新型免疫抑制剂在皮肤科的应用.docx

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新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩

免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。

对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulativeagents），此类药物大体上分为免疫抑制剂（immunosuppressiveagents）和免疫增强剂（immunoenhancers）。

传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。

但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。

一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

环磷腺苷（cAMP）对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。

现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎（AD）的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。

有外用皮泼林（pipeline）治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。

罗利普兰（rolipram,ZK62711）是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13,降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。

可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。

扎达维林（zadaveelin）和benzafentrine可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。

其适应症同罗利普兰。

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哌罗司特（pemirolast,吡嘧司特）通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水平，并可抑制花生四烯酸代谢为白三烯（LT），前列腺素（PG）；抑制肥大细胞释放组胺。

用于慢性荨麻疹、AD的治疗，成人每次10mg，2次/日，口服。

偶有胃肠道反应。

罗氟司特（roflumilast）是PDE4抑制剂，可减少炎症介质如组胺，LT和5-羟色胺（5-HT）的释放而发挥作用。

300－500ug/d，口服，可用于哮喘、慢性荨麻疹、血管性水肿等。

正在进行临床实验的PDE4抑制剂有多种，例如RP-7430（piclamilast）、SB207499、LAS31025、登布茶硷（denbufylline）等，目前统归入非甾体抗炎药物，主要试用于哮喘，类风湿性关节炎等，皮肤科应用尚少。

二、子囊霉素（ascomycosis）或大环内酰胺类

此类药物是从子囊菌（ascomyceticus）培养基中获得的，由于菌种不同，故分别分离出环孢素A（CsA）、他克莫司（FK-506）、匹美克莫司、西罗莫司（RAPA）、胍立莫司、SDZ281-240、ABT-281和L-732531等产品。

此类药物的共同点是通过与其细胞浆中的受体——亲免素家族（immunophilinesfamily）中的某一种结合，选择性抑制T细胞的活化而发挥效应。

由于它们作用的最终靶位点是“活化T细胞核因子”（NF-AT），故又称为NF-AT抑制剂。

1.环孢素（山地明，cyclosporin,CsA）

（1）作用机制：

CsA是从真菌tolypocladiuminflatum培养液中分离出来的环多肽混合物，主要作用于Th1细胞，当CsA进入Th1细胞后，先与其受体即亲环素（cyclophilin）结合形成复合物，该复合物抑制细胞浆中神经钙调磷酸酶（CaN）的活化，进而使得原来在细胞核内的去磷酸化NF-AT重新磷酸化，并由核内转移到细胞浆中，如此NF-AT便不能与核内某些蛋白形成转录复合物，也就不能与其靶基因调控元件结合以调控靶基因的表达，故而细胞因子如IL-2、IFN-γ等的转录过程受到抑制，T细胞的增殖、分化也受到抑制。

（2）适应症：

银屑病：

用于传统疗法无效的顽固性斑块状银屑病，也包括红皮症型、脓疱型和关节型银屑病。

一般剂量为3－5mg/（kg·d）,6-12周为一个疗程，约2－3个疗程。

AD:

3－5mg/（kg·d），儿童酌减。

疗程为6-8周。

天疱疮和类天疱疮：

有人报告，小剂量泼尼松（30－40mg/d）加CsA3－5mg/（kg·d）而控制了天疱疮病情，但也有报告此疗法无效者。

类天疱疮的用法同天疱疮。

对大疱病的疗效似乎还难以作出明确结论，尤其单用CsA，多认为无效.。

SLE肾病：

由于CsA本身有肾毒性，故多不主张应用，但瑞典等西欧国家的一些学者，主张对CTX和激素冲击治疗无效者，可用小剂量CsA加小剂量激素和小剂量CTX三联疗法可以奏效，但应密切观察血液尿肌苷和BUN。

