多中心协作设计研究常用临床科研设计方案和对策.docx

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多中心协作设计研究常用临床科研设计方案和对策

多中心协作研究

定义：

多中心协作研究，指的是对某一重大的研究课题，有着多个单位和专业的研究人员，在同一的组织和领导下，执行同一研究方案，为着共同的目标，于相对短的时间内，力求获得满意研究结果的一种形式。

它即可克服个体化研究认识上可能产生的偏差，也可能克服个别研究结果代表的局限性。

必要性及其特点：

鉴于多中心、多学科对同一问题的广泛协作研究，能够充分发挥学术优势，促进医学科学的发展，实属必要。

具体特点有以下几个方面：

1、能在相对短时间内，提供足够研究对象。

2、研究的结果具有较为广泛的代表性。

3、能充分发挥学术力量的优势。

4、任务庞大，工作复杂。

组织

根据研究课题的性质及其任务大小，则组织相应规模的多中心和研究人员参加，它的严密组织和科学的管理是十分重要的。

在组织确立协作单位时，必须抓住三个基本要素：

1、在健全组织领导下，参与协作的单位，要具备条件保证能收集到高质量的、可比性好的研究资料；

2、被确立的研究中心，要能保证对从多协作单位收集的研究资料，具有科学的整理能力，并对研究工作提供所需要的完整资料；

3、协作中心应具有较高的学术水平，对回答主要研究问题的资料，能够进行严格的审查以保证所获资料的真实性

多中心研究质量评价的标准:

1、研究课题回答的问题,是否很重要。

2、对研究问题的回答，是否具有多、快、好的特点。

“多”——研究病例多；“快”——完成任务快；“好”——研究质量高。

3、研究的可行性是否良好。

4、参与研究的领导和技术骨干是否稳定。

急性心梗的危险因素和预后因素之间的差别

•危险因素预后因素

•年龄年龄

•男性女性

•吸烟吸烟

•高血压低血压

•高脂血症梗死部位

•糖尿病充血性心力衰竭

•缺乏锻炼室性心律紊乱

•常用临床科研设计方案

我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面:

1.论文数量与先进国家相比相差较大2.论文质量有待提高

3.我国科技期刊的影响力较小4.高等院校论文差距不小

常用临床科研设计方案

在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。

因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。

常用的临床科研设计方案有以下几种：

随机对照试验（RCT）

前瞻性研究:

交叉对照试验一级设计方案

前-后对照研究

队列研究二级设计方案

回顾性研究：

病例对照研究

描述性研究：

横断面研究三级设计方案

病例分析

叙述性研究病例报告四级设计方案

专家评述

一、随机对照试验

（一）概述

随机对照试验（randomizedcontroltrial，RCT）是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。

随机对照试验既是一种临床研究的最佳方法，也是评判一项临床研究质量好坏的金标准，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一。

随机对照试验用于临床医学研究已有50多年的历史。

在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。

但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。

而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。

二）试验设计

1、设计模式

按事先规定的诊断标准（入选标准、排除标准），选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组（又称干预组）和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。

2、资料整理模式及效果评价

　　　　　　　　　结果

　　　　　＋　－合计

试验组aba+b

对照组cdc+d

合计a+cb+da+b+c+d

求相对危险比：

〔a/（a＋b）〕/〔c/（c＋d）〕，求X2

观察结果的指向前瞻性

3、RCT设计的主要内容和步骤

1）研究目的的确立

（2）研究对象的选择

临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：

①某种药物或疗法的疗效评价：

研究对象应是患有某种疾病的病人；

②疫苗的效果评价：

研究对象应是易感的健康人群；

③验证病因：

研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。

3）样本含量的确定

（4）随机化分组它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。

（5）盲法设计（blinddesign）盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。

（6）观察内容

①干预措施：

试验的干预措施要设计清楚。

例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。

在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。

②观测指标：

应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。

为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待。

③观察期限：

可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。

通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。

但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。

总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。

7）依从性（compliance）每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。

为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。

3、常用的统计学方法

在RCT设计中，往往根据研究目的、观察指标以及有关的影响因素，以选择相应的统计学方法。

（1）.资料的收集和整理按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。

真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性

（2）.计数资料是指将观察对象按两种属性分类，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、无效等，最后清点的是研究对象的个数，且结局只有两种情况。

RCT试验中，有关计数资料的比较分析，通常转化为率。

如果是两组间率的比较，则将资料整理成四格表形式（见表一），采用四格表χ2检验或四格表χ2检验的校正公式；如果是多组间率的比较，则要采用行×列表资料χ2检验，但行×列表资料χ2检验只能得出总的结论。

