FDG合成工艺及成本分析.docx
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FDG合成工艺及成本分析
1.0、什么是（正电子成像术）PET
核医学是一个门类繁多的学科，为了明了PET成像术在核医学中的地位，简单介绍核医学的学科分类：
1） 普通的核医学:
-γ辐射源成像（99mTc,201Tl,123I,67Ga…）
-γ辐射源（125I…）和Beta辐射源（14C,3H）的临床诊断
-β辐射源的治疗（131I,89Sr,153Sm…）
-稳定性同位素的功能性（呼吸）测试（13C,2H..）
2）正电子发射断层成像技术（PET）
-用18F,11C,15O…进行成像
3）用α辐射源进行治疗?
可能是今后的方向。
由此可见正电子发射层断成像术（PET）只不过是现代核医学中的一个新的分支，主要用于医学检验，包括病变组织检验和功能性测试。
。
PET摄像机通过“符合检测法”检测到由被测对象所发射的正电子。
发射正电子的来源是被测对象组织和细胞中吸收的正电子发射剂（由能发射正电子的不稳定同位素作为示踪剂），例如，11C、15O以及18F化合物等。
这样一种“光学准直”特性能获得与距离无关的分辨率。
远高于伽马射线摄像机能达到的分辨率。
与CT（计算机辅助X射线层断术）和MRI（核磁共振成像术）一样，所有的数据均是三维的。
因此通过计算机辅助软件可以很方便地表达病变组织在各个断面上的情况。
图1、正电子发射的原理
正电子发射的基本原理
图1所示为正电子发射的基本原理。
当多质子核中的一个质子衰变为中子时（如图所示的18F核），释放出正电子和γ射线。
核医学用示踪剂的基本定义：
- 一种核医学上的示踪剂是由以下物质制成的：
Ø 一种配合体（一种具有代谢作用的活性物质），
Ø 一种同位素（使其具有检测作用），
Ø 大多数示踪剂是IV类管制药品。
对核医学示踪剂应注意的事项
- 管制性放射性示踪剂的寿命:
Ø 放在各种隔离容器中进行分发&配合体的衰变，防止辐射，
Ø 在分发过程中定期进行更换,（根据T/A曲线进行管理），保持有效性，
Ø 配合体示踪剂的分解，避免废弃的示踪剂对环境的影响。
- 放射效应:
Ø 根据辐射类型的作用（LET），分别采取不同的防护措施，
Ø 与目标距离有关（目标器官），判断对组织的影响，
Ø 发射效应受到半衰期的直接影响。
2.0、18O水18FDG的关系，如何用18O水生产18FDG，并用于PET检验。
2.1、如何用H218O来制备18FDG
H218O并不直接用于PET检验，需要经过回旋加速器或直线加速器经过大约8-16MeV的质子轰击装有H218O的靶，生成H18F（氟化氢）。
生成的含有H18F和未转化的H218O溶液经过阴离子交换树脂分离，回收未反应的H218O返回回旋加速器，收集的H18F与K2CO3（添加有2,2,2-六氧二氮双环二十六烷（穴状配体））反应生成K18F，反应溶液经过乙腈脱水后得到无水的K18F。
无水K18F再和三氟甘露糖（Mannosetriflate，完整的化学名［1.3.4.6-四乙酰-2-O-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖］）反应进行标记化，经专用的tC18试剂筒处理和氢氧化钠脱洗后得到所需要的18FDG。
图2和图3为18FDG的制备过程简图。
2.2、为什么18FDG是最常用的PET示踪剂?