其它：

可试用于白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、毛发红糠疹和顽固性痒疹等。

由于CsA分子量较大（1202kd），不易透入皮肤，故多不主张外用。

有人用其制成微乳剂外用，取得一定疗效。

（3）不良反应：

肾脏毒性和诱发高血压是主要的不良反应，而且与剂量相关。

诱发肿瘤的报告极少，有人报告，应用CsA内服治疗一例儿童AD诱发了CD30+T细胞淋巴瘤，停药后肿瘤消退。

2.他克莫司（tacrolimus,FK-506,他克罗姆，prograf）

（1）作用机制：

该药是从放线菌streptomycestsukubaensis培养液中提取的，动物实验表明，其抑制T细胞活性的能力比CsA大10－100倍。

其作用机制与CsA相似，但在细胞浆中的受体是FK结合蛋白（FKBP），所形成的复合物通过抑制细胞浆中的CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，从而抑制细胞因子IL-2、3、4、8及IFN-γ的转录，并抑制IL-2受体和IL-7受体的表达。

.可抑制B细胞产生抗体，抑制B细胞活化及T细胞和KC细胞的增殖。

.FK-506还可抑制肥大细胞释放组胺、前列腺素D2（PGD2）等炎症介质。

由于分子量较小（822KD），可供局部应用。

（2）适应症：

AD：

0.3%软膏或霜剂治疗AD，1－2次/d，外用，8天后94％成人和100％儿童均获显著疗效，但无外用激素的不良反应。

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银屑病：

0.3％软膏外用，其疗效与0.05%丙酸氯倍他索霜剂相同。

多不主张系统应用。

有人报告对顽固性银屑病，3－5mg/（kg·d），口服，8－12周为一疗程，经2个疗程治疗PASI值明显下降，对四肢和头皮疗效欠佳。

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糖皮质激素皮炎：

治疗棘手，Goidman外用0.075%FK-506软膏，2次/d，一周后明显好转，4周后痊愈。

其它：

接触性皮炎、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、盘状红斑狼疮，湿疹等，多为局部应用。

有人报告局部或系统应用对白塞病有较好疗效。

（3）不良反应：

较CsA少而轻。

系统应用可有轻度肾毒性及高血压发生，局部应用很少发生不良反应，偶有暂时性轻度局部刺激。

3.匹美克莫司（pimecrolimus,PMCM,ASM981,SDZASM981,elide,爱立得）

（1）作用机制：

主要作用于T细胞，作用机制与CsA相似，但它在细胞浆内的受体是亲免素（immunophilin）及FK结合蛋白-12（FKBP-12），与之结合后形成两种复合物，即亲免素－匹美克莫司复合物和FKBP-12－匹美克莫司复合物，该两种复合物通过抑制CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，使多种细胞因子的转录过程受阻。

它.对抗原的初次致敏阶段无作用，但可抑制相同抗原再次暴露引起的变态反应。

对KC细胞的直接作用很小，也不抑制成纤维细胞，可抑制中性粒细胞释放IL-8，并抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质。

