注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠详细说明书与重点.docx

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注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠详细说明书与重点

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠

【成份】

本品为复方制剂，其组份为头孢哌酮钠和舒巴坦钠（头孢哌酮与舒巴坦为1：

1）。

头孢哌酮钠的化学名称为：

（6R，7R）-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。

化学结构式：

分子式：

C25H26N9NaO8S2；

分子量：

667.65

舒巴坦钠的化学名称为：

（2S，5R）-3，3-二甲基-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物。

化学结构式：

分子式：

C8H10NNaO5S

分子量：

255.22

【性状】

本品为白色或类白色的粉末。

【适应症】

单独用药

头孢哌酮/舒巴坦适用于治疗由敏感菌所引起的下列感染：

1）上、下呼吸道感染；

2）上、下泌尿道感染；

3）腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染；

4）败血症；

5）脑膜炎；

6）皮肤和软组织感染；

7）骨骼和关节感染；

8）盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染。

联合用药

由于头孢哌酮/舒巴坦具有广谱抗菌活性，因此单用本品就能够治疗大多数感染，但有时也需要头孢哌酮/舒巴坦与其他抗生素联合应用。

当本品与氨基糖苷类抗生素合用时（参见【药物相互作用】配伍禁忌氨基糖苷类抗生素部分），在治疗过程中应监测患者的肾功能（参见【用法与用量】肾功能障碍患者的用药部分）。

【规格】

1.0g（头孢哌酮500mg与舒巴坦500mg）。

【用法用量】

成人用药

头孢哌酮/舒巴坦成人每日推荐剂量如下：

比例头孢哌酮/舒巴坦（克）头孢哌酮（克）舒巴坦（克）

1:

12.0-4.01.0-2.01.0-2.0

上述剂量分等量，每12小时给药一次。

在严重感染或难治性感染时，头孢哌酮/舒巴坦的每日剂量可增加到8g（1：

1头孢哌酮/舒巴坦，即4g头孢哌酮）。

病情需要时，接受1：

1头孢哌酮/舒巴坦治疗的患者可另外单独增加头孢哌酮的用量，所用剂量应等分，每12小时给药一次。

舒巴坦每日推荐最大剂量为4g。

肝功能障碍患者的用药：

参见【注意事项】部分。

肾功能障碍患者的用药：

肾功能明显降低的患者（肌酐清除率<30ml/min）舒巴坦清除减少，应调整头孢哌酮/舒巴坦的用药方案。

肌酐清除率为15-30ml/min的患者，每日舒巴坦的最高剂量为2g，分等量，每12小时注射一次。

肌酐清除率<15ml/min的患者每日舒巴坦的最高剂量为1g，分等量，每12小时注射一次。

遇严重感染，必要时可单独增加头孢哌酮的用量。

在血液透析患者中，舒巴坦的药物动力学特性有明显改变。

头孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期轻微缩短。

因此在血样透析后，应给予一剂头孢哌酮/舒巴坦。

静脉给药

1）采用间歇静脉滴注时，每瓶头孢哌酮/舒巴坦用适量的5％葡萄糖溶液或0.9％注射用氯化钠溶液或灭菌注射用水溶解（参见【用法用量】使用/操作说明本品的溶解部分），然后再用上述相同溶液稀释至20ml，静脉滴注时间应至少为15-60分钟。

尽管乳酸钠林格注射液可作为头孢哌酮/舒巴坦静脉注射液的溶媒，但不能用于本品最初的溶解过程（参见【药物相互作用】配伍禁忌乳酸钠林格注射液部分和【用法用量】使用/操作说明乳酸钠林格注射液部分）。

2）采用静脉推注时，每瓶头孢哌酮/舒巴坦应按上述方法溶解，静脉推注时间至少应超过3分钟。

肌肉注射

尽管2%盐酸利多卡因注射液可作为头孢哌酮/舒巴坦肌肉注射液的溶媒，但不能用于本品最初的溶解过程（参见【药物相互作用】配伍禁忌利多卡因部分和【用法用量】使用/操作说明利多卡因部分）。

【不良反应】

通常不良事件是从临床试验期间及产品上市后的报告中收集的。

很多事件可能是由用药以外的因素如潜伏的疾病引起的。

由于多数情况下不可能确定特定的因果关系（甚至许多不良事件并不是药物不良反应），因此即便在不能确定是否由头孢哌酮/舒巴坦引起的情况下，我们也在此报告了所收集到的所有不良事件。

头孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治疗。

从约有2500位患者参加的比较性或非比较性临床试验数据库中观察到下列不良反应：

v胃肠道反应：

与其他抗生素一样，头孢哌酮/舒巴坦最常见的副作用为胃肠道反应。

有报道，腹泻/稀便最为常见（3.9%），其次为恶心和呕吐（0.6%）。

v皮肤反应：

有报道，与所有青霉素类和头孢菌素类抗生素一样，过敏反应表现为斑丘疹（0.6%）和荨麻疹（0.08%）。

这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过敏的患者中。

v血液系统：

曾报道有患者出现中性粒细胞轻微减少（0.4%，5/1131）。

与其他β-内酰胺类抗生素一样，长期使用本品可发生可逆性中性粒细胞减少症（0.5%，9/1696）。

在治疗过程中，某些患者可出现直接库姆斯试验阳性反应（5.5%，15/269）。

与文献中有关其他头孢菌素的报道一样，本品可降低血红蛋白（0.9%，13/1416）和血细胞比积（0.9%，13/1409）。

曾发生过一过性嗜酸细胞增多（3.5%，40/1130）和血小板减少症（0.8%，11/1414）。

有报道，发生过低凝血酶原血症（3.8%，10/262）。

v其他：

头痛（0.04%）、发热（0.5%）、注射部位疼痛（0.08%）和寒战（0.04%）。

v实验室检查异常：

曾发现肝酶一过性升高，血清门冬氨酸转氨酶（SGOT）为5.7%（94/1638），血清丙酮酸转氨酶（SGPT）为6.2%（95/1529），碱性磷酸酶为2.4%（37/1518），胆红素为1.2%（12/1040）。

v局部反应：

头孢哌酮/舒巴坦肌肉注射耐受良好，偶有注射后注射部位出现一过性疼痛。

与其他青霉素类和头孢菌素类抗生素一样，当通过静脉插管注射头孢哌酮/舒巴坦时，某些患者可在注射部位发生静脉炎（0.1%）。

有报道，本品上市后还发生了下列不良反应：

✧一般不良反应：

过敏反应（包括休克）。

✧心血管系统：

低血压。

✧胃肠道：

伪膜性肠炎。

✧造血系统：

淋巴细胞减少症。

✧皮肤/附件：

瘙痒，Stevens－Johnson综合征。

✧泌尿系统：

血尿。

✧血管系统：

血管炎。

【禁忌】

已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其它头孢菌素类抗生素过敏者禁用。

【注意事项】

1.过敏反应

有报道，接受β-内酰胺类或头孢菌素类抗生素治疗的患者可发生严重的及偶可发生的致死性过敏反应。

这些过敏反应更易发生在对多种过敏原有过敏史的患者中。

一旦发生过敏反应，应立即停药并给予适当的治疗。

发生严重过敏反应的患者须立即给予肾上腺素紧急处理，必要时应吸氧、静脉给予激素，并采用包括气管内插管在内的畅通气道等治疗措施。

2.肝功能障碍患者的用药

头孢哌酮主要经胆汁排泄。

当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期通常延长并且由尿中排出的药量会增加。

即使患者有严重肝功能障碍时，头孢哌酮在胆汁中仍能达到治疗浓度并且其半衰期仅延长2-4倍。

遇到严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肾功能障碍时，可能需要调整用药剂量。

同时合并有肝功能障碍和肾功能损害的患者，应监测头孢哌酮的血清浓度，根据需要调整用药剂量。

对这些患者如未密切监测本品的血清浓度，头孢哌酮的每日剂量不应超过2克。

3.一般注意事项

与其他抗生素一样，少数患者使用头孢哌酮治疗后出现了维生素K缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。

应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素K。

与其他抗生素一样，长期使用头孢哌酮/舒巴坦可引起不敏感细菌过度生长。

因此在治疗过程中应仔细观察患者的病情变化。

与其他全身应用的抗生素一样，建议在疗程较长时应定期检查患者是否存在各系统器官的功能障碍，其中包括肾脏、肝脏和血液系统。

这一点对新生儿，尤其是早产儿和其他婴儿特别重要。

4.几乎所有抗菌药物的应用都有难辨梭菌相关性腹泻（CDAD）的报告，其中包括头孢哌酮钠/舒巴坦钠，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。

抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致难辨梭菌的过度生长。

难辨梭菌产生的毒素A和毒素B与CDAD的发病有关。

高产毒的难辨梭菌导致发病率和死亡率升高，这些感染可能对抗药物治疗无效，有可能需要结肠切除。

对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。

由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过2个月发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。

5.对驾驶和操作机器能力的影响

头孢哌酮/舒巴坦临床应用经验表明，本品不会降低患者驾驶和操作机器的能力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

