1验证总计划御室修改.docx
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1验证总计划御室修改
承德御室金丹药业有限公司2013年年度验证总计划
一、验证目的：
由于我厂在2013年进行2010年版GMP认证，我厂斥资进行旧厂改造主要变化是洁净级别由以前的30万级到现在的D级，以及操作间的改造，空调系统的升级等，因此对厂房设施、三大系统、工艺、设备及检验方法进行验证和确认。
二、验证总计划方针：
通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。
三、验证组织机构及职责：
1、验证领导小组：
1.1、承德御室金丹药业有限公司成立验证领导小组，验证领导小组的成员主要由公司质量管理部、生产技术部、化验室、仓储部、维修车间及车间负责人构成。
1.2、验证领导小组设主任，副主任，并设专职验证职能机构——生产技术部、质量管理部负责日常验证组织管理工作，验证领导小组下设6个验证小组。
2、验证组织机构图：
3、验证组织机构组成部门及职责：
3.1、验证领导小组组成：
序号
部门
职务
姓名
验证领导小组职务
01
总经理
林柏昆
主任
02
质量副总
黄福和
副主任
03
生产副总
赵元
副主任
04
生产技术部
部长
委员
05
质量管理部
部长
委员
06
行政办公室
主任
委员
07
维修车间
主任
李景林
委员
08
制剂车间
主任
黄海云
委员
09
制剂车间
副主任
委员
10
质量管理部
QA
委员
11
化验室
QC
委员
12
行政办公室
档案员
委员
3.2、验证领导小组职责：
3.2.1、主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。
3.3、验证领导小组主任（总经理）职责：
3.3.1、负责验证计划总体实施的指挥工作。
3.4、验证领导小组副主任（质量副总）职责：
3.4.1、负责验证计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核及批准。
3.5、验证领导小组副主任（生产副总）职责：
3.5.1、负责生产的组织协调工作。
3.6、验证委员职责：
3.6.1、执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；
3.6.2、参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。
3.7、验证专职管理机构——维修车间职责：
3.7.1、有关验证管理及操作规程的制订及修订；
3.7.2、变更计划的审核；
3.7.3、验证计划编制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；
3.7.4、验证报告的审核；
3.7.5、日常验证活动组织及协调；
3.7.6、参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；
3.7.7、验证的文档管理工作。
3.8、验证小组组成及职责：
3.8.1、验证小组组成：
3.8.1.1、各个验证小组设组长一名、副组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。
3.8.1.2、每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。
3.8.1.3、验证小组部门及成员如下表：
序号
部门
职务
姓名
小组1
小组2
小组3
小组4
小组5
01
质量
副组长
成员
成员
副组长
组长
02
生产
部长
杨占伟
成员
副组长
组长
组长
—
03
维修
主任
李景林
组长
组长
成员
成员
—
04
化验室
主任
于海霞
成员
成员
成员
成员
副组长
05
车间
主任
黄海云
成员
成员
副组长
成员
—
06
车间
主任
刘秀玲
成员
成员
成员
成员
—
07
QA
毕翠华
成员
成员
成员
成员
成员
08
QC
李艳春
成员
成员
成员
成员
成员
09
QC
冯丽媛
成员
成员
成员
成员
成员
10
档案室
马明洋
成员
成员
成员
成员
成员
3.8.1.4、验证小组分类如下：
——小组1：
厂房设施公用系统验证小组。
——小组2：
设备验证小组。
——小组3：
工艺验证小组。
——小组4：
设备清洁验证小组。
——小组5：
检验方法确认小组。
——小组6：
操作规程验证小组。
3.8.2、验证小组职责：
3.8.2.1、负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。
3.8.3、验证小组组长职责:
3.8.3.1、根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。
各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。
3.8.4、验证小组副组长职责:
3.8.4.1、协助组长工作，组织技术人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结。
3.8.5、验证小组成员职责:
3.8.5.1、在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。
四、计划起草
部门
职务
签名
日期
生产技术部
部长
年月日
维修车间
主任
年月日
前处理提取车间
主任
年月日
固体制剂车间
主任
年月日
质量管理部
部长
年月日
生产副总
年月日
五、计划批准
部门
职务
签名
日期
意见
质量副总
年月日
六、文件副本分发明细
部门
副本编号
部门
副本编号
部门
副本编号
固体车间
01
生产副总
07
维修车间
02
质量副总
08
生产技术部
03
化验室
04
仓储部
05
质量管理部
