鼻咽癌药物医治进展.docx

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鼻咽癌药物医治进展

鼻咽癌药物医治进展

【摘要】　　药物医治是鼻咽癌要紧医治手腕之一。

单独应用药物，或与放疗有机结合，提高了鼻咽癌患者的医治局控率，延长了中位生存期。

随着对鼻咽癌致病机制熟悉的加深，基于头颈部癌细胞基因和分子生物学研究的深切，鼻咽癌的药物医治也有了专门大进展，新的医治药物不断涌现。

【关键词】鼻咽肿瘤　药物医治　靶向医治　基因医治　免疫医治

　　鼻咽癌医治方式包括放疗、化疗、免疫医治及中医中药医治等。

因鼻咽癌对放射线灵敏，放疗被公以为鼻咽癌的要紧医治手腕。

随着临床科技的进展，基于头颈部癌细胞学和分子学研究的深切，鼻咽癌的药物医治也有了专门大进展。

1靶向医治

最近几年来许多抗肿瘤靶向医治药物在美国和欧洲取得批准上市，这些靶向药物幸免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来较大的毒副作用，开辟了肿瘤内科诊断和医治相结合的新时期。

表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）在头颈部鳞癌中表达高达88%~100%。

已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用。

它的过度表达常提示病人预后差、转移早、对化疗药物抗拒、生存期较短等。

Ang等[1]对155例头颈部鳞癌患者研究报导，头颈部鳞癌在EGFR的表达上有专门大不同性，与原发灶、淋巴结分期及患者已知的预后因素无关，同时发觉EGFR低表达者生存率高，局部操纵率高，无病生存时刻长，而与远处转移无相关性。

Chua等[2]对54例鼻咽癌患者研究发觉，EGFR低表达患者局部操纵率高，无病生存时刻长及远处转移率低。

Eriksen等[3]分析了336例头颈部鳞癌患者，发觉EGFR低表达肿瘤经9周半的分段放射医治局部操纵率高，而常规放射医治、加速放射医治的局部操纵率与EGFR低表达无相关性。

Bentzen等[4]研究304例头颈部鳞癌患者EGFR高表达降低常规放射医治操纵率。

西妥昔单抗（cetuximab，C225）已经取得FDA批准上市，是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单克隆抗体，与表皮生长因子受体（EGFR）有高度亲和性，能够阻断生长因子EGF和TGF-α与受体EGFR的结合，这一竞争性结合的后果是使受体失活，阻断信号传导通路，从而抑制相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。

在临床前实验模型中，C225能够通过增进凋亡而抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和转移，从而提高化放疗的抗肿瘤成效。

Bonner等[5]报导了在局部进展期的头颈部鳞癌患者中,C225联合放疗与单纯放疗比较的临床Ⅲ期研究结果，说明C225联合放疗疗效明显优于单纯放疗。

C225联合放疗与单纯放疗相较增加中位生存期20个月,延长中位局控时刻近10个月，减少26%的死亡危险性及32%的局部复发，5年生存率增加13%，要紧的不良反映是痤疮样皮疹、恶心、呕吐等，并无增加放射所致的毒性反映。

同时在联合医治组中，发觉C225致使的皮疹的严峻程度与生存率成正相关，预示着皮疹的发生是一个良好的预后因素。

Pfister等[6]报导了头颈部肿瘤中同期放化疗加用C225的初步研究，3年生存率76%，可是此研究因为严峻的副反映终止。

目前RTOG已经开始了一个大规模的临床研究H0522，在局部晚期头颈部鳞癌患者中，比较C225联合同期放化疗与同期放化疗的作用。

约超过一半的头颈部鳞癌患者局部医治后显现复发或远处转移，还有10%的患者诊断时已有远处转移，在这些患者中，EGFR往往高表达，患者无进展生存期仅2个月，而含铂类药物的化疗有效率30%~40%,生存期为6~9个月，顺铂耐药患者拯救医治有效率<10%。

临床Ⅱ期实验研究显示：

C225单药或联合化疗是有效的医治方案。

Baselga等[7]采纳C225联合顺铂/卡铂医治96例对铂类医治无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率（CR+PR）为%，%的患者病情稳固。