18F是一种较小的原子：
把它添加到一个分子上时，不会使分子变型到以至于人体完全不能够辨认的程度（这是作为示踪剂的必要条件）。
18F的半衰期为100分钟。
这个半衰期足以完成一个复杂的化学过程（标记），进行示踪剂的制备。
其辐照强度强度不高（通过浓度和注射量控制）既可以穿透一定的距离进行成像。
同时也能保证患者接受较低量的射线辐照。
（注意：
18F衰变时不仅发射正电子，还发射伽马射线）。
在医学上使用18FDG的原因是它在肿瘤学方面有特效性！
例如：
淋巴瘤：
灵敏度96%，特异性94%（分期）。
在第一个疗程后预示治疗效果，（如果PET的结果为阴性，一年内病灶不发展率为86%）（如果PET的结果为阳性，一年内病灶不发展率为0%）
肺 癌：
（PulmSolNod-肺孤立结节）灵敏 度100%，特异性75%。
（分期/纵隔）灵敏度100%，特异性93%。
结肠癌：
（复发或2年存活率）灵敏度87%，特异性68%。
（远比其它方法高）。
在心脏病学中：
可以鉴定心肌局部缺血的成活率。
在神经病学中：
可以进行癫痫病病源位点的诊断。
缺血性扩张心肌症是一种由于心肌壁扩张不足而导致的心肌收缩功能下降的病症。
上一列PET照片显示血流的情况，下一列PET照片显示心肌新陈代谢的情况。
诊断的结果显示患者还存在前室、心隔膜及心脏其它部位扩张下降的症状。
采用这种诊断方法可以将缺血性扩张心肌症和先天性扩张心肌症区分开来。
前者是可以直接用血管再成形术进行治疗的，而后者无法采用这种方法。
Alzheimers阿尔茨海默痴呆症
Astrocytoma星状细胞瘤，CT和PET的比较和协同诊断
用全身性骨骼PET成像术进行骨癌的诊断
2.3、18FDG（18氟代脱氧葡萄糖的简称）在人体中的代谢过程
为什么18FDG会有特效性呢？
18FDG是一种容易被人体吸收的葡萄糖衍生物，但是不会象葡萄糖一样被代谢掉（“燃烧掉”）或排泄掉。
因此它会积累在高度利用葡萄糖的组织里（例如，癌组织里）。
18FDG就是去氧后接上了一个18F原子的同样的葡萄糖分子。
18FDG是一种正电子发射剂，这样就可以使医生通过仪器来观察18FDG积累在哪里（例如，在癌组织中）。
图5为葡萄糖和18FDG的代谢过程。
2.4、18FDG是自动化地合成制备的
鉴于从回旋加速器中取出后含有H18F的溶液就具有放射性。
18F已经是不稳定的放射性同位素了，它不仅发射正电子，还发射伽马射线。
因此必须由从事放射性生产的专业人员来进行操作。
鉴于18F的半衰期仅为109分钟，再加上制备的重复性问题，通常均采用专门的自动化制备装置示踪剂的化学制备。
这样，操作者就几乎不会受到任何射线的影响（如果超遵守正确的操作步骤的话）。
最常用的标记方法是：
亲核取代法（Julich1986）。
反应试剂和消耗性材料配套供应，操作是由计算机控制的－这样可以确保合成的重现性，并自动回收所有没有用的加浓水（含有反应残余物的浓溶液）。
图6为两种典型的18FDG自动化学制备装置。
2.5常见的与PET有关的其它装备
要进行PET成像即必须要有一整套的设备，包括回旋加速器或直线加速器、自动化学制备装置，PET成像机等。
为了使大家对整个系统有明确的印象，简单介绍其中的部分设备。
（1）加速器：
加速器是PET系统必不可少的主要设备，通过用高能级的质子（H+）［8-16MeV］轰击H218O靶生成18F（打进一个质子，打出一个中子）。
有两种加速器可供PET系统使用，回旋加速器和直线加速器。
加速器通常是PET系统中管理最复杂，价格最昂贵的部分，医用回旋加速器大约每台在200-250万美元，占总投资的65-70％。
近年来国内市场主要为GE公司所占有。
图7为回旋加速器的照片以及实验室的平面布置。
表1主要以用回旋加速器的型号及性能。
表1，主要商用回旋加速器的型号及技术特性
回旋加速器价格昂贵，即便是小型回旋加速器至少也需1.5百万欧元。
耗电量大，需要近200kW的三相电源。
加速器本身的占地面积大，至少需4X4米。