06
正本
档案室
副本编号
01-08
七、验证总计划发布
验证总计划（VMP）是承德御室金丹药业有限公司指导验证的纲领性文件，使具体的项目验证有组织、有计划、有步骤的实施，增加了公司对GMP的责任，提高了产品质量与安全的保证措施。
为了规范承德御室金丹药业有限公司的验证管理工作，现予以批准实施。
执行日期：
2013年4月1日
质量副总：
目录
一、简介
1、公司及其设施简介
2、验证总计划目的
3、验证总计划范围
4、依据的法律法规
二、生产区域概述
1、厂房设施及公用系统说明
2、人流及物流说明
3、设备说明
4、工艺说明
三、支持性文件
四、验证方法
五、可接受标准
1.可接受标准总要求
六、验证文件要求：
1、验证实施的程序：
1.2制订项目验证计划及编写要求
1.3制订验证方案及编写要求
1.4审批验证方案
1.5组织实施
1.6验证报告及编写要求
1.7审批验证报告
1.8发放验证证书
1.9年度验证总结
2、验证文件编号系统
3、验证文件归档系统
4、验证文件使用者培训
1、简介
1、由于2013年我厂需进行GMP认证，我公司决定斥资对旧厂房进行改造，主要改造项目洁净级别由原来的30万级变为现在的D级，空调系统进行了升级等等。
2、验证总计划目的：
2.1验证总计划是进行验证的纲领性文件，是指导承德御室金丹药业有限公司在此次厂房技改总验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。
3、验证总计划范围：
3.1承德御室金丹药业有限公司的产品生产验证范围分为五大类，分别为：
3.1.1厂房设施及公用系统验证；
3.1.1.1厂房设施及公用系统验证范围分为四类，分别为：
3.1.1.1.1洁净厂房与设施的确认；
3.1.1.1.2.HVAC（空调净化系统）系统确认；
3.1.1.1.3纯化水系统确认；
3.1.1.1.4.直接接触药品的压缩空气系统验证。
3.1.2仪器校验与检验方法确认；
3.1.3设备确认；
3.1.4设备清洁验证；
3.1.5工艺验证。
4、依据的法律法规、相关要求：
4.1、《药品生产质量管理规范2010》——卫生部颁发。
4.2、《药品生产验证指南2003》——国家食品药品监督管理局组织编写。
4.3、《中药生产验证指南2003》——国家食品药品监督管理局组织编写。
4.4、《中国药典》（2010版）一部、二部——国家药典委员会。
二、生产区域概述：
1、厂房设施及公用系统说明：
本厂房为承德御室金丹药业有限公司旧厂技改制剂车间。
1）、厂址设在自然环境和水质较好，大气含尘浓度较低，地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的承德市隆化县津围公路88号设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距在50米以上。
厂区总图布局考虑到产品工艺特点和防止交叉污染，按生产、行政、生活和辅助区等合理布局，不互相妨碍。
厂区功能设施配套齐全。
有保证药品生产所需的生产、仓库、检验、办公及水、电、汽、气公用工程等主要功能厂房设施，另外还配备有机修、食堂、停车库（棚）、锅炉房、垃圾临时堆放场地等辅助设施。
设置有洁净室（区）的厂房与厂外周围环境的相对位置及与厂内其它厂房设施之间的相对位置。
锅炉、废渣与垃圾临时堆放等有严重污染的区域置于厂区的主导风向下侧，并与厂区其他厂房有合适的安全距离。
厂区绿化良好，种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木（以防花粉污染），无露土面积。
厂区道路选用坚固不起尘材料（混凝土）硬化。
厂区道路人、物分流，以减少尘粒通过人体带入车间。
洁净厂房周围不设置排水明沟。
2）、洁净厂房的内装修（门、窗、隔断等）均采用夹层彩钢板材质，地面采用环氧树脂类材料铺就。
洁净室内各表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洗和消毒。
墙壁与地面、墙壁与墙壁之间的交界处制成弧形结构，以减少灰尘积聚和便于清洁。
洁净室（区）的门、窗造型简单、平整、不易积尘、易于清洗，门框不设门槛；外墙上的窗与内墙面平整，窗台呈斜角或不留窗台，且为双层固定窗以减少能量损失。
水、电、气、汽的主管线均装在技术夹层内，洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施在设计和安装时都避免出现不易清洁的部位。
3）、净化空调系统：
4）、纯化水
2、人流及物流说明：
2.1承德御室金丹药业有限公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整硬化。
2.2固体制剂生产车间的生产部份按一般生产区和洁净生产区要求划分了人流及物流通道。
人流通道分为更鞋、更衣、洗手、手消毒等措施进入生产操作区。
3、设备说明：
3.1主要生产设备清单：
3.1.1、3m³滚筒式混合机
3.1.2、25000m³/h型空调机组
3.1.3、30000m³/h型空调机组
3.1.4、BYJ-1000型荸荠式包衣机
3.1.5、CH-200型槽型混合机
3.1.6、DHG-600型二维运动混合机
3.1.7、DPB-250E型平板自动泡罩包装机
3.1.8、DPP-250E型铝塑自动泡罩包装机
3.1.9、DPP-260型平板自动泡罩机
3.1.10、DT-3m³多功能提取罐（3吨提取罐）
3.1.11、DT-6m³多功能提取罐（6吨提取罐）
3.1.12、DW-1型五辊蜜丸机
3.1.13、DWD-2-8型网带式干燥机
3.1.14、EWH-1000型运动混合机
3.1.15、FZD-15型真空干燥机
3.1.16、LY-150型混练机
3.1.17、NJP-3500充填机
3.1.18、NJP-1200充填机
3.1.19、RXH-A-Ⅰ型热风循环干燥箱