如果得出的结论是有差异的，只能说明多个组中至少有两个组彼此之间有差别。

若要进一步分析每组间的差别，还要把行×列表进行分割，使之成为非独立的四格表，再进行两两比较的χ2检验。

在RCT试验中，进行多个率的比较时，常不只满足于总体有差异的结论，往往需要知道两两之间到底有无差异。

（3）.计量资料是指对某一个研究对象用定量的方法测定某项指标所得到的资料，一般均有计量单位。

RCT试验中，两组间计量资料的比较，常用两组间均数比较的t检验；多组间均数比较常用方差分析及q检验。

当然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，也可用秩和检验等非参数检验法。

（4）.等级资料是指研究对象按多种属性（至少三种）分类，彼此之间互相排斥，如血型（A型、AB型、B型、O型），或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：

治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、++、+++、++++等。

在RCT试验中，等级资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。

（5）.生存资料生存资料可选择生存率及时序检验等。

（6）.如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可采用线性相关分析。

（7）.如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。

（三）、适用范围

1.应用RCT最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：

⑴探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传统的治疗措施，是否能提高对疾病治疗和预防的效果，从而为正确的选择治疗决策提供科学依据。

应用的前提是目前不能肯定新疗法比旧疗法好，进入治疗组的患者接受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。

例如新的抗高血压药（钙拮抗剂或转换酶抑制剂）与旧的抗高血压药（利尿剂或β-阻滞剂）长期抗高血压治疗效果比较的临床试验

⑵探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：

用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。

⑶大样本随机临床试验：

根据目前的信息，虽然现有的小样本RCT研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。

这就需要进行大样本的RCT。

⑷不适于RCT的临床研究：

①创伤较大的外科手术不适于进行RCT试验；②有些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；③某些少见病也无法进行RCT，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。

2.RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法学角度来看，RCT是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。

3.在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究应用的前提是：

拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。

如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。

（四）、主要优缺点

1、优点

（1）.由于采用了随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。

（2）.在有一定样本量的基础上，随机分配样本，特别是在某些情况下，将样本分层之后再随机分配，就能作到两组（或多组间）重要研究基线状况的相对一致性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。

（3）.研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。

特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性（internalvalidity）及外在真实性（externalvalidity），都将是有保障和可靠的。

（4）.RCT一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。

2、缺点：

（1）.病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。

因此，对于整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。

（2）.安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。

（3）.随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。

复杂，耗费人力、物力；

但总的来说，RCT的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。

其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的

注意事项

♦1、试验组与对照组执行观察的同步性

♦2、试验观察指标与判断标准的同一性

♦3、试验期限的一致性

♦4、试验期间的确定要合适

试验观察指标与判断标准的同一性

♦需要注意四个问题：

♦A.统一观察指标与判断标准

♦B.观察者与研究者的科学态度，排除任何有意无意的倾向性

♦C.设计判断标准与观察指标时要注意其客观性、可重复性及可操作性

♦D.盲法测量

二、交叉试验

（一）、概述

临床试验常用的RCT试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属于患者间的比较（betweenpatientscomparison）。

但是，在某些情况下，为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者作自身比较，这就是交叉对照（intersectioncontrol）的基本出发点。

交叉试验（cross-overdesign，COD），是RCT的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如A、B组），使用两种不同的处理措施，如第一阶段A组为试验组，B组为对照组，第二阶段两组交替，B组为试验组，A组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进行对比分析。

交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩”。

可是同RCT试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。

（二）、试验设计

1、交叉试验的设计模式

交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。

前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。

但是，不论分组方法如何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案A，乙组先执行方案B，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。

研究中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。

2、交叉试验的主要内容和注意事项

RCT试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。

以下仅列出与RCT不同之处。

（1）.样本含量仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得的n应减半，即n/2。

（2）.两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠。

（3）.交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期（washoutperiod），使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。

洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅有关文献或进行预试验后确定。

如果是药物疗效试验，则需结合试验药物的半衰期，一般来讲至少需要5个半衰期的时间，理论上此时体内残留的药物只有给药时的3.125%，但由于患者的体质、肝肾功能的影响，每个人不尽相同。

有时要作血中药物浓度监测来决定，或者适当延长洗脱期，以免第一阶段未排除的药物影响第二阶段，误认为第二阶段疗效较好。

（4）.结果统计分析

①分类资料的分析：

因为一个受试者要先后接受两种处理措施，所以虽然是一个受试者，却可得到两种结果，自身就是一个“对子”，故在统计处理时采用配对卡方检验。

如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B无效者列入b格，方案A无效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均无效者列入d格。

②定量资料分析：

交叉试验所取得的数据多是定量资料，如血压值的改变，血糖值的变化等。

此时可采用差值的t-检验、方差分析或秩和检验等方法进行比较。

三）、适用范围

1.交叉试验设计适用临床治疗性研究，尤其适用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡病、支气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。

临床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可用于预防药物的效果观察。

2.并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些疾病可能一生只发生一次，如败血症、大叶肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用两治疗方法的对比，显然是不可能的。

