西他沙星的设计与开发.docx

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西他沙星的设计与开发

西她沙星得设计与开发ﻫ湖大，张聿,化学工程与技术

1、西她沙星得概述

西她沙星（sitａｆlｏxaｃin，代号DU-６859a）为四代氟喹诺酮类,系由第一制药三共株式会社（Dａiichi　Ｓａnｋyo）开发得一种广谱喹诺酮类抗菌药。

200８年1月在日本首次上市,注册得英文商品名为Gracevit,剂型为片剂与１0％细粒剂［1].化学名为7－（（Ｓ）－7-ａｍiｎo－5-aｚaspｉro[2、4］hｅｐtan-5-ｙl）—８—chlｏro－6-ｆluoro-１—（（1R，2S）—２－ｆｌｕoｒoｃyclｏｐｒopｙl）－4—oxo-1,4-ｄｉhｙdrｏquinoline－3－ｃarbｏｘｙｌｉｃ acid、中文名7-〔（7S）-７-氨基—5—氮杂螺〔2，４〕庚-5-基〕-8-氯—6—氟－１－〔（１Ｒ，2S）-ｃｉs—２－氟环丙基〕-1,４-二氢—4-氧代—3-喹啉羧酸,分子量为436、84。

结构式见图1.

Sitaflｏxａcｉn

图１西她沙星结构式

西她沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染[２]。

抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其她抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一些耐药菌有很好得抗菌活性，不易产生耐药性,为临床医生与耐药菌患者提供了新得选择。

其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行Ⅲ期临床试验,用于治疗细菌感染,在美国与欧洲进行Ⅱ期临床试验。

片剂在美国进行Ⅲ期临床试验，在欧洲进行II期临床试验,但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市［3］　。

喹诺酮类药物,又称吡酮酸或吡啶酮酸类，就是一类较新得合成抗菌药物。

自20世纪60年代美国Stｅrling—wiｎtｈroｐ研究所lｅｓhｅr等发现第一个喹诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床.喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便,与常用抗菌药物无交叉耐药性,价格较疗效相当得抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产与应用得重点药物[4]。

喹诺酮类药物按照其开发时间,大致可分为四代药物。

第一代为萘啶酸,因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代就是2０世纪70年代合成得含氟喹酮类衍生物,因其抗菌谱广,高效，不良反应少,目前广泛应用于临床（诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等,2０世纪9０年代后期至今新研制得氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。

有文献报道，又将2０世纪90年代后期以来研制得氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类,如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等.第四代喹诺酮自20世纪９0年代后期开始研制,并已陆续在临床使用，有些产品得抗菌谱及抗菌力达到了新　得高峰，对大部分致病菌谱来讲,已达到甚至超过了抗菌药得王牌β－内酰胺类抗菌药物。

因此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物得最大量，有人预测21世纪将就是喹诺酮得时代［5].

2、西她沙星得临床应用、作用机制及药效学概述

2、1临床应用

西她沙星具有较广得抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染得临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染;毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤与软组织感染;妇科感染、五官感染、术后继发感染及败血症[9].

2、2作用机制

喹诺酮类药物得作用靶酶为DＮＡ促旋酶与拓扑异构酶Ⅳ。

DNＡ促旋酶就是由2个ＧyrA亚基与2个GｙrB亚基两部分组成得四聚体,其中A亚基负责DNA染色体得断裂与重接，B亚基则负责ATP水解过程中得能量转移，通过抑制A亚基切口与封口而阻碍细菌DNＡ合成,最终导致细胞死亡.拓扑异构酶Ⅳ为2个Ｃ亚基与2个Ｅ亚基组成得四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体得分离过程中起重要作用,其中C亚基负责ＤNA断裂与重接,Ｅ亚基催化ＡTＰ水解与DNA前链得后移。

拓扑异构酶ＩＶ负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成得子代DNA链得分离。

日本学者研究发现西她沙星可能同时作用于DNA促旋酶与拓扑异构酶Ⅳ，具有双重作用机制［２].

