固体制剂车间设备清洁再验证方案及报告.docx

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固体制剂车间设备清洁再验证方案及报告

生产设备清洁再验证

方案

固体制剂车间

2012

贵州……药业股份有限公司

验证方案审批

验证方案名称

审批

程序

部门

负责人签名

日期

备注

方案起草

审核

质量部

固体车间

工程设备部

质量控制中心

批准

验证总负责人：

年月日

生效日期

目录

一.概述

二．验证目的

三.验证依据及验证范围

四．验证使用的文件

五.验证组织及职责

六．验证条件

七．验证时间安排

八．清洁过程监控

九．验证内容

1.清洁验证参照产品的选择

Ø选择清洁验证产品考虑的因素

Ø相关的产品信息

Ø产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积

Ø产品的选择

2.需监测设备设施

十.验证方法

1.物理外观检查

2.化学检测

2.1活性物质残留限度标准的确定

2.2取样方法及药品残留物分析方法建立

Ø取样方法

Ø活性物质残留分析方法

2.3合格标准

Ø微生物限度

Ø清洁剂残留限度

Ø活性物质残留限度

十一.清洁效果的重现性验证

十二．验证的实施

十三．验证结果的评定及结论

十四.再验证

十五.验证证书

十六.验证报告

十七.附件

一．概述

本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。

本验证以五酯片生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的细菌数和清洁剂残留，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。

二．验证目的

通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定的清洁标准，从而确定清洁标准操作程序的可行性。

三.验证依据及验证范围

验证依据为：

《药品生产验证指南》2003、设备清洁操作规程、《中国药典》2010年版一部附录VA，本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：

序号

设备名称

型号

生产能力

1

槽形混合机

CH-380

380升/槽

2

摇摆式颗粒机

YK-160EB

300～600kg/h

3

沸腾干燥机

ZZXF0.25×2型

250kg/炉

4

二维运动混合机

EYH-3000型

750㎏/每次

5

旋转式压片机

ZP35D、ZP35B

30000～75000片/h

最大150000片/h

6

高效包衣机

BG-150

160～400kg/h

7

泡罩包装机

DPP-250

6000～8400板/h

四．验证使用的文件：

文件名称

存放地点

CH-380槽形混合机清洁规程

GMP办、操作间

YK-160EB摇摆式颗粒机清洁规程

GMP办、操作间

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机清洁规程

GMP办、操作间

EYH-3000型二维运动混合机清洁规程

GMP办、操作间

ZP35D、ZP35B旋转式压片机清洁规程

GMP办、操作间

BG-150高效包衣机清洁规程

GMP办、操作间

DPB-250F泡罩包装机清洁规程

GMP办、操作间

五.验证组织及职责

1.验证委员会

公司设立的验证委员会，由生产副总担任主任委员，质量部部长担任副主任委员，质量控制中心、生产技术部、工程设备部部门负责人担任委员。

1.1负责验证方案的审批。

1.2负责协调验证工作保证验证顺利进行。

1.3负责验证数据及结果的审核。

1.4负责验证报告的审批和发放验证证书。

1.5确认再验证的周期。

2.验证小组

2.1负责编写验证方案。

2.2组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。

2.3拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。

3.工程设备部

3.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；

3.2负责拟定验证周期；

3.3负责收集预、安装确认的试验记录；

4.质量控制中心

4.1负责对验证参数要求进行确认；

4.2负责根据检验结果出具检验报告单；

4.3负责仪器、仪表的校验；

4.4负责起草设备操作、清洁和维护保养等方面的标准操作规程；

4.5负责设备日常的维护保养工作；

4.6负责建立设备档案。

5.验证小组成员及分工

小组成员

所属部门

分工内容

组长

固体车间

负责提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证小组，组织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证报告会签。

