医疗药品管理第二十章治疗慢性心功能不全的药物.docx

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医疗药品管理第二十章治疗慢性心功能不全的药物

第二十章治疗慢性心功能不全的药物

慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）又称充血性心力衰（congestiveheartfailure），为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。

CHF症状分为：

1．动脉系统供血不足。

表现为心输出量减少倦怠、乏力。

2．静脉系统淤血。

主要表现为肺充血（劳力性呼吸困难、端坐）、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）。

一．CHF时心肌的功能和结构变化

1.功能变化

①收缩功能障碍（心肌收缩性下降）。

②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）。

③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降；左、右室舒张末压、右房压升高）。

2.结构变化

①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少）。

②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化。

③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变）。

二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）

1.交感神经系统的激活

NE浓度升高:

①胞内Ca2+,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加。

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活

AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：

收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌。

3.精氨酸加压素增多

收缩血管。

4.内皮素增多

收缩血管，促生长致心室重构。

5.肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）

促进炎症反应，负性肌力作用。

6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2：

排钠利尿、扩张血管，等。

三、β受体信号转导变化

1.β1受体下调，密度降低。

2.β1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少。

3.心脏对β受体激动药敏感性降低，cAMP减少。

四、CHF药物治疗的演变

心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代）。

心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代）。

神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）。

现代治疗目标：

缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。

五、治疗CHF药物的分类

1.强心苷类：

地高辛等。

2.利尿药：

氢氯噻嗪、呋塞米。

3.血管紧张素转化酶抑制药：

卡托普利、依那普利等。

4.血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：

氯沙坦等。

5.血管扩张药：

硝酸异山梨酯、肼屈嗪等。

6.β受体阻断药：

普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。

7.钙拮抗剂：

氨氯地平等。

8.非强心苷类正性肌力药：

米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）。

第二节强心苷类

来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。

包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。

强心苷的化学结构

强心苷=苷元（甾核、不饱和内酯环）＋糖（葡萄糖、稀有糖）。

强心苷的构效关系

1.苷元：

是强心苷作用的关键部位。

①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效。

②C14位β–羟基（强心必需）。

③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）。

④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多，极性高）。

毒毛花苷-K（4个“OH”）：

速效、短效。

洋地黄毒苷（1个“OH”）：

慢效、长效。

2.糖数目多，作用加强

稀有糖，维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短。

一、药理作用

（一）对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞），收缩加强、敏捷。

表现：

①增加心脏左室压力上升最大速率（dp/dtmax）。

②增加心肌最大缩短速率（Vmax）。

③左室功能曲线左移、上升。

正性肌力作用增加了衰竭心脏的心输出量。

2.对心率的影响－负性频率作用

（1）间接作用

正性肌力作用，心排出量增加，交感神经张力降低，心率减慢。

（2）直接作用：

直接抑制窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性，恢复其敏感性，心率减慢。

3.对心肌电生理特性的影响

降低窦房结自律性、房室传导、心房ERP：

迷走神经兴奋。

浦肯野纤维：

抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。

4.对心电图的影响

治疗量：

T波压低，双相，倒置。

ST-T波呈鱼钩状。

P-R间期延长（房室传导减慢）。

Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）。

P-P间期延长（心率）。

中毒量：

各种心律失常。

（二）对肾脏的作用

抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，Na+重吸收，利尿。

抑制RAAS活性。

（三）对血管的作用

心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加。

二.体内过程

洋地黄类根据其起效快慢和半衰期大致可分为快（短）、中（中）、慢（长）效三类。

三、临床应用

1.CHF：

增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。

（1）伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好。

（2）严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效。

（3）贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差。

2.心律失常、心房颤动：

减慢房室结传导，减慢心室率。

心房扑动：

缩短心房肌ERP，房扑、房颤、心室率、阵发性室上性心动过速。

四、不良反应

1.胃肠道反应：

厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。

2.神经系统：

头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍（黄、绿视）。

3.心脏毒性：

室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等。

中毒机制：

过度抑制Na+-K+-ATP酶，致胞内Ca2+水平升高，后除极触发活动，胞内K+减少，减少最大舒张电位负值，自律性升高。

中毒救治：

1.停药；2.血K+降低应补K+；3.心动过缓、传导阻滞，可用阿托品；4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）；5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）。