2、3药效学研究

西她沙星具有独特得结构,结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良得药代动力学特性,使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。

体外抗菌活性研究证明,本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性,而且对革兰阳性菌（　MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）以及支原体、衣原体等具有较强得抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。

对8７９6株临床分离菌（5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌与406株厌氧菌）得研究结果表明［6］,西她沙星对革兰阴性肠道细菌与非发酵菌具有良好得活性,对革兰阳性球菌与厌氧菌则显示出很好得活性。

Alｅxaｎder等[７］,比较了西她沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌得活性，给药浓度2μg/ml,结果显示西她沙星97、5％有效，莫西沙星8９、3%有效,加替沙星８6、9％有效，表明西她沙星对厌氧菌得抗菌活性最有效。

西她沙星经静脉或口服给药后,迅速进入各个组织器官,发挥杀菌作用。

由于药物结构中得氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低,生物膜转运能力良好,所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。

经过药物动力学分析,在健康受试者中，1９F磁共振波谱分析显示，每日给药500mg，给药5ｄ,肝脏无明显潴留［３]。

特殊人群，对于肾功能不全者,单剂量口服西她沙星5０mg，AＵC随肾功能不全得得严重程度而增加，提示对不同严重程度得肾功能不全患者应调整用药剂量［7］。

近年来,结合药动学（ＰＫ）菌耐药性控制等方面显得必不可少。

对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物,主要得PK－ＰD考察指标就是Cｍａx∶MＩC及AUC∶MIC。

西她沙星控制耐药菌感染得可靠性较高.体外研究显示,西她沙星中度抑制CYP１A1与ＣYP１Ａ2，但不抑制包括ＣＹP2C9、CYＰ２D6及CYP3Ａ4在内得人体最主要得药物代谢P450酶［8]。

因此，理论上西她沙星对多数药物得代谢不构成影响。

体内研究中，研究者发现氢氧化铝、氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西她沙星得胃肠吸收,使后者得Cmａｘ与AUＣ明显下降（降低３2％~75％），因此应避免同时服用.临床疗效，截至20０8年在日本上市前，西她沙星已完成了呼吸道感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、妇科感染等领域得随机、双盲、多中心、阳性药或安慰剂对照研究[6]，阳性药对照研究基本采用非劣效得设计方案,其中，西她沙星对呼吸道感染得疗效不劣于托氟沙星与左氧氟沙星，对复杂尿路感染疗效不劣于左氧氟沙星。

该药上市后，松本卓之等［8]又统计了从20０8年12月1日至2０10年１1月３0日两年间，自287家医疗机构收集得共322５例各科患者服用西她沙星得IV期临床疗效观测结果.结果显示，西她沙星疗效稳定、可靠,与上市前临床观测结果无异。

对于不良反应，截至上市前，临床研究共对１0７１例各科感染患者服用西她沙星出现得不良反应进行了监测.总体瞧来，３3、5％得患者出现轻至中度得不良反应，无严重不良反应发生。

常见不良反应为腹泻、肝酶水平升高、中枢神经系统紊乱等,停药后恢复正常[9］。

3、西她沙星经典得合成路线及工艺

西她沙星结构得独特主要在于,在喹诺酮母核得C7位上创新性得引入氨基吡咯烷基以及在母核Nl位上引入氟代环丙基,母核C８位上还接入氯取代基。

西她沙星结构较为复杂,含有较多得异构体,有一个含有两个手性异构及两个顺反异构得氟代环丙基与含有一个手性中心得氨基砒咯烷基.