MDAnderson肿瘤中心Kies等[8]报导了96例化疗后转移或复发性头颈部肿瘤患者的医治情形，在稳固和进展的患者中采纳C225联合顺铂4个疗程，稳固的患者中又有24％（10/41）的有效率和61％（25/41）的稳固率；进展的患者中获23％（5/22）的有效率和27％（6/22）的稳固率。

香港Chan等[9]用C225联合卡铂医治60例对铂类耐药的转移或复发鼻咽癌患者，%，%，中位生存期个月。

比利时Vemorken对3项前瞻性单组西妥昔单抗实验资料进行分析，并将其与一项回忆性研究进行比较，单药医治的有效率为13%,完全减缓（CR）+部份减缓（PR）+无转变（NC）为46%，中位生存期为个月，而西妥昔单抗加铂类药物化疗的有效率均为10%，CR+PR+NC别离为53%和56%，中位生存期为个月和个月，与历史对照相较，西妥昔单抗可使复发和转移性头颈部鳞癌患者的生存期延长约个月，但是，该结论尚需随机对如实验的验证。

2005年Burtness等[10]报导了复发和转移性头颈部鳞癌顺铂化疗的基础上加用C225Ⅲ期临床实验的结果，联合医治组和顺铂组有效率别离为26%、10%；无进展生存期、中位生存期无明显改善。

另外酪氨酸激酶受体抑制剂Iressa和Tarceva在EGFR高表达的头颈部肿瘤中亦表现出较好疗效。

如Iressa单药医治晚期头颈部鳞癌，一线用药的临床获益率达到45％，二线用药也达到了25％。

用于晚期头颈部鳞癌的临床Ⅱ期研究结果显示有效率（CR+PR）达%，疾病操纵率（CR+PR+SD）为53%，中位生存期个月[11]。

Denis报导了Tarceva医治复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅱ期研究结果，患者耐受性好，中位生存期为6个月[12]。

血管生成抑制剂

目前抑制血管生成药物取得显著疗效的是贝伐单抗。

它是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，不管是单独利用或其它化疗药物联合利用，贝伐单抗都可减少肿瘤血管生成。

目前的临床研究结果显示，抗血管生成医治与其他医治手腕联合应用才可能取得较好疗效。

除与化疗联合利用医治肿瘤之外，还有与放疗联合利用医治肿瘤，已有研究说明，EGFR激活可上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达,后者与抗EGFR药物耐药有关，同时抑制EGFR和VEGFR可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管渗透性。

2005年ASCO会议Vokes报导了Tarceva联合贝伐单抗医治复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅰ期和Ⅱ期研究结果。

Ⅰ期研究中Tarceva剂量固定为150mg/d，贝伐单抗剂量递增最高至15mg/kg，Ⅱ期研究共入选48例患者，Tarceva剂量固定为150mg/d；贝伐单抗为15mg/kg，第1或15天，每28天重复，以后改成第1天，每21天重复，总有效率为%（其中CR为4%），稳固为54%，中位生存期为个月，中位无进展生存期为个月；要紧不良反映为皮疹、腹泻、乏力和出血。

3例出血别离为Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ度。

该研究说明，联合应用Tarceva和贝伐单抗没有显示毒性协同作用，但出血是值得注意的问题。

两药联合的有效率可能高于单药，提示有必要进行随机对如实验。

2新药研究

自从美国TheIntergroupStudy0099发表以后，该研究采纳的同期放化疗加辅助化疗就成为北美地域Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的标准医治模式。

尽管目前用于鼻咽癌的化疗药物取得较高的有效率，但远期成效仍不睬想，而且存在较为严峻的副反映，因此有必要进一步寻觅高效而低毒的药物。

20世纪90年代，新药紫杉类药物、奥沙利铂、吉西他滨、CPT-11等显示出较好的疗效。

紫杉类药物

Chan等[13]用卡铂联合紫杉醇诱导化疗及加用顺铂的同期放化疗医治Ⅲ、Ⅳ鼻咽癌患者，诱导化疗有效率原发灶16％，区域淋巴结58％，2年总生存率及无进展生存率别离为%、%，患者耐受性尚可。