五、药物相互作用

1.奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）。

2.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮，提高地高辛血浓度。

3.苯妥英钠降低地高辛浓度。

六、给药方法：

1.全效量给药方法（即在短时间内达到洋地黄化量，即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20％）。

2.每日维持量给药方法，每日给予维持量，5个半衰期可达到稳态血药浓度（如地高辛，6～7天可达到稳态血药浓度）。

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

贝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）

1．治疗CHF的作用机制

ACE抑制药：

抑制循环与局部组织ACEAngⅡ。

缓激肽：

①扩张血管，降低前后负荷，增加CO。

②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量。

③降低肾血管阻力，增加肾血流量，肾小球滤过增加，增加尿量。

④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留。

⑤减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏。

⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚。

逆转重构肥厚的机制为：

AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成。

AngⅡ+AngⅡ受体，激活多条信号转导途径。

A.AngⅡ与AT1结合，激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。

细胞内Ca2+，激活C-fos、c-myc，促细胞生长。

B.激活酪氨酸蛋白激酶通路，激活核内转录因子，促细胞生长。

C.激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），核蛋白磷酸化，促细胞生长。

2．临床应用

广泛用于治疗CHF，为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用。

①改善血流动力学，改善左心室功能。

②提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚。

③改善生活质量，降低死亡率。

二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药

氯沙坦（losartan）

缬沙坦（valsavtan）

厄贝沙坦（irbesartan）

与ACEI类比较：

（1）应用治疗CHF同ACE抑制药。

（2）完全阻断AngⅡ的作用（生成AngⅡ的所有途径均能阻断）。

（3）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）。

利尿药

下述三类利尿药均可用于治疗CHF:

中效能：

噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）。

高效能：

呋塞米、托拉塞米等。

低效能：

螺内酯、阿米洛利。

一、药理作用

水钠排泄，血容量，前负荷。

利尿药，钠排泄，胞内Ca2+，外围阻力，后负荷。

改善心功能，CO，缓解淤血症状。

二、临床应用

1.轻度CHF：

单用噻嗪类。

2.中度CHF：

袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用。

3.重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿：

呋塞米。

β受体阻断药

治疗CHF的依据是：

CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌；RAAS活性增高；β受体下调。

一、药理作用及机制

1.阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性。

2.上调β受体—恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。

3.抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。

4.减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注。

5.抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率。

6.卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。

二、临床应用

1975年前禁用负性肌力作用－可能使CHF恶化。

目前主要用于下述情况：

1.扩张型心肌病的CHF。

2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗，等。

3.常规治疗无效者。

应用注意

1.不作为第一线药应用。

2.疗效发挥需2-3月。

3.小剂量应用，合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）。

4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。

钙拮抗药

短效制剂：

硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米。

致CHF恶化，增加CHF者的病死率，不宜用。

长效制剂：

氨氯地平。

大规模研究仍在进行中。

其机理可能与抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关。

非强心苷正性肌力药

磷酸二酯酶抑制药

米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）

药理作用

正性肌力，扩血管。

维司力农还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性，抑K+通道延长APD，增加细胞内Ca2＋量。

临床应用

短期应用：

缓解症状。

长期应用发现米力农提高病死率，维司力农尚待研究结果。

血管扩张药

常见药物有：

硝酸酯类、肼屈嗪硝普钠、哌唑嗪。

药理作用：

通过释放NO、阻断α1受体等扩张血管，改善CHF的血流动力学。

扩张静脉，回心血量减少，降低前负荷，缓解肺淤血症状。

扩张动脉，降低外阻，降低后负荷，增加CO,改善组织缺血。

应用时注意事项：

1.降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS，不单用。

2.血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg，避免冠脉、肾血流降低。

3.硝酸酯类耐药现象（释放NO耗竭－SH）

4.不作为第一线药，辅助性措施。

钙增敏药（calciumsensitizers）

药物有：

匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮。

药理作用：

（1）在不增加细胞内钙的同时，能增加钙敏感性。

（2）抑制磷酸二酯酶。

疗效：

尚待深入研究。

思考题

1.CHF时体内有哪些调节机制发生变化？

2.论述强心苷正性肌力作用与心脏毒性均为抑制Na+-K+-ATP酶的机制。

3.治疗慢性心功能不全的药物分几类？

主要代表药有哪些？

参考文献

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