其分子量为810kd，对皮损组织有较好的渗透性，故皮肤科主要以外用为多。

（2）适应症：

银屑病：

1％软膏与0.05%氯倍他索霜对斑块状银屑病的疗效相等。

双盲安慰剂对照试验结果显示，匹美克莫司30mg，2次/d，4周后治疗组PASI值下降75％，显著高于安慰剂组，未见系统性不良反应和试验室异常。

它可通过抑制Th1释放细胞因子而间接抑制KC增生。

AD：

1％匹美克莫司软膏外用，2次/d，有显著疗效，且无副作用。

其1％霜剂与基质作对照，3周后，前者AD严重指数下降71％，而基质组仅下降10.3％，差异非常显著，止痒效果尤佳。

外用1％软膏治疗AD，经6－12月随访观察，愈后无复发者占61.3％，认为可以替代或减少糖皮质激素制剂。

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接触性皮炎：

0.4％匹美克莫司软膏与0.05％丙酸氯倍他索的疗效相当，且无副作用。

其它：

湿疹，皮肤变应性血管炎，天疱疮，类天疱疮，红斑狼疮等。

（3）不良反应：

局部应用可有轻度皮损处灼痛，多发生于治疗的第6周，但能耐受，无皮损萎缩及毛细血管扩张的副作用，也无证据表明鼻咽炎，头痛，上呼吸感染与应用本药有关。

4.西罗莫司（sirolimus,雷帕霉素，rapamycin,RAPA）

（1）作用机制：

RAPA是从链霉菌streptomyceshygroscopicus培养液中提取的大环内酯类抗生素，与FK-506的结构相似，其作用机制也相似，但它进入T细胞后，与其受体FKBP-12结合形成RAPA-FKBP-12复合物，该复合物再与一种多功能激酶mTOR结合形成复合物，使mTOR活性受到抑制，再通过抑制不同的细胞因子受体，阻断信号传导，阻断T细胞周期由G1期向S期转变，同时还使B细胞停止在G0期，从而发挥免疫抑制作用。

它对T细胞的免疫抑制作用优于CsA和FK-506，对LAK细胞，NK细胞，内皮细胞及成纤维细胞也有抑制作用。

（2）适应症：

有人外用0.2－0.5％溶液治疗过敏性结膜炎有良效，其0.2－0.5％霜剂封包可治疗AD，银屑病等。

其分子量为991kd，在适宜的基质中可供外用。

RAPA与CsA及FK-506有协同作用，内服RAPA3mg/（m2·d）加CsA1.25mg/（kg·d）治疗斑块状银屑病，其疗效与5mg/（kg·d）CsA相同，但副作用明显小于后者。

很少引起肾毒性和高血压。

6－10mg/d内服可试用于红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮等自身免疫病，维持量为2mg/d。

（3）不良反应：

局部应用尚未见明显副作用报道，内服可有消化道反应，久用有可能出现间质性肺炎，高血脂，高血压，但报道不多。

5.胍立莫司（gusperimus,吉斯利姆，deoxyspergualin，DSG）

（1）作用机制：

通过与T细胞浆内受体结合，抑制T细胞增殖，并抑制其分化为细胞毒性T细胞；减少CD4和CD8T细胞表达IL-2受体，还可通过干扰核转录因子NFκB抑制B细胞成熟。

（2）适应症：

皮肤科静脉用药主要治疗SLE、天疱疮、白塞病等自身免疫性皮肤病，成人静脉滴注3－5mg/（kg·d），一般连续用药不超过7－10天。

（3）不良反应：

可有骨髓抑制作用，故应定期查血常规，也可有胃肠道反应，头痛等。

6.SDZ281-240其作用机制与他克莫司相似，0.1％霜剂治疗斑块性银屑病，其疗效可与0.05％氯倍他索媲美，但无后者的不良反应。

三、嘧啶和嘌呤拮抗剂

1.来氟米特（leflunomide,LM,ARAVA,SUIOI,HWA486,爱若华）

（1）作用机制：

是人工合成的异噁唑衍生物，为新型嘧啶合成拮抗剂。

来氟米特（LM）在体内迅速代谢为具有活性的A771726而发挥作用，后者通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）而阻断嘧啶的从头合成过程，从而抑制T细胞嘧啶核苷酸的合成，终至DNA和RNA合成受阻，抑制了T细胞的增殖。

它对B细胞增殖也有抑制作用，故可减少抗体的产生。

它通过抑制NF-κB的活化和基因表达而抑制若干细胞因子、黏附分子和趋化因子基因的表达，从而阻断了这些炎症因子的转录过程。

通过抑制环氧化酶－2（COX-2）而抑制前列腺素（PG）的合成；抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等炎症介质；.还有抑制NO生成的作用。

（2）适应症：

银屑病：

20-60mg/d，维持量为10mg/d,内服。

关节型银屑病100mg/d，3天后20mg/d维持。

天疱疮和类天疱疮：

20mg/d加泼尼松30－40mg/d。

Wegener肉芽肿：

开始20mg/d，渐增至30－40mg/d，6个月后，临床症状显著减轻，抗中性粒细胞疱浆抗体也明显下降。

对其他血管炎也有效。

SLE和干燥综合征：

有人报告先服LM100mg/d,3天后减为20mg/d，同时并用小剂量激素，2－3月。

干燥综合症，其剂量和用法与SLE相同。

（3）不良反应：

可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、暂时性肝酶升高、贫血，但均较轻，口服活性碳或消胆胺可减少不良反应。

