等而无法继续接收研究者诊疗，研究者应将受试者病例摘要（包含诊疗安排和AE是否需要继续随访说明等）交给负责继续诊疗医生。

这些信息也要求统计在原始文件中。

需要注意是，不管是否为SAE，研究者均应认真对待，确保全部发生AE受试者均得到了应有医疗保护。

对AE采取方法关键包含[5]：

未采取方法；调整试验用药剂量/临时中止研究；由AE发生永久性停用试验用药品；服用伴随药品；采取非药品诊疗；住院/延长住院时间。

4.2随访 每次随访时，研究者应问询受试者并统计从上次随访以来所发生任何AE，问询和统计受试者已汇报AE改变（比如AE是否消退、若仍存在其严重程度和发生频度等情况），同时判定所发生AE是否和试验药品相关。

AE随访到何时为止呢？

通常认为是到试验结束为止；若试验方案有要求，则以方案要求结束点为止。

若是试验室指标异常，则需每2周随访1次，直至正常。

需要注意是，不管方案有没有要求，研究者有责任对不良事件进行诊疗或监视，跟踪直至有最终止局。

4.3汇报 大规模临床试验若连续时间较长，一般AE要求每三个月向项目管理委员会汇报一次。

SAE汇报，依据GCP要求若发生SAE，研究者除了立即对受试者采取合适诊疗方法同时，还要求在二十四小时内向药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会汇报，并在汇报上署名及注明日期[6]。

大规模临床试验SAE要求研究者二十四小时向项目组、药品监督管理部门、卫生行政部门和伦理委员会汇报。

项目组在接到SAE汇报后还需要立即向参与试验全部中心通报，以使其它研究者提升警惕。

在原始资料中应统计何时、以何种方法（如电话、传真或书面）、向谁汇报了SAE。

4.4统计分析 在临床试验结束时，全部AE，不管是否判定为药品不良反应，均要求作为安全性评价关键内容而纳入统计分析。

5监查员关键作用

5.1帮助制订不良事件管理标准操作规程（StandardOperatingProcedure,SOP） 要确保大样本多中心临床试验质量可控，制订试验各步骤标准操作规程必需。

在试验未正式入组前，要求参与大规模临床试验监查员参与到AE管理SOP制订当中，对AE管理了然于心。

5.2对各参与医院研究者进行现场培训和现场管理 要求监查员在各中心开启入组前，对全部参与临床试验研究者集中培训，使每位研究者全部熟悉AE管理SOP，确保对AE不遗漏、不忽略，在试验过程中科学、正确、标准化地处理每一个AE。

除此之外还要求监查员对各参与医院立即监查，监查时要抽出专门时间处理AE，对发觉操作有误地方，对所包含研究者进行现场培训和管理。