因而也限制了交叉试验的应用范围。

（四）、主要优缺点1.优点

⑴每个受试者都先后接受两种方案的处理，得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。

⑵患者自身前后比较，可消除个体间的差异，增加两组间的可比性。

⑶随机分组可避免人为的选择性偏倚。

2.缺点

⑴临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受限。

⑵两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖尿病等）。

⑶试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加。

⑷受试者在第二阶段治疗前的情况很难完全与第一阶段治疗前的一样。

⑸如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。

三、自身前-后对照试验

（一）、概述自身前-后对照研究（before-afterstudy）也是RCT试验的一种特殊类型，它是将同一受试对象在应用处理措施前后的观察指标进行对比研究。

在试验过程中，病人不分组，而是将试验过程分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照措施，第二阶段，应用试验性措施。

试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。

一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。

两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔

（二）、试验设计

1、设计模式

2、自身前-后对照研究的注意事项

（1）.在试验的前、后两个阶段病例不需再行分层，但第一阶段与第二阶段的观察期或用药期必须相等。

（2）.两阶段之间有洗脱期（wash-outperiod），其时间的长短或是否必要，应根据处理措施的效应与研究的目的而定。

如果是药物疗效试验则与交叉试验的洗脱期确定方法一致，洗脱期应规定在药物的5个半衰期以上。

（3）.结果分析

①分类资料的分析：

自身前-后对照分类资料的统计分析类似于交叉试验，因为同一受试对象先后接受两种处理措施，自身就是一个“对子”，故对其数据的分析应用配对χ2检验。

对第一种措施及第二种措施均有效者为a，对两种措施的处理均无效者为d，只有一种措施有效者分别为b及c。

总病例数为N。

②定量资料的分析：

可采用配对t检验方差分析或秩和检验等方法进行统计分析。

（三）、适用范围

1.前-后对照研究多应用于治疗性研究，比较两种不同治疗方案的效果。

在前-后对照研究中，通常有两个时间相等的治疗阶段，在前一个阶段内，可以使用一般治疗措施（备择方案）或安慰剂，但不能不作处理而只作临床观察；在后一阶段则应使用新的研究措施（主研方案），治疗的时间应与前一阶段相同，等待前、后两个阶段的试验结束时，才算完成了治疗性试验的全过程。

如受试者仅接受前、后两个阶段的一种治疗，则作退出处理，不宜统计分析它的结果

2.由于同病例前、后对照研究中，每个病例必须要经过两个阶段不同的两种处理措施，因此，这种病例必须是慢性疾病，其病程较长，或是慢性复发性疾病，如风湿病、溃疡病、支气管哮喘、高血压等。

3.仅有一种治疗措施，观察治疗前后的效果，则不能称为同病例前-后对照研究，例如服降压药后，观察治疗前后血压下降幅度，应属于描述性研究，而不要误认为是同病例前-后对照研究。

（四）、主要优缺点1.优点：

⑴每个受试者在整个研究过程中均有接受新疗法的机会。

⑵自身前-后对照可消除个体间的差异而不需要分层，标本量小，统计效率较高。

⑶同一受试对象先后接受两种处理措施，可消除自愿者偏差，有较好的代表性。

⑷诊断标准，研究措施可以标准化，结果判断有一致的衡量标准。

⑸可用双盲、随机方法安排第一阶段或第二阶段的处理措施，这样更有助于效果的比较。

2.缺点⑴自身前-后对照如果两阶段相隔时间太久，病情轻重不可能完全一致，可能影响两个阶段起始点的可比性。

⑵研究病种的选择范围受限，只能用于慢性复发性疾病。

⑶试验前-后两个阶段，若干患者有不同的并发症时，会对结果产生负面影响。

⑷前后两阶段间的洗脱期如果过长，可能使部分病人的病情加重。

•选题的来源包括：

①国家级课题，如国家科技攻关项目、高技术研究发展计划项目和国家自然科学基金项目等，都涉及国家重大疾病的全局防治；②部、省级研究课题，也涉及卫生部及地区重要疾病的防治；

•③国际合作研究课题，系我国和国际医学界共同感兴趣的课题，如AIDS及心血管病等；④新药及新技术的临床试验，系药厂生产的新药经卫生行政部门审批合格后，在各临床药理基地进行的临床试验；⑤自选题，系各单位及个人的自选题，这些课题是培养研究生和师资的基地，也是出国人员归来“用武”之地，同时也是申报上级课题的基础

•国家自然科学基金委员会在评选项目时将主要考虑下列因素：

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（1）项目设计质量，即内容有特色、针对性强、具体明确，技术路线可以实现、研究条件可以得到保证；

（2）课题组是否自SARS爆发初、早期即已开展相关研究工作，并完成了初步的研究报告；（3）课题组是否有上报成果、对决策产生辅助作用、对社会形成影响的方便渠道；（4）课题组获取数据的难易程度；（5）课题组过去的相关研究成绩；（6）对于研究内容相近的申请，取研究实力最强者；（7）对于研究内容过于基础性、不能在短期内做出应急成果的，建议申请人关注自然科学基金委员会的正常申请渠道。

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