2.霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,麦考酚吗乙酯，骁悉,MMF）

（1）作用机制：

MMF系麦考酚酸的半合成酯类衍生物，为嘌呤合成拮抗剂。

在体内水解转化为活性产物霉酚酸（MPA），通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性而阻断T细胞和B细胞鸟嘌呤核苷酸（GMP）的合成，使DNA和RNA的合成受阻，T细胞和B细胞的增殖反应受抑制。

（2）适应症：

银屑病：

成人0.5－2g/d，分2次口服，可根据病情和治疗反应适当增减剂量。

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SLE:

对狼疮肾炎应用较多，对CTX治疗无效的患者改用MMF，1－1.5g/d，分两次口服，疗程3－24月，尿蛋白、血清C3和抗dsDNA抗体滴度均下降，临床症状也明显好转。

也可并用小剂量泼尼松15－60mg/d，6个月后临床和实验室均明显改善。

MMF对于激素加CTX治疗无效的病例尤为适用。

AD:

儿童20－30mg/（kg·d），成人1－2g/d,分两次口服，可连用4－6周。

其它：

可用于治疗皮肤血管炎、天疱疮，类天疱疮、脂膜炎、坏疽性脓皮病等。

（3）不良反应：

MMF的不良反应明显低于硫唑嘌呤、CTX、MTX等，多数患者有较好的耐受性，治疗初期可有暂时性恶心、呕吐等消化道反应，其后可逐渐减轻或消失。

肝、肾毒性及骨髓抑制作用较少发生。

有报告3g/d以上时，仅1例诱发单纯疱疹病毒感染，可能系巧合。

Kirby通过对MMF治疗者与正常人群癌发病率的对比研究，结果两者无差异，故迄今尚不能证实其致癌作用。

MMF是目前较为理想的选择性抑制活化T细胞和B细胞的免疫抑制剂。

四、白三烯受体拮抗剂和5－脂氧化酶活性抑制剂

1.孟鲁司特（montelukast，孟泰路特钠）是半胱氨酰白三烯D4受体（CysLTD4R）拮抗剂，从而使炎症介质白三烯D4（LTD4）失去生物活性，内科用于预防哮喘，皮肤科用于AD，慢性荨麻疹、银屑病等，成人10mg，每日2次内服，此药可有轻度胃肠道反应、头晕等。

不能与影响肝脏P450同功酶的药物（如红霉素，伊曲康唑等）合用。

2.扎鲁司特（zafirlukast,安可来，扎非鲁卡）选择性与半胱氨酰LTC4、LTD4和LTE4受体结合而发挥其拮抗作用。

皮肤科适应症同孟鲁司特，但作用较强，成人口服每次20mg，2次/日。

不良反应为暂时性，为轻度消化道反应，头晕，咽炎等。

3.普仑司特（pranlukast,普鲁司特，哌鲁司特）系白三烯LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，其适应症和不良反应同孟鲁司特，成人450mg/d，分两次口服。

4.齐留通（zileuton,苯噻羟脲，AA861,ZYFLO）为选择性5-LOX抑制剂，通过抑制该酶活性阻断花生四烯酸代谢为LTB4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。

用于治疗AD、慢性荨麻疹等，成人400－600mg/次，每日4次，小儿酌减，疗程4－6周，不良反应少见，偶尔有暂时性肝酶升高，停药后可恢复。

5.咪唑斯丁（mizolastine,皿治林）是高选择性H1受体拮抗剂。

并通过抑制5－LOX活性而阻断花生四烯酸代谢为LT，另外，它还可以抑制变态反应时黏附分子ICAM-1的释放，故有抗过敏，抗炎作用。

.用于荨麻疹、AD、药疹、痒疹、皮肤血管炎等，成人10mg/d，口服，不良反应少见，偶有轻度嗜睡、头晕、乏力者，尚未见对心血管不良反应的报告。

6.替帕他林（tepoxalin）本品可同时抑制5－LOX和COX-2活性，故分别阻止了LT和PGF1的生成，从而有抗过敏和抗炎作用，目前多归入非甾体抗炎药，治疗类风湿性关节。