还需要能防御511Kev伽马射线、质子流的屏蔽层。
由于中子的活性问题，进入维护时需要等待相当长的时间。
而对于高强度的应用而言，需要经常进行维护工作，例如，冷却，靶的处理等。
可以生产较大的剂量，居里级剂量。
根据加速器的能级可以生产O、C、N、F等不同的同位素。
大型的回旋加速器，每次轰击可以生产数居里的18F，可以同时供给多所医院或大学，制成18FDG后分发给多家PET中心应用，是一种共享回旋加速器的较好的解决方案。
国外，特别是欧洲已经有共用回旋加速器甚至于共用18FDG制备装置的先例。
小型回旋加速器，每次轰击可以生产约1居里的18F，适用于装备齐全、业务量较大的医院或诊疗中心。
但是，在对屏蔽以及QC的要求方面和大型回旋加速器完全一样；所以在占用的专业放射性和QC工作人员方面就会有较大的开支。
直线加速器具有重量轻，尺寸小、放射性小、对屏蔽的要求低、用电量小，仅需30-40kW的单相电源、投资省等优点。
这样对实验室的大小和基础设施的要求也远比回旋加速器低。
当然同时也带来了质子束能级较低，8MeV以下，18F制备量少等缺点。
比较适用于单个医院进行18F的制备。
表2为典型的直线加速器技术指标。
图8和图9为直线加速器照片及实验室的平面布置。
图10为不同类型加速器质子轰击的能级与生产单位居里放射性同位素所需束流的关系。
从图10可以看出，由于不同类型加速器质子轰击的能级不同，其生产放射性同位素的效率有很大的差别。
回旋加速器由于产生的H+能级较高，所以有较高的放射性同位素生产效率（注意！
图10的纵坐标为对数坐标）。
表3为直线加速器可以生产的放射性同位素以及生产效率。
（2）PET成像设备
PET成像机使PET检验的关键设备，随着技术的发展PET成像机的功能和效率不断地提高。
图11为两种常见的PET成像机，GE、Philips、Simens等大公司均参与了PET成像机的研制，并成为主要的供应商。
（3）用于示踪剂制备的套药－配套试剂
各大公司在控制加速器、自动化学制备装置以及PET成像机市场的同时，还向客户供应各种制备示踪剂的配套试剂－套药。
鉴于套药是确保生产出合格示踪剂的关键试剂，医院或示踪剂制备中心对套药有较大的忠诚度和依赖性，而且套药是一种消耗品，能为供应商长期地提供丰厚的商业利润。
据文献报道，国外公司在供应H218O的同时还供应示踪剂套药，存在一种协同和制约的关系。
3.0PET应用过程中的成本分析
3.1为什么估算PET的H218O需用量有一定的难度？
作为H218O生产商，要根据国内拥有的PET成像机的数目正确估算出H218O的需求量是有在一定难度的。
影响H218O用量的主要因素有：
（1）、加速器的类型：
加速器的类型决定了每次生产H18F的量。
小型回旋加速器每次可生产数居里的18F，大型回旋加速器或具有多靶室的回旋加速器每次可以生产更多数量的18F。
回旋加速器不能连续进行18F的生产，需要冷却、维护以及更换靶室等操作时间。
直线加速器生产能力更低，每次只能生产1居里左右的18F。
每次轰击大约需要1小时。
因此，H218O水的消耗量和选用的加速器类型有关。
（2）回旋加速器周边地区18FDG的需求量：
鉴于18F是不稳定的同位素，会衰减，无法长期储存。
如果被检的患者数不足，生产出再多的18F，也会自然地衰减掉。
建立向周边医院分发K18F或18FDG的网络，能解决被检患者数不足的问题，但必须考虑分发距离和所耗用的时间（运输途中同样也发生衰减）。
因此，H218O水的消耗量还和每天周边的18FDG需用量有关。
（3）被检患者之间的间隙时间和PET检查的日程安排：
由于18FDG是会衰变的，PET检验的日程安排越紧凑，就越能节省18FDG的用量。
国外采用患者预约制，减少等待的间歇时间。
一次PET检验所花费的时间约为两小时，其中注射18FDG以及注射后的等待时间为60分钟（使18FDG进入人体组织并通过新陈代谢进行积累），PET成像检测时间为45–60分钟（采用新型的LSO摄像机后减少到30分钟!