3.1.20、TN-ⅡA型不锈钢糖衣机
3.1.21、YCMG-4型真空干燥机
3.1.22、YK-160型摇摆式颗粒剂
3.1.23、YPJ-C型药品抛光机
3.1.24、YUJ-17B型全自动速控中药制丸机
3.1.25、ZDF-15型低温真空干燥箱
3.1.26、ZKF-3-600型粉碎机
3.1.27、ZP-35D型旋转式压片机
4、工艺说明：
4.1工艺验证品种清单：
产品名称执行标准有效期贮存条件
山玫胶囊药典2010年版一部36个月密封
加味逍遥丸药典2010年版一部36个月密封
明目地黄丸药典2010年版一部36个月密封
桔梗冬花片WS3-B-1409-9336个月密封
补肾填精丸WS-10669（ZD-0669）-2002-2011Z
金匮肾气丸WS3-B-3892-98-2011
明目地黄丸药典2010年版一部36个月密封
4.2、工艺流程简述：
将药材库送来的各种药材，经手工、机械方法进行挑选、整理后送至洗药岗位，药材经洗药机洗涤，润药机润透后经切药机切制，再经干燥送至净料库，其中一部分按处方要求经炮制后送至净料库。
直接入药的净料（饮片）经灭菌后送至洁净区内粉碎间粉碎，药粉至中间站暂存。
需提取的药材，由净料库送至提取岗位，按处方量投入到提取罐中按工艺要求进行提取，水提取液经浓缩后进行经干燥收膏粉碎后入药。
来自中药前处理车间的原辅料（药粉、提取物）在外清间拆除外包装经表面清洁处理后，通过物流气闸间，原辅料存于原辅料暂存间，然后按处方量经称量备用。
按工艺要求将调剂好的原料送入混合工序。
混合后在中转间贮存备用，批混后的药粉送入合坨搅拌机进行合坨搅拌或送入制粒机进行制粒操作，经制丸机制丸后或经压片机压片、充填机充填进行铝塑包装制成板、袋（瓶）分装（或瓶分装）后经外包装装外盒、装大箱、经封箱机封箱后送入仓库。
三、支持性文件：
序号
文件名称
文件编号
01
文件管理制度
02
人员培训管理制度
03
设备维修保养与故障的处理制度
04
设备的验收与安装调试管理制度
05
设备的选型申购管理制度
06
计量管理制度
07
仪器仪表的检定与校验管理制度
08
检验设备、仪器管理办法
09
变更控制程序
10
偏差处理程序
11
12
四、验证方法：
1、验证的分类及适用条件：
1.1按照产品和工艺的要求以及厂房设施、设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，可以把我公司验证类型分为三种，分别是同步验证、回顾性验证、再验证。
每类验证又有其特定的适用条件，承德御室金丹药业有限公司在开展验证工作时，严格按照验证的分类及其适用条件进行。
1.1.1、同步验证：
1.1.1.1、同步验证定义：
指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
1.1.1.2、同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。
但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而要结合实际产品和工艺的特点慎重选用。
1.1.1.3、适用条件：
1.1.1.3.1、已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；
1.1.1.3.2、检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；
1.1.1.3.3、对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。
1.1.1.3.4、由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；
1.1.2、回顾性验证：
1.1.2.1、回顾性验证定义：
指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
1.1.2.2、当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。
1.1.2.3、同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。
以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。
1.1.2.4、适用条件：
1.1.2.4.1、至少要有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；
1.1.2.4.2、检验方法要经过验证，检验结果要当定量化以供统计分析；
1.1.2.4.3、批记录要符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；
1.1.2.4.4、工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。
1.1.2.4.5、已确立了合适的中间控制和认可标准：
1.1.2.4.6、从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格；
1.1.2.4.7、现有原料药的杂质概况已确定；
1.1.3、再验证：
1.1.3.1、再验证定义：
系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。
关键工艺需要进行再验证。
1.1.3.2、根据再验证原因，可以分为三类：
药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。
1.1.3.3、适用条件：
1.1.3.3.1、药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：
1.1.3.3.1.1、计量器具强制检定，包括：