曾在大鼠中进行了生殖研究，所用剂量高达人体用量的10倍，未发现其生育能力受到损害，也未发现药物有任何致畸作用。

舒巴坦和头孢哌酮均可通过胎盘屏障，但尚未在妊娠妇女中进行过足够的和有良好对照的试验。

由于动物生殖研究的结果通常不能预测人体的情况，因此，只有在医生认为必要时孕妇才能使用本品。

哺乳期用药

只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能分泌到人体的母乳中。

尽管只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应小心使用本品。

【儿童用药】

头孢哌酮/舒巴坦儿童每日推荐剂量如下：

上述剂量分成等量，每6-12小时注射一次。

在治疗严重感染或难治性感染时，上述剂量可按1：

1的比例增加到160mg/kg（头孢哌酮160mg/kg），分等量，每日给药2-4次（参见【儿童用药】婴儿用药部分和【药理毒理】毒理研究部分）。

新生儿用药

出生头一周的新生儿应每12小时给药一次。

舒巴坦在患儿中的每日最高剂量不应超过80mg/kg。

（参见【儿童用药】婴儿用药部分和【药理毒理】毒理研究部分）。

婴儿用药

头孢哌酮/舒巴坦已被有效地用于婴儿感染的治疗。

对早产儿和新生儿尚未进行过广泛的研究，因此头孢哌酮/舒巴坦用于早产儿和新生儿前，医生应充分权衡利弊。

头孢哌酮不能将胆红素从血浆蛋白结合部位中置换出来。

【老年患者用药】

参见【药代动力学】老年患者用药部分。

【药物过量】

有关人体发生头孢哌酮钠和舒巴坦钠急性中毒的资料很少。

预期本品药物过量所出现的临床表现主要是那些已被报道的不良反应的扩大。

脑脊液中高浓度的β-内酰胺类抗生素可引起中枢神经系统不良反应，如抽搐等。

由于头孢哌酮和舒巴坦均可通过血液透析从血循环中被清除，因此如肾功能损害的患者发生药物过量，血液透析治疗可增加本品从体内的排出。

【药理毒理】

药理作用

本复方制剂的抗菌成分为头孢哌酮和舒巴坦。

头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。

舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。

舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

由于舒巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株通常对本复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。

本复方制剂对所有对头孢哌酮敏感的细菌均具有抗菌活性。

体外主要对以下微生物有活性。

革兰阳性需氧菌：

金黄色葡萄球菌（产生和不产生青霉素酶的菌株）、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌（A组β-溶血性链球菌）、无乳链球菌（B组β-溶血性链球菌）、大多数β-溶血性链球菌、粪肠球菌的许多菌株。

革兰阴性需氧菌：

大肠杆菌、克雷伯杆菌属（包括肺炎克雷伯杆菌）、肠杆菌属、枸橼酸菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根氏菌、雷氏普罗维登斯菌属、沙雷菌属（包括粘质沙雷菌）、沙门菌属和志贺菌属、铜绿假单胞菌和某些其他假单胞菌属、醋酸钙不动杆菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌。

厌氧菌：

革兰阴性杆菌（包括脆弱拟杆菌、其他拟杆菌属和梭杆菌属）、革兰阳性和革兰阴性球菌（包括消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌属）、革兰阳性杆菌（包括梭状芽孢杆菌、真杆菌和乳杆菌属）。

毒理研究:

目前尚无本复方制剂的遗传毒性、生殖毒性（除皮下给药有部分试验结果，见头孢哌酮部分）和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

头孢哌酮

遗传毒性：

体内、外的遗传毒性研究均未发现本品有致突变作用：

人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。

生殖毒性：

每日皮下注射头孢哌酮1000mg/kg（约为成人平均剂量的16倍）可导致大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量减少和滋养细胞胞浆内空泡形成。

在剂量为100-1000mg/kg范围内，其损害的严重程度与剂量相关。

低剂量可引起精子细胞轻微减少，在成年大鼠中未观察到此改变。

除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性的。

尽管如此，这些试验并未对大鼠以后的生殖功能进行评价。

尚未确定上述发现与人体的关系。

新生大鼠皮下注射头孢哌酮/舒巴坦，按1：

1的比例（300mg/kg＋300mg/kg）用药1个月后，可导致大鼠睾丸重量降低，并且出现未成熟的小管，由于年幼大鼠睾丸的成熟情况存在很大程度的个体差异，并且在对照组中也发现未成熟的睾丸，因此尚不确定上述现象是否与药物有关。