目前关于西她沙星（标示为1）得合成,按照起始原料不同,主要有2条合成路线[10，11］，图2以2，４，5－三氟-3－氯苯甲酰乙酸乙酯

（2）为起始原料与原原甲酸三乙酯缩合生成（３）,再与（1Ｒ，2S）—（-）—cｉs-１—氨基—２－氟环丙烷（4）反应得（５）；环合得到得（6）用盐酸水解得（７），与（Ｓ）－（-）－7—叔丁氧羰基氨基—5-氮杂螺[2、４］庚烷（８）缩合得到（9）,再经脱保护基、氢氧化钠中与得到目标物.图３以2,４，５—三氟苯甲酰乙酸乙酯（10）为起始原料与原甲酸三乙酯缩合生成（１1），再与（4）反应得（12）；环合得到得（1３）用盐酸水解得到（14），与（8）缩合得到（１5），再经硫酰氯氯代,脱保护基得到目标物1。

图2西她沙星得合成路线一

图3西她沙星得合成路线二

现有技术得合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐,成本较高，且常常用氯化亚矾作为其中一步反应得溶剂，对环境污染比较大。

并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等试剂得价格较贵，制约了生产成本[13]。

4、西她沙星经典得合成路线及工艺得改进

因西她沙星现有得两种合成路线存在很多不足[12］，因此很多研究者在此基础上提出了一些改进得新得合成路线，下面将对此进行综述。

车晓明等[14］提出—种新得西她沙星合成方法,路线如下:

图4一种新得西她沙星合成路线

该发明提出得一种西她沙星得合成方法,包括以2，４，5—三氟—3—氯苯甲酰为起始原料，通过一系列得酞化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了西她沙星。

该方法成本较低,操作简单,反应温与,反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产得要求。

该发明技术方案从起始原料到关键中间体得三步反应中，采取了一锅煮得方式来进行。

大大提高了合成得效率，既可以脱去了喹诺酮羧基上得乙酯，又去除了西她沙星五元环氨基上得Ｂoc保护基，其制备效率大大改善。

西她沙星中包含了带有手性中心得三元环与五元环，对热不稳定，所以需要在每一步骤中特别关注反应温度、强酸碱等因素。

该发明研究发现严格控制了精制过程中得pH值与温度条件,选用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水／甲基乙基酮得体系,使西她沙星１、５水合物得纯度符合质量要求。

许文杰等［15]提出了一种西她沙星中间体、西她沙星得制备方法。

其中间体合成步骤如下下:

图5一种合成西她沙星中间体得方法

将原料（ＩI）溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全。

将极性溶剂去除,即得西她沙星中间体（I），其中R为氢、卤素。

其特征在于,所述得极性溶剂为非质子极性溶剂,所述非质子极性溶剂为Ｎ，N-二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、四氢吠喃、二甲基亚矾或丙酮。

所述得极性溶剂为质子溶剂，所述质子溶剂为甲醇、乙醇、乙睛或异丙醇.所述得路易斯碱为NaOH、KOH、LiＯH、三乙胺、二乙胺等。

所述制备方法包含下列步骤，将西她沙星中间体（ＩI）溶于极性溶剂中，所述西她沙星中间体（II）得R取代基为氯,加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全,将极性溶剂去除,得到西她沙星中间体（Ｉ），即8-氯-6,7—二氟—1－7（1R,2S）—２-氟代环丙烷基—4-氧代-１，4－二氢喹啉－3—羧酸乙酯；8－氯－6，7-二氟－1－7（１R，2S）—２—氟代环丙烷基－4—氧代—1，4-二氢喹啉—3-羧酸乙酯经水解后与中间体五元环7—（S）-叔丁氧羰基氨基-氮杂螺［2,4］庚烷反应得到化合物7—{［7－（S）－叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷—5-基］—8—氯-6—氟—1-7（1R,2S）-2—氟—1-环丙基｝—１,４—二氢-4-氧代喹啉—３—羧酸。

上述化合物经过三氟乙酸脱保护、结晶精制后得到西她沙星终产品。

该发明得特色就是采用极性溶剂来代替二噁烷、用路易斯碱来代替NａoＨ制备西她沙星中间体（I），解决了现有技术中使用NaoH与二噁烷造成得安全性差、后处理复杂及成本较高得问题,该发明得制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，反应后溶剂易于处理,十分适宜大规模工业生产。