［2000年9月］），一台PET成像机单班可检测的患者数为7-8人。
如果一个PET中心拥有两台以上PET成像机，采用两班制检测，将会大大地节省18FDG的用量。
3.2如何使用衰变后的18FDG
虽然18F的半衰期为109分钟，但不等于109分钟后，制备好的18FDG就不能使用了。
医院在实际应用时是根据18F的T/A曲线来估计18FDG中的活性核素含量，然后根据PET成像的所需的放射性示踪剂剂量来决定18FDG的注射量。
PET成像的所需的放射性示踪剂剂量，根据检测目标组织的不同，通常为5-10-15毫居里。
随着时间的增加，18FDG的注射量就越来越大。
3.3欧洲某PET中心18FDG的应用实例
表6为欧洲某PET中心的应用实例。
按照这种日程安排，每1000毫居里18F最多只能用于7个患者的诊疗检测。
其它可以考虑的方法：
-采用高浓度、高放射活性的示踪剂－必须有更厚的屏蔽保护和更为复杂的操作方法。
-在患者预约方面更为灵活－采用24–48小时预约通知制。
-开放夜班检测
3.418F的有效使用率
图12为18F的衰变曲线（T/A曲线）和以上应用实例的关系。
表7为注射用18FDG的耗用情况。
从表7数据可以看出，如果采用就地使用的方式，经过标记和QC检查后的剩余的500毫居里18F，最多约可供8个患者进行PET检查（以每个患者的用量为5毫居里计，并已经超出单班制的下班时间）。
如果加上100分钟的运输时间，则到分发目的地后剩余的250毫居里18F，只够6个患者使用。
因此，在整个制备、QC检查、分发以及使用期内，18FDG的有效使用率是相当低的。
按表6数据计算，如果就地使用的话，加速器每制备1000毫居里的18F，有效使用的仅为40毫居里，有效使用率仅为4％。
如果考虑运输分发，有效使用的18F仅为30毫居里，有效使用率仅为3％。
根据应用医院的实际情况（包括采用直供或分送方式提供K18F或18FDG，单班制或可以延长检测时间，每日的平均检测患者数和PET成像机年开机检测的天数等）和单位重量H218O可以制备的18F的放射剂量（居里数），大致可以框算出一个医院的H218O年用量。
考虑到其它影响因素，建议按18FDG有效利用率为3-3.5％进行计算。
3.5PET成像的成本分析
PET成线的基本条件：
（1）、PET成像机:
1百万欧元
（2）、收支平衡点:
5被检患者／日
（3）、常用的18FDG剂量:
5–10-15毫居里
（4）、检测所需的时间:
45-60分钟*
（5）、投药后的延迟时间:
60分钟
（6）、最大测定患者数／日:
7-8人／日（目前）
*注释:
用新型的LSO摄像机后减少到30分钟!