给予幼犬超过成人平均剂量10倍的头孢哌酮/舒巴坦时，未发现上述情况。

舒巴坦和头孢哌酮均可通过胎盘屏障，但尚未在妊娠妇女中进行充分和严格对照的试验。

由于动物生殖研究的结果通常不能预测人体的情况，因此，只有在医生认为必要时孕妇才能使用本品。

哺乳期用药只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能分泌到人体的母乳中。

尽管只有少量的舒巴坦和头孢哌酮能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应慎用。

致癌性：

尚无有关本品长期应用的致癌潜在性研究。

舒巴坦

遗传毒性：

尚未见有研究报道。

生殖毒性：

在给予小鼠、大鼠和兔的剂量达人用剂量的10倍时，未发现本品有生育力损伤和对胎儿的毒性。

但是无充分和严格的孕妇研究资料，动物与人的相关性尚不清。

致癌性：

尚未见研究报道。

【药代动力学】

注射头孢哌酮/舒巴坦后，其中约84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄。

注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦的平均半衰期约为1小时，头孢哌酮为1.7小时。

血药浓度与给药剂量成正比。

数值与已发表的两者单独使用的数值一致。

静脉注射2g头孢哌酮/舒巴坦（1g头孢哌酮和1g舒巴坦）5分钟后，头孢哌酮和舒巴坦的平均血峰浓度分别为236.8μg/ml和130.2μg/ml，提示舒巴坦分布容积（Vd＝18.0-27.6L）大于头孢哌酮的分布容积（Vd＝10.2-11.3L）。

肌肉注射1.5g头孢哌酮/舒巴坦（1g头孢哌酮、0.5g舒巴坦）后，舒巴坦和头孢哌酮在15分钟至2小时血清浓度达到峰值，头孢哌酮和舒巴坦的平均血清峰浓度分别为64.2μg/ml和19.0μg/ml。

头孢哌酮和舒巴坦均能较好地分布到各组织和体液，包括胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫和其他组织及体液中。

无证据表明注射头孢哌酮/舒巴坦复方制剂后两种组分之间存在药物动力学相互作用。

有报道，头孢哌酮/舒巴坦多剂给药后两种组分的药物动力学参数均无显著变化，每8-12小时注射一次时未发现药物蓄积。

肝功能不全患者用药

参见【注意事项】部分。

肾功能不全患者用药

不同程度肾功能障碍患者注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦的药物总清除率与估计的肌酐清除率密切相关。

在肾功能衰竭患者中，舒巴坦的半衰期明显延长（在两项研究中分别平均为6.9小时和9.7小时）。

在血液透析患者中，舒巴坦的半衰期、药物总清除率和表观分布容积均发生了明显改变。

未观察到头孢哌酮的药物动力学参数在肾功能衰竭患者中有显著差异。

老年患者用药

在伴有肾功能不全和肝功能受损的老年人群中进行了头孢哌酮/舒巴坦的药物动力学参数的研究，与正常健康受试者相比，在这些患者中舒巴坦和头孢哌酮均显示出半衰期延长，药物清除减少和表观分布容积增加。

舒巴坦的药物动力学参数与肾功能的损害程度高度相关，而头孢哌酮的药物动力学参数则与肝功能的损害程度关系密切。

儿童用药

在儿科患者中进行的研究显示，与成人数据相比头孢哌酮/舒巴坦各成分的药物动力学参数无明显改变。

舒巴坦在儿童中的半衰期范围为0.91-1.42小时，头孢哌酮为1.44-1.88小时。

【药物相互作用】

1.有报道，患者在使用头孢哌酮期间及停药后5天内饮酒可引起面部潮红、出汗、头痛和心动过速等特征性反应，其他一些头孢菌素也曾报道有类似反应。

因此患者使用头孢哌酮/舒巴坦时，如同时饮用含有酒精的饮料应格外注意。

当患者需要肠内或肠外营养时，应避免给予含有酒精成分的液体。

实验室检查中的药物相互作用

使用Bennedict溶液或Fehling试剂检查尿糖时，可出现假阳性反应。

配伍禁忌

1）氨基糖苷类抗生素

由于头孢哌酮/舒巴坦与氨基糖苷类抗生素之间有物理性配伍禁忌，因此两种药液不能直接混合。

如确需头孢哌酮/舒巴坦与氨基糖苷类抗生素合用时（参见【适应症】联合用药部分），可采用序贯间歇静脉输注给药，但必须使用不同的静脉输液管，或在输注间歇期用一种适宜的稀释液充分冲洗先前使用过的静脉输液管。

另外，建议在全天用药过程中头孢哌酮/舒巴坦与氨氨基糖苷类抗生素两者给药的间隔时间尽可能长一点。

2）乳酸钠林格注射液

由于本品与乳酸钠林格注射液混合后有配伍禁忌，因此应避免在最初溶解时使用此溶液。

在两步稀释法中，先用注射用水溶解进行最初的溶解，再用乳酸钠林格注射液做进一步稀释，从而得到能够相互配伍的混合药液（参见【用法用量】使用/操作说明乳酸钠林格注射液部分）。

3）利多卡因

由于本品与2％盐酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此应避免在最初溶解时使用此溶液。

在两步稀释法中，先用注射用水溶解进行最初的溶解，再用2%利多卡因注射液作进一步稀释，从而得到能够相互配伍的混合药液（参见【用法用量】使用/操作说明利多卡因部分）。