组员

质量部

负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。

固体车间

负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施

固体车间

负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施

固体车间

负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施

固体车间

负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施

质量控制中心

负责验证过程中的取样。

质量控制中心

负责验证过程中的样品理化检验。

质量控制中心

负责验证过程中的微生物检验。

六．验证条件

1.设备条件：

能正常使用的完好设备。

2.清洁剂条件：

为清洁规程中规定的清洁剂。

3.环境条件：

有良好的通风与除湿设施。

4.人员条件：

能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。

七．验证时间安排

计划

时间进度

第一批

第二批

第三批

CH-380槽形混合机

YK-160EB摇摆式颗粒机

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机

EYH-3000型二维运动混合机

ZP35D、ZP35B旋转式压片机

BG-150高效包衣机

DPB-250F泡罩包装机

八．清洁过程监控

监控项目

监控要求

检查结果

清洁方法

应符合清洁规程规定步骤

符合规定

清洁剂

应符合清洁规程规定的清洁剂

（纯化水、纯碱）

符合规定

检查人：

日期：

九．验证内容

1.清洁验证参照产品的选择

1.1选择清洁验证产品考虑的因素

选择清洁验证产品考虑的因素有：

最难清洁、残留毒性最大，残留风险最大、是否使用清洁剂。

其中最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，残留毒性最大的产品就是活性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，残留风险最大的产品就是生产中与其他产品共享设备面积最大的产品。

另外，如果某产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。

1.2相关的产品信息如下表：

产品信息表

（1）

产品

活性成分

活性成分在水中溶解性能

清洁溶剂

溶解

饮用水、纯化水、纯碱

略溶

饮用水、纯化水、纯碱

极微溶解

饮用水、纯化水、纯碱

微溶

饮用水、纯化水、纯碱

微溶

饮用水、纯化水、纯碱

略溶

饮用水、纯化水、纯碱

溶解

饮用水、纯化水、纯碱

微溶

饮用水、纯化水、纯碱

产品信息表

（2）

产品名称

MTDD/mg

最小生产批量B/片

日最多服用制剂数Dd/片

1.2

200000

9

600

250000

12

67.5

250000

9

67.5

200000

9

39.6

250000

12

36

250000

12

24

200000

12

4.32

300000

12

6.0

150000

32

1.3产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积

产品

设备

设备面积

罗汉果止咳片

黄藤素片

五酯片

莲芝消炎片

喉舒宁片

穿心莲片

金果饮咽喉片

痔炎消片

槽形混合机

20700

*

*

*

*

*

*

*

*

摇摆式制粒机

8600

*

*

*

*

*

*

*

*

沸腾干燥机

22600

*

*

*

*

*

*

*

*

多向运动混合机

55200

*

*

*

*

*

*

*

*

旋转式压片机

8000

*

*

*

*

*

*

*

*

高效包衣机

62800

*

*

*

*

*

*

*

*

泡罩包装机

4500

*

*

*

*

*

*

*

*

SA（cm2）

182400

182400

182400

182400

182400

182400

182400

182400

182400

注：

*表示使用设备

1.4产品的选择

综合以上几种因素的影响，选择五酯片作为清洁验证的产品，在生产该产品结束后进行设备清洁验证。

2.需监测设备设施

设备名称

最难清洁部位

CH-380槽形混合机

浆叶

YK-160EB摇摆式颗粒机

旋转筒

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机

搅拌器

EYH-3000型二维运动混合机

内壁

ZP35D、ZP35B旋转式压片机

模圈

BG-150型高效包衣机包衣机

滚筒

DPB-250F泡罩包装机

给药系统

十.验证方法

1.物理外观检查

在五酯片每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。

①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

②用干净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。

2.化学检测

2.1活性物质残留限度标准的确定

参照由国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南2003》的相关方法和内容，残留限度标准的设定如下：