该发明得技术方案解决了现有技术中制备西她沙星中间体产率低得问题。

另外该方法制备西她沙星还具有收率高、安全性高、成本低、得到得西她沙星由于产品品质好、性质稳定等优点。

ﻩ

陈言德等[16］提出一种西她沙星水合物得制备方法,其依次经历脱苄、取代、氯化、脱叔丁氧羰基等过程,最终制得西她沙星水合物。

该发明避免使用氢气、高压釜，大大简化了工艺操作,消除了安全隐患.各步骤反应迅速、无副反应发生，且分离纯化简便快捷，使得其具有收率高、绿色环保、工艺简单、成本低等优势,能够满足工业化大规模生产需要.其合成路线如下；

图6一种合成西她沙星得方法

其她还有陈令武、张海波等人对西她沙星合成工艺进行了优化。

陈令武等［17］对路线1进行了优化,用２,4，5—三氟—３—氯苯甲酰乙酸乙酯经缩合、取代、盐酸水解“一锅法”得８—氯－6,7－二氟－１-［（1R,2S）－cis-2－氟－１-环丙基］—1,4-二氢—4—氧代喹啉—３—羧酸（7）,7与（S）－（—）—7—叔丁氧羰基氨基－５-氮杂螺［2，4]庚烷缩合（8）并通过乙酸乙酯打浆得７-［（７S）－７—叔丁氧羰基氨基-5—氮杂螺[２,4］庚－５-基］-8-氯－6-氟—1—［（１R,2Ｓ）-ciｓ-2-氟—1-环丙基］—1,４-二氢—4—氧代喹啉-3—羧酸（8），最后经三氟乙酸脱保护基得目标物1,后处理时后处理时通过调节pH析晶代替文献［7］中得三氯甲烷萃取。

优化后得工艺条件温与，操作简单,环境污染较小,总收率约　６０％，适合工业化生产。

经分析，其产品纯度为99%得１，产品中主要杂质为６-［（7Ｓ）－7-叔丁氧羰基氨基－5—氮杂螺［２，4］－庚－５—基]-８-氯－６—氟—1—［（1Ｒ，2S）-ｃiｓ－2-氟－1—环丙基]－1，4-二氢－4—氧代喹啉—３-羧酸（Ｘ），其产生原因为在（7）与（8）缩合过程中因8位氯原子得空间位阻效应影响了（8）对（7）位得亲核进攻;此外也因6位氟原子较高得反应活性与离去能力，而生成了区域异构体杂质（Ｘ）.

张海波等[18］选择了图3进行了产品试制,有效地降低了杂质（X）得生成，同时对图3路线2进行了优化,所得工艺具有操作简单,产品质量好,适合工业生产等优点。

因中间体（14）得８位无取代基,增强了8与7位反应活性大大降低了生成６位取代物得风险，有利于产品质量得提高。

产品总收率为６9、8%，纯度为99、9%.

5西她沙星关键中间体得合成路线

5、1西她沙星中间体（S）—7—氨基-5—氮杂螺[２、4］庚烷得合成

（Ｓ）-7-氨基－5—氮杂螺［2、４］庚烷（8）就是西她沙星两个重要中间体之一，也就是西她沙星合成研究得重点与难点之一.关于（S）－7-氨基－5-氮杂螺[２、4］庚烷得合成报道有很多，在此例举两种比较典型得合成方法。

其中一种比较好得合成方法如下图7所示,以氰基乙酸乙酯（１7）为原料，经过与1,2-二溴乙烷进行成环反应,得到了（18）。

经乙醇酯化保护形成化合物（19），然后与２—甲基－１，2-戊二醇成环反应得到（2０）,再脱去五元环得到（2１），经过与ＫCN,NH４CI作用得到（２２），再经过成环还原，以及手性拆分得到（Ｓ）—7—氨基-5-氮杂螺［2、4］庚烷（8）[1９]。