（2000年9月）
在此条件下，PET成像的成本为：
PET成像机的平均价格：
X1百万欧元（简单的BGO成像机）
Y2百万欧元（LSO,高规格BGO成像机）
Z3百万欧元（CT-PET）
一位患者18FDG剂量的平均价格：
M=300-400欧元*
*还包括示踪剂传递的距离，成像机晶体的消耗，获得的速度等因素。
年平均测定患者数：
N=（4-8）患者/日X200日/年=800-1600患者/年
每年消耗18FDG的成本：
C=MxN=240,000–640,000欧元/年
消耗性成本/成像机投资的比：
R=C/（X,Y,Z）=（240,000/3,000,000）~（640,000/1,000,000）=0.08~0.64
其中X,Y,Z分别为三种成像机的价格。
也就是说每年耗用18FDG的费用相当于PET成像机投资的8％－64％。
因此，18FDG是PET检测中心的主要开支。
G,Gorschluter,P,Kuwert,T,Adam,D,SchoberO等在1998年8月刊的“核医学”杂志发表的文章*中称：
拥有PET成像系统就好像拥有一颗卫星一样，必须有购置价格高，运行成本昂贵的概念。
参见Nuklearmidizin1998Aug37（5）159-64。
英国蒙斯特医院的核医学科曾进行了十二个月的观察记录，包括了433位患者，进行了统计和成本分析：
其中：
（1）非数量成本（注：
与测试患者的数量无关的必要成本）、维护费用以及折旧占了总成本中的最大部分（48％）。
（2）与示踪剂18FDG相关的费用占了总成本的41％。
（3）人员工资仅占11％。
3.618FDG生产的成本分析
由于18F的半衰期仅为109分钟，存在衰减的问题，18FDG必须现生产现用，无法象其它示踪剂一样使用放射性同位素发生源或进行储存。
表8为一些有用的临床放射性示踪剂发生源。
图13为两种临床常用的放射性示踪剂发生源。
大型的医院或研究机构可以生产大量的18FDG，并立即就地使用；通过分期付款的方式偿还回旋加速器的费用，这是一种比较合算得方式。
小型的研究机构和医院无力承担回旋加速器投资，只能从相距一定距离的放射性示踪剂供应商购得18FDG，由于衰减，现当一部分活性在运输途中被衰变掉，不得不承受较高昂的18FDG费用。
表9为用回旋加速器生产18FDG的成本分析。
表9数据表明：
（1）在单用户和多用户之间，单位剂量的成本有明显差别，两者相差约4倍。
（2）H218O的费用在18FDG的生产成本中只占极小的部分，约为2.6％。
（3）接受PET检查的患者数是影响18FDG生产成本的主要因素。
4、剑桥实验室公司和Rotem公司情况简介和现有的18O水生产能力。
4.1剑桥同位素实验室公司
在过去的10年中，CIL（剑桥同位素实验室公司）已经两次在同位素原料的供应方面处于领先地位。
1988年CIL建立了世界上最大的13C分离装置，至今这套装置已经连续运行了15年。
在90年代后期，CIL预见到PET技术对稳定同位素的潜在需求，在美国建成了第一套18O水的蒸馏装置。
这套装置经过两次扩建，目前的年生产能力已经超过250公斤。
鉴于CIL在GMP/FDA医疗产品方面的丰富经验，完全能承担PET界对18O水的增长需求，并以合理的价格及时供应具有持续稳定的高质量产品。
CIL的生产设施位于俄亥俄州的Xenia，能为客户提供产自于美国的可靠的同位素产品。
EltonZeng编译，2003,10
正电子辐射断层扫描观察标准摄取值评价肿瘤放疗的临床价值
摘自浙大医学院网站上的一篇有关介绍，2005-07-19
正电子辐射断层扫描（positronemissiontomograph，PET）是一种利用放射性同位素结合示踪剂成像的生物影像技术，现已广泛应用于恶性肿瘤的临床诊断、治疗监测与指导以及与此相关的基础研究。
定量分析示踪剂在体内的代谢情况在PET诊断过程中具有重要的意义。
标准摄取值（standarduptakevalue，SUV），是描述示踪剂在体内感兴趣区域分布的重要参数，可以较为客观地反映放射治疗前、中、后示踪剂的分布变化。
近年来，许多学者对SUV值在恶性肿瘤放疗疗效评价中的作用进行了研究，本文对相关文献予以综述。