计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。
1.1.3.3.1.2、压力容器的检定，如锅炉。
1.1.3.3.2、发生变更时的“改变”性再验证。
实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。
这些改变包括：
1.1.3.3.2.1、原料、辅料、包装材料质量标准的改变；
1.1.3.3.2.2、工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；
1.1.3.3.2.3、设备的改变；
1.1.3.3.2.4、生产处方的修改或批量数量级的改变；
1.1.3.3.2.5、常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。
1.1.3.3.3、每隔一段时间进行的“定期”再验证。
由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也要定期进行再验证。
如：
1.1.3.3.3.1、洁净区的空调净化系统，纯化水系统；
1.1.3.3.3.2、干燥系统或与药物直接接触的压缩空气。
5、可接受标准
1.总要求
1.1、验证合格标准的建立，必须具备三个基本条件：
现实性、可验证性、安全性。
1.1.1、现实性：
验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施。
1.1.2、可验证性：
标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实。
1.1.3、安全性：
标准应能保证产品的质量。
1.2、在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：
1.2.1、凡我国《药品生产质量管理规范》（2010版）及《中国药典》（2010版）有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。
1.2.2、国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。
1.2.3、从全面质量管理体系的观念出发，来设定验证方案及有关标准。
2、厂房与设施验证可接受标准：
2.1、《医药工业洁净厂房设计规范》
2.2、《药品生产质量管理规范》（2010版）
2.3、《建筑设计防火规范》
2.4、《给水排水设计规范》
2.5、《照明设计标准》
2.6、《采暖通风空调设计规范》
2.7、药品生产工艺
3、公用系统验证：
3.1、纯化水系统验证可接受标准：
3.1.1、安装确认合格标准：
3.1.1.1、纯化水系统安装确认文件应齐全，并建立操作、维护SOP和完整的设备档案。
3.1.1.2、纯化水系统各单元设备安装及公用系统的安装符合设计要求和GMP要求。
3.1.1.3、纯化水系统的管道及分配系统安装符合设计和GMP要求。
3.1.1.4、用于纯化水系统上的日常监测仪表和验证用仪表已全部校验合格，并有校验记录。
3.1.2、运行确认：
3.1.2.1、纯化水系统运行操作参数已全部确定，各单元出水量符合设计要求。
3.1.2.2、纯化水系统各单元设备运行符合操作手册要求，包括自控系统。
3.1.2.3、系统水质初测符合设定的标准要求。
3.1.3、三个周期内验证：
3.1.3.1、在规定的取样点出水水质检测化学项目必须符合《中国药典》（2010版）二部中纯化水质量标准要求，微生物项目检测应不得过100CFU/Ml。
3.1.3.2、电导率应小于2.0US/Cm。
3.2、D级空气净化系统可接受标准：
3.2.1、安装确认：
3.2.1.1、用于HVAC系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格，并有校验记录；
3.2.1.2、安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明、相关法规文件等应齐全，并符合要求，并收集入设备档案；
3.2.1.3、空气处理设备、风管安装应符合设计和规范要求，公用部份如水、蒸汽、电、循环水等安装应符合要求；
3.2.1.4、风管的气密性检查应符合求；
3.2.1.5、洁净室建材及施工应符合GMP及相关法规技术标准要求；
3.2.1.6、产尘工序捕尘设施安装应符合工艺及GMP及相关法规技术要求；
3.2.1.7、用于HVAC系统监控的温湿度、压差等仪器仪表已全部安装在正确位置，并符合要求；
3.2.1.8、HVAC系统操作、维护保养、及监控SOP已全部完成。
3.2.2、运行确认：
3.2.2.1、空调器运行测试应符合设计要求；
3.2.2.2、空气平衡应调整合格，气流流向应为乱流；
3.2.2.3、洁净区房间换气次数应大于15次/小时；
3.2.2.4、洁净区温湿度控制应符合温度18～26℃、湿度为45～65％；
3.2.2.5、洁净区相对非洁净区压差应大于10Pa，洁净区内产尘量大的房间应保持相对负压，主要操作间相对于洁净走廊应为保持正压。
3.2.2.6、主要操作间的照度为300Lx以上，其余辅助功能间照度应为150Lx以上；
3.2.2.7、洁净厂房的泄漏率测试应不得超过测得室外的粒子浓度的0.1%；
3.2.2.8、HVAC系统的尘埃粒子和沉降菌预检应能找出影响原因，并整改测试合格。
3.2.3、洁净度确认：
3.2.3.1、尘埃粒子数必须符合D级标准要求。
3.2.3.2、沉降菌，平均菌落数不得过15CFU/皿。
3.3、压缩空气系统合格标准：
3.3.1、安装确认：
3.3.1.1、用于系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校
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