图7西她沙星中间体（S）—７－氨基-5－氮杂螺[2、4]庚烷合成方法之一

另外一种合成方法如图8所示，乙酰乙酸乙酯首先与1,2-二溴乙烷进行环合以及溴代两步反应得到（2６），（２６）与（Ｒ）—a—甲基苄胺进行成环反应得到（27）,与盐酸羟胺进行缩合得反应得到（28），然后依次进行Rａneｙ镍还原、分离、LiAｌH4还原得到（30），对（30）得胺基进行保护再经过Pd—C催化还原得到（S）—7—氨基—5—氮杂螺[2、４］庚烷［１3，20］。

图8西她沙星中间体（S）—７—氨基—5－氮杂螺［2、４]庚烷合成方法之二

5、2西她沙星中间体（1R，2S）—1-氨基-2—氟环丙烷得合成

（1Ｒ,2S）—1-氨基—2—氟环丙烷（4）就是西她沙星得另外一个重要中间体,有关它得合成也有很多，下面列举五种其合成方法，并对各方法进行相应得评述。

方法一如图９所示,丁二烯在叔丁基钠下与二溴氟甲烷成环，历经ＫＭnＯ4氧化反应以及酯化反应得到2—氟环丙烷甲酸乙酯得外消旋体混合物（3２）。

用NａOH水解后,与（R）-１－甲基卞胺反应生成光学混合物（3４），然后重结晶分离出产物（３5）。

（３５）经水解后得到得酸（36）与Ｐh２（O）N3作用得到产物［2１—2２］。

该法具有合成简便成本较低等优点,但路线较长产率较低，选择性差，分离较为困难等限制了其大量生产，所以该法不适合工业生产。

图9（lＲ，2S）—1—氨基—2—氟环丙烷得合成方法一

如图１0所示，本反应用卞胺得衍生物（37）与氯甲酸三氯甲酯与乙醛作用生成（38）。

然后通过醇解得到酯（39）.再与二碘氟甲烷及二乙基锌进行成环反应得到顺式产物（40），经过钯碳催化加氢得到顺式三元环产物cis-1－氨基－2－氟环丙烷，最后进行手性溶剂分离［23—24]。

该法有顺反异构选择性高,原料易于获得等优点，但用到剧毒得ClCO２CＣl，易燃且对反应条件要求苛刻得ＥｔZn以及昂贵得CHI2F与钯碳，不利于工业上得扩大生产。

图１0（lR,2Ｓ）—1—氨基—2-氟环丙烷得合成方法二

如图11所示,以手性化合物（1R,2R）-2－胺基－1,２—二苯基乙醇为原料，与氯甲酸三氯甲酯在三乙胺作用下进行成环反应得（43）.再与1，1—二甲氧基乙烷在酸催化条件下反应得到（４4）。

热分解可得烯烃衍生物（45），与二碘氟甲烷及二乙基锌进行卡宾成环反应，再用钯碳催化加氢可得产物[2５－26].本法具有选择性高易于分离等优点，但就是反应中用到易燃,且对反应条件要求苛刻得EtZn，以及昂贵得CHI2Ｆ以及钯碳，不利于工业上得扩大生产.

图11　（lR，2S）—1-氨基－2－氟环丙烷得合成方法三

如下图12所示，以１-氯－１-氟－乙烯为原料与重氮乙酸乙酯在催化剂作用下进行成环反应得到（47）,水解得到2－Ｆ—１—羧基—环丙烷得异构体混合物（48）,引入手性拆分剂（S）－甲基苄基胺，然后重结晶、水解得到手性化合物（51）,然后与Ph2P（O）Ｎ3反应得到产物[27].该反应就是一个比较可行得制备（1R，2S）—１—氨基-2—氟环丙烷得方法，比较容易拆分。