一、PET临床应用原理及SUV概述
PET是将能发射正电子的放射性同位素标记在能够参与体内细胞代谢的示踪化合物上，利用其在正常或良性病变细胞中的代谢过程与在恶性肿瘤细胞中的不同而对恶性肿瘤进行诊断和鉴别诊断，或判断疗效与预后。
PET的分析技术包括根据图像的像素值对病灶进行直接的定性评价、SUV的半定量分析、通过归一化的时间-活性曲线计算葡萄糖代谢率（regionalmetabolicratioofglucose，MRglc）等方法。
虽然PET检测的是代谢过程有关的功能信息，但图像显示的过程是放射性密度分布的过程，如果不对图像数据进一步的定量分析，所获取的信息并无绝对定量的意义。
归一化的时间-活性曲线计算MRglc多用于脑组织，且计算复杂。
SUV是PET检查可以直接给出的一个有用的定量指标，可以通过定量分析软件，根据使用者选择的输出单位，自动进行像素值转换，若经衰变校正并除以单位体重的用药量，则为SUV。
随机可以读出，简便易行。
常用的评价指标有感兴趣区的最大SUV、平均SUV、感兴趣区与邻近正常组织SUV比、治疗前后SUV比。
二、SUV对恶性肿瘤放疗疗效评价
放射治疗杀伤肿瘤细胞的同时能对瘤床周围组织及结构造成放射性损伤，以致黏膜增厚、软组织纤维化或瘢痕组织形成等，要鉴别放疗后的局部纤维化或瘢痕组织与肿瘤残留，单纯依靠以反映解剖结构和组织密度等形态改变为主的影像诊断技术确实有一定难度。
PET显像不是依赖于解剖标志，而是依据示踪剂在组织内的浓集程度对比，即示踪剂的吸收值。
不同增殖速度及代谢水平的细胞对示踪剂的摄取不同，肿瘤组织中肿瘤细胞代谢增强、细胞增殖加快，从而使放射性同位素标记的示踪化合物可在局部浓聚、显像，通过图像定性分析结合SUV的定量分析可以对肿瘤进行鉴别诊断和放疗后的疗效进行评价[1,2]。
由于它能无创、定量、动态地从细胞分子水平观察肿瘤组织特有的生物学特性，可以早期评价肿瘤放疗后的反应，发现肿瘤的复发并与放疗损伤进行鉴别，因此，对肿瘤病变的定性具有较高的特异性和准确性。
目前利用PET检查结合SUV分析技术已成为评价肿瘤治疗后变化情况及研究肿瘤复发和残留的热点，已广泛应用于脑肿瘤、食管癌、肺癌、直肠癌等多种恶性肿瘤放射治疗后疗效的评价[3,4]。
1.脑肿瘤
虽然CT和MRI是敏感性较高的脑肿瘤的诊断技术，但只是反应了肿瘤大小、形态的改变，而不能对肿瘤的生物学变化进行评价。
PET作为生物影像技术，是否能够根据肿瘤的组织代谢状况而反映放射治疗后肿瘤的代谢活性，为放疗医生提供客观的评判标准，Nuutinen等[5]的研究解答了这一问题。
他们应用11C标记的MET-PET对14例低分级胶质细胞瘤患者进行动态随访研究，每例患者分别在放射治疗前和治疗后3、6、12、21~39个月进行PET检查，于注射MET40min后获取吸收值，计算出肿瘤的SUV以及肿瘤与邻近脑组织的SUV比，评价肿瘤代谢情况和放疗反应。
随访结果显示，低SUV肿瘤预后明显好于高SUV肿瘤，稳定下降的SUV是一个好的预后信号，SUV动态分析有助于预后的判断。
鉴别放射治疗后肿瘤复发和放射性脑坏死一直是困扰临床医生的一个难题，特别是在出现下述两种情况时：
⑴放疗中或放疗后常规影像学检查发现肿瘤组织比较治疗前增大，并出现一过性的临床症状加重；⑵第一次放疗失败，二程放疗后影像学检查病灶无变化。
PET检查结合SUV分析在放射性脑坏死和肿瘤复发的鉴别方面显示了其优势，Tsuyuguchi[6]等对放射治疗后难以区分复发或坏死的患者应用MET-PET进行研究，经手术病理或MRI随访证实，12例发生放射性脑坏死，9例复发。
发生放射性脑坏死的病例平均SUV是1.78，复发病例则为2.5，MET-PET检测脑坏死的敏感性和特异性分别是77.8%和100%。
作为分子影像，PET诊断脑肿瘤并没有显示出它的优势，但鉴别诊断放射性脑坏死和肿瘤复发优于MRI等解剖影像，SUV动态观察和对比有助于鉴别诊断的确立，并可以作为评价预后的指标。
2.头颈部恶性肿瘤
放射治疗是头颈部恶性肿瘤治疗的主要方法，放射治疗与手术
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