Yamouni等[14]在放疗前进行3周期多西紫杉醇（75mg/m2）和顺铂（75mg/m2）化疗，有效率89％（37％完全减缓）。

陈明等[15]报导放疗同期每周利用泰素化疗医治局部晚期鼻咽癌的Ⅰ期剂量递增临床实验结果，泰素的推荐剂量是30mg/m2，要紧的反映是黏膜炎、皮肤反映。

另外作为转移鼻咽癌一线或二线的医治，泰素单药或联合铂类化疗均有效。

单药时3周方案，剂量135mg/m2~175mg/m2，有效率22％，有效持续时刻个月，泰素联合卡铂时，有效率60%~72％，作为一线医治中位进展时刻7个月。

在另一个研究中报导，在生长因子的支持下用卡铂（每分钟AUC7mg/ml）和泰素200mg/m2，有效率达57％，疾病进展时刻个月，进一步提高剂量时发觉毒性明显增加，而疗效相似。

2．2卡培他滨

香港Chua等[16]报导17例铂类医治无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者采纳卡培他滨医治，中位随访时刻个月，3例部份减缓，1例完全减缓，总有效率%，中位生存时刻个月，要紧反映是Ⅰ~Ⅱ级的手足综合征，血液毒性轻，因此对晚期转移或复发的鼻咽癌患者，卡培他滨可作为有效的拯救医治手腕。

Jiang等[17]报导初期鼻咽癌中卡培他滨和放疗同时应用的Ⅰ期实验结果，该方案可耐受并有效，推荐剂量天天1700mg/m2。

健择

最近，Yau等[18]评估了健择联合顺铂诱导化疗医治进展期鼻咽癌结果，37例Ⅳ期鼻咽癌患者同意3周期健择加顺铂诱导化疗，然后同期放疗（70Gy）和化疗（DDP100mg/m2，d1，每三周一个疗程），诱导化疗有效率大于90%，医治能够耐受，所有的患者都完成了放疗，3年总生存率76％。

另外，有几项回忆性研究和Ⅱ期临床实验结果说明健择单药或联合顺铂对转移或复发鼻咽癌患者有效。

Ma等[19]用健择单药或联合顺铂医治32例转移或复发的鼻咽癌患者，健择单药组有效率35%，1年生存率48％；联合用药组有效率64％，1年生存率69％，耐受性较好。

Foo等[20]用健择医治52例转移性鼻咽癌患者,在先前同意过化疗的患者中总有效率48%，毒性较低，中位进展时刻3~5个月。

Leong等[21]联合卡铂、泰素、健择医治转移鼻咽癌患者，总有效率76%，与顺铂联合健择相仿，83%患者有Ⅲ~Ⅳ级的中性粒细胞减少。

奥沙利铂

奥沙利铂是继卡铂、顺铂以后的又一代铂类化合物，与顺铂无交叉耐药性，肾毒性及耳毒性较低，在鼻咽癌中的应用报导较少。

Zhang等[22]进行了一项临床Ⅲ期实验，115例局部进展期鼻咽癌患者随机分成两组，比较放疗中同期加用奥沙利铂（每周70mg/m2）化疗与单纯放疗的疗效，同期放化疗组97％患者完成医治，中位随访时刻24个月，同期放化疗组和单纯放疗组2年总生存率别离为100％和77％。

与单纯放疗组相较，同期放化疗组总生存率、无复发生存率、无转移生存率都有明显提高，且未见明显的严峻不良反映。

伊立替康

Poon等[23]评估了伊立替康在进展期鼻咽癌患者中的有效性和平安性，共28例在3个月内同意过铂类或泰素为基础的化疗无效的患者，给予伊立替康单药化疗（100mg/m2，d1，8，15，28），最多用到6个疗程，直到疾病进展或显现不可耐受的毒性，平均同意3个疗程化疗，大于Ⅲ度的毒性包括中性粒细胞减少、贫血、腹泻。