但就是用到了比较昂贵得铑得有机化合物催化剂（Pｈ3CCO２）４Rh2故在工业应用上有一定得局限性。

图1２（lR，2Ｓ）-１-氨基-2—氟环丙烷得合成方法四

图13所示方法五,以方法二中得中间体（39）为原料，在相转移催化剂得作用以及碱性条件下与CＨBｒ２Ｆ进行成环反应得到（5３），经过Raｎeｙ　Ni催化脱溴作用得到四个同分异构体混合物（54）,分离出顺势异构产物（55）,然后在钯碳催化下去保护得到cis－1-氨基-2—氟环丙烷。

该方法创新性得采用相转移催化反应成环来合成（１R，2S）－1-氨基—2—氟环丙烷,重虽然本法顺反异构选择性不就是很高，但本法具有成本较低，反应条件温与有一定得顺反选择性等优点较适宜工业化生产。

但其原料得制备依然用到剧毒得ClCO2CCl3［28］。

图１3（lＲ,2S）-1—氨基—２-氟环丙烷得合成方法五

６、专利分析及小结

６、1专利分析

通过文献调研,得到如下近年来西她沙星中国专利得发表情况。

表1西她沙星中国专利数量表

年份（数量）

专利申请号：

名称

200８（3）

ＣN2

西她沙星片及其制备方法

CN2

西她沙星颗粒及其制备方法

CN2

西她沙星胶囊及其制备方法

2009（1１）

ＣN2

西她沙星缓释微丸及其制备方法

ＣＮ2

西她沙星缓释微丸及其制备方法

ＣN２

西她沙星注射剂及其制备方法

CN2

一种西她沙星滴眼剂及其制备方法

CN２

一种西她沙星注射剂及其制备方法

CＮ2

一种西她沙星滴眼剂及其制备方法

CN２

一种西她沙星注射剂及其制备方法

ＣN2

一种稳定得西她沙星药物组合物

CＮ2

西她沙星中间体得新得制备方法

CＮ2

一种稳定得西她沙星药用组合物及其制备方法 

CN2

7（S）—叔丁氧羰基氨基-５—氮杂螺［2，４]庚烷得制备方法 

2０10

（1）

CN2

一种供注射用西她沙星药物组合物及其制备方法

2011

（1）

ＣN2

一种西她沙星中间体得合成方法

201２（7）

CN２

一种西她沙星中间体、西她沙星得制备方法与西她沙星药物组合物

CN2

西她沙星得盐及制药用途

CN2

一种西她沙星颗粒组合物得制备方法

CN2

一种含有西她沙星得药物组合物

CN2

一种西她沙星新晶型及其制备方法

CＮ２

西她沙星富马酸盐晶型A与其制药用途

CN2

一种西她沙星滴耳剂及其制备方法

2013（3）

ＣN２

一种西她沙星得制备方法

CN2

西她沙星片组合物及其制备方法

ＣN2

一种西她沙星片剂及其制备方法

2014

（1）

ＣN2

一种西她沙星侧链中间体制备方法

2015

（2）

CＮ2

西她沙星三元环中间体制备方法

ＣN2

一种西她沙星水合物得制备方法

总计

30

图14　西她沙星中国专利情况分析

从图14我们可以发现,从2００8年西她沙星上市８年以来，共有中国专利30件,其中以２０09年发表得最多达到11件.

６、２小结

现有得西她沙星中间体在制备过程中存在产率低、后处理麻烦、安全性差及成本较高等问题。

相关研究者仍需对西她沙星合成路线及工艺方面进行优化改进。

使其具备工艺简单，原料易得,成本较低,反应后溶剂易于处理,收率高，适宜大规模工业生产等优点。

同时应使得到得西她沙星药物组合物，具有高得产品溶出效果,提高西她沙星在体内得生物利用率，增强药效发挥等优势。

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［８]ＮａkａjｉmaT,Okｕi　T，Ｍiyauｃhi　S,etal、Effects　ｏfsystｅｍiｃsｉｔaflｏｘacｉnonｐeriodoｎtaliｎfeｃtioncontrｏlｉneｌdｅｒｌｙpatieｎtｓ[J］、Gerｏｄoｎtologｙ,20１2，29

（2）:

e1024－