①五酯片的油性及粘性较大，水溶性小，是我公司最难清洁的品种，因此生产车间设备清洁验证我们选择五酯片作参照产品。

实验表明五酯片所含7种有效成分（五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）对CCL4、乙醇等化学毒物引起的肝损伤及自身免疫性肝损伤有全面保护作用。

所以选择总木脂素为清洁残留活性成份的检查项目。

MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

五酯片MTDD=3×7.5mg×3

=67.5mg

②产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积

设备名称

表面积（cm2）

设备名称

表面积（cm2）

槽形混合机

20700

多向运动混合机

55200

摇摆式制粒机

8600

旋转式压片机

8000

沸腾干燥机

22600

高效包衣机

62800

泡罩包装机

4500

SA（cm2）

182400

③活性物质残留限度计算

产品名称

最小生产批量B/片

日最多服用制剂数Dd/片

表面残留物限度

200000

9

8.22μg/cm2

250000

12

7.71μg/cm2

250000

9

10.28μg/cm2

200000

9

8.22μg/cm2

250000

12

7.71μg/cm2

250000

12

7.71μg/cm2

200000

12

6.16μg/cm2

300000

12

9.25μg/cm2

150000

32

1.74μg/cm2

备注：

任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。

Ld=MTDD/1000×U/Dd×1/SA×1000单位：

μg/cm2

其中：

Ld：

表面残留限度

MTDD：

最低日治疗剂量

U：

理论成品数

Dd：

日最大使用成品（制剂数）

SA：

总表面积

根据上表的计算结果，若设备在最差条件下能通过清洁验证，则可判定设备清洁规程的可行，故制定表面残留物限度为：

≤1.74μg/cm2

2.2取样方法及药品残留物分析方法的建立

2.2.1取样方法：

前五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，确定与之相关设备的最难清洁处，根据本系统设备的特点，采用擦拭法对其进行清洁效果的验证。

①取样位置：

槽形混合机浆叶、摇摆式颗粒机旋转筒、沸腾干燥机搅拌器、二维运动混合机内壁、压片机模圈、包衣机滚筒、泡罩包装机给药系统。

②取样工具：

灭菌棉签（15cm）、离心管、灭菌具塞锥形瓶（25ml）、具塞锥形瓶（25ml）。

③取样面积：

5cm×5cm（用不锈钢片作一个内径5cm×5cm的模具）。

④取样步骤：

ⅰ活性物质残留限度检验用：

将4支棉签分别放入盛有75%乙醇的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回10ml具塞锥形瓶中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

棉签擦拭取样示意图：

ⅱ清洁剂残留限度检测用

将4支棉签分别放入盛有纯化水的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免与微生物检测取样点重复）。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回纯化水中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

ⅲ微生物限度检查用

用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放入0.9%灭菌氯化钠溶液中（20ml/瓶），中用超声波超声5min，吸取棉签洗涤水1ml用倒平皿法进行试验，30～35ºC培养48h，观察菌落总数，将两个培养皿菌落总数相加求平均，每个棉签菌落总数＝（平均菌落总数×总体积）/4。

取样记录及取样点明细表

产品名称

南五味子药材

产品批号

样品序号

取样位置

取样点

取样方法

介质名称

1

浆叶

A1、A2、A3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

2

旋转筒

B1、B2、B3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

3

搅拌器

C1、C2、C3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

4

内壁

D1、D2、D3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

5

模圈

E1、E2、E3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

6

滚筒

F1、F2、F3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

7

给药系统

G1、G2、G3

擦拭法

75%乙醇、纯化水

0.9%灭菌氯化钠溶液

备注：

每个取样位置取三个样，分别用于做活性物质残留限度检验用、清洁剂残留限度检测用、微生物限度检查用。

2.2.2活性物质残留分析方法

参考五酯片质量标准总木脂素含测项下检测方法，本品在222nm波长处有紫外吸收，所以药品残留物分析方法参照五酯片质量标准总木脂素含测项下检测方法进行检测。

①供试品的制备：

在具塞试管中精密加入10ml的甲醇溶液，称定重量，超声处理10分钟，称定，补足减轻的重量，滤过，取续滤液，即得。

②对照品：

以甲醇为空白对照。

③照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录ⅤA），在222nm波长处测定吸光度，按五味子酯甲（C30H32O9）的吸收系数（E1%1cm）为953计算，即得。