无进展生存期个月，总生存期个月，PR14%，SD4%。

对铂类或泰素为基础的化疗方案耐药的进展期鼻咽癌患者，伊立替康可作为拯救性医治的药物。

3免疫医治

随着分子生物学的进展，鼻咽癌的免疫医治最近几年有了较深切的研究。

肿瘤疫苗、CTL过继性免疫医治、细胞因子医治等是现今研究的热点。

肿瘤疫苗

Li等[24]采纳两株具有鼻咽癌相关抗原的抗独特型单克隆抗体2H4、5D3，经氢氧化铝凝胶沉淀法制成抗独特型疫苗，对晚期鼻咽癌患者行主动免疫医治，结果显示其血清细胞因子TNF、α-IFN、IL-2较对照组显著升高，且无过敏等毒副作用。

CTL过继性免疫医治

鼻咽癌细胞有一套免疫逃逸机制，特点是EB病毒的一些抗原表达下调，从而限制了特异CTLs的能力。

鼻咽癌细胞的抗原表达要紧局限在EBNA一、LMP1和LMP2上，提高患者的LMP1和LMP2多肽的CTL反映性可达医治鼻咽癌之效。

应用确信的CTL多肽或EB病毒CTL抗原以诱发免疫反映或回输在体外被激活的CTL细胞进行医治，即过继性免疫医治[25]。

细胞因子

细胞因子具有抗增殖作用，各类体内外实验均发觉可阻止病毒复制，且新的研究说明IFN还能抑制血管内皮细胞增殖，从而抑制血管生成而达抗肿瘤作用。

苏勇等观看IL-2对鼻咽癌患者化疗、放疗期间细胞免疫功能有踊跃的调剂和爱惜作用。

一组包括244例患者的随机实验中，在顺铂/5-Fu联合化疗时辅助应用干扰素，研究结果未能发觉该医治方案能提高有效率或存活率[25]。

Chi等用IL-2对14例复发转移鼻咽癌医治也未见疗效。

尽管鼻咽癌的免疫医治已取得了许多进展，但肿瘤的弱免疫原性及各类抑制因素等是目前免疫医治的障碍。

因为免疫医治是激发机体自身的抗癌机制变被动抗癌为主动抗癌，因此临床医治时应置于综合医治中发挥作用，并正确评判医治成效。

4基因医治

随着分子生物学、细胞遗传学和免疫学的迅速进展，发觉鼻咽癌组织的绝大部份瘤细胞呈bcl二、bax高表达，因为过表达的p53蛋白可能已失去调剂bcl二、bax表达的作用，进而阻碍细胞凋亡的功能。

Fas/FasI系统是近几年来以凋亡为主题的肿瘤分子病理及医治机制研究的最重要进展之一。

Fas受体是富含胱氨酸的跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族成员，Fas及其配体结合可迅速引发Fas阳性细胞发生凋亡，是放、化疗杀灭肿瘤细胞重要机制之一。

目前鼻咽癌要紧的基因医治方式有p53基因疗法、bax基因疗法、及EB病毒相关的BHRF1反义寡核苷酸基因、LMP1基因疗法及胸苷激酶基因疗法等[27]。

有报导以p53突变成医治靶，利用一种被称为爪甲病毒的特异性溶瘤载体直接注入瘤体内或与化疗药物结合，这种病毒能特异定靶于有p53突变的癌细胞，从而起到杀灭肿瘤的作用。

陈传本等[28]用重组人p53腺病毒注射（rAd2p53，是将野生型p53基因插入缺点型腺病毒构建而成的国家Ⅰ类新药），配合放疗医治鼻咽癌，Ⅱ期实验结果显示较单纯放疗者有较好疗效，医治8周，放射剂量达70Gy时，联合医治组肿瘤完全消退率高达75%，显著高于单纯放疗组15%的肿瘤完全消退率，要紧药物反映为自限性低热。

鼻咽癌药物医治的进展体此刻与手术、放疗等各类医治手腕的有机结合上，在达到提高局部肿瘤操纵率和患者生存率的同时，降低医治并发症，而且进展趋势是探讨多种医治方式的结合模式。

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