2.3合格标准

2.3.1微生物限度

固体制剂生产设备允许的微生物浓度为＜100cfu/65cm2（参照固体制剂生产设备的清洁验证，作者：

左敏）。

微生物限度=100cfu/65cm2×25cm2/棉签×取样回收率

=100cfu/65cm2×25cm2/棉签×74.0%

=30cfu/棉签棉签取样面积为：

25cm2

取样回收率为74.0%（详见清洁验证取样和检验方法学验证）

2.3.2清洁剂残留限度

取槽形混合机、多向运动混合机、沸腾干燥机、高效包衣机、摇摆式制粒机、旋转式压片机、泡罩包装机洗涤擦拭棉签的水，按《制药用水电导率测定法》测定电导率，以洗涤擦拭棉签用的水为基础对照。

检测所得的电导率应与以洗涤擦拭棉签用的水的电导率基本一致。

2.3.3活性物质残留限度

活性物质残留限度≤1.74μg/cm2

十一.清洁效果的重现性验证：

验证过程重复试验三次。

十二.验证的实施

第一批清洁记录

品名

批号

设备名称

清洁过程描述

结论

CH-380槽形混合机

YK-160EB摇摆式颗粒机

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机

EYH-3000型二维运动混合机

ZP35B旋转式压片机

ZP35D旋转式压片机

BG-150型高效包衣机

DPB-250F泡罩包装机

汇总人：

日期：

第二批清洁记录

品名

批号

设备名称

清洁过程描述

结论

CH-380槽形混合机

YK-160EB摇摆式颗粒机

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机

EYH-3000型二维运动混合机

ZP35B旋转式压片机

ZP35D旋转式压片机

BG-150型高效包衣机

DPB-250F泡罩包装机

汇总人：

日期：

第三批清洁记录

品名

批号

设备名称

清洁过程描述

结论

CH-380槽形混合机

YK-160EB摇摆式颗粒机

ZZXF0.25×2型沸腾干燥机

EYH-3000型二维运动混合机

ZP35B旋转式压片机

ZP35D旋转式压片机

BG-150型高效包衣机

DPB-250F泡罩包装机

汇总人：

日期：

第一批检查记录

清场前一生产品种

批号

清场后一生产品种

批号

样品号

取样时间

外观检查

电导率

总木脂素残留（ug/ml）

菌落总数≤30cfu/25cm2

A1

A2

A3

B1

B2

B3

C1

C2

C3

D1

D2

D3

E1

E2

E3

F1

F2

F3

G1

G2

G3

可接受标准：

①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。

③电导率：

按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。

④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2

⑤微生物限度：

菌落总数≤30cfu/25cm2。

汇总人：

日期：

第二批检查记录

清场前一生产品种

批号

清场后一生产品种

批号

样品号

取样时间

外观检查

电导率

总木脂素残留（ug/ml）

菌落总数≤30cfu/25cm2

A1

A2

A3

B1

B2

B3

C1

C2

C3

D1

D2

D3

E1

E2

E3

F1

F2

F3

G1

G2

G3

可接受标准：

①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。

③电导率：

按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。

④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2

⑤微生物限度：

菌落总数≤30cfu/25cm2。

汇总人：

日期：

第三批检查记录

清场前一生产品种

批号

清场后一生产品种

批号

样品号

取样时间

外观检查

电导率

总木脂素残留（ug/ml）

菌落总数≤30cfu/25cm2

A1

A2

A3

B1

B2

B3

C1

C2

C3

D1

D2

D3

E1

E2

E3