.皮肤科可试用于治疗干燥综合症、SLE、慢性荨麻疹等，但有关报道尚少。

7.双氯芬酸（diclofenae,扶他林）通过抑制COX-2而阻止PG的产生，有抗炎、止痛、止痒作用。

0.2％乳酸外用治疗AD、湿疹、过敏性皮炎等，无激素外用的副作用，偶有局部刺激。

8.氟芬那酸丁酯（butylflufenamate,氟灭酸丁酯，布特）通过抑制5－LOX和COX-2,分别抑制了LT和PGF1、PGF2、血栓素，发挥抗炎、抗过敏作用。

5％乳膏用于治疗湿疹、AD、接触性皮炎、带状疱疹等。

无激素外用的副作用。

偶有轻度局部刺激。

五、生物性免疫抑制剂

随着分子生物学技术的发展，此类药物日益增多，具有广阔的应用前景，但疗效和不良反应有待进一步观察，且价格昂贵，目前推广尚有困难.。

1.抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyteglobulin,ALG）主要有与马ALG和兔ALG两种，ALG在补体参与下能溶解周围血中的T细胞，对B细胞只有间接抑制作用，皮肤科用于治疗SLE、皮肤血管炎等。

由于兔ALG不良反应少，故较多应用，兔ALG用量为每次0.5－1mg/kg，每日或隔日肌注1次。

可有过敏反应发生。

2.阿法赛特（alefacept,amevive）是一种抗T细胞的重组蛋白，与T细胞上的CD2分子结合，并刺激NK细胞释放颗粒酶B，与穿孔素结合后作用于活化T细胞并使之溶解。

皮肤科可用于治疗银屑病，每次静注或静滴0.15mg/kg，每周一次。

可有发热、皮疹等不良反应。

3.昂他克（ontak,denileukindiftifox）是重组的一种融合蛋白，由IL-2受体（IL-2R）的结合区和白喉毒素分子组成，当它与T细胞IL-2R结合后，其中的白喉毒素则进入活化的T细胞内，使T细胞死亡。

有报告试用于治疗银屑病，0.5－5ug/（kg.d）,每2周内连用3日，共6－8周。

可有发热、皮疹等不良反应。

4.依法利珠（efaligumab,xanelin）是人源化单抗，与T细胞表面上的CD11a结合，使T细胞上的LFA-1不能与抗原呈递细胞上的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及ICAM－2相结合，从而降低T细胞的活化能力，T细胞与KC间的作用降低，降低了KC的分化和增殖活性。

用于银屑病治疗，每周0.3-0.6mg/kg静滴或静注。

不良反应较少。

对其疗效尚待进一步观察。

5.CTLA-4Ig是CTLA-4和Ig组成的一种融合蛋白。

它抑制T细胞活化所必需的协同刺激因子,使T细胞不能活化。

尚可与B细胞上的B7分子结合，使抗体生成减少。

可用于SLE和银屑病的治疗。

6.依木龙（imuclone,OKTedr4a）它与Th细胞上的CD4分子结合而抑制Th细胞的活化。

治疗银屑病，150-250mg/次，隔日一次，静注。

7.抗IL-8单抗（恩博克）IL-8为趋化因子之一，它对T细胞和嗜中性粒细胞的趋化作用，可引起局部炎症和角质形成细胞增殖反应。

恩博克可降低银屑病皮损内IL-8水平，故有治疗作用。

有报告外用其乳膏，2次/日，近期治愈率13.4％，总有效率48.3％。

可有轻度局部刺激。

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8.英利昔（infliximab,remicade）是抗TNF-α的单抗，与TNF-α有较高的亲和力，与之结合后，TNF-α便不能与T细胞上的TNF-α受体结合，从而阻抑T细胞尤其Th1细胞的活化。

对寻常型和关节型银屑病均有效，有报告在治疗的第0、第2和第6周各静脉滴注英利昔5mg/kg，在治疗第2次后，所有患者（8例关节型，2例斑块型）的PASI值均降低75％以上。

有人认为英利昔与MTX并用其效果更好。

在应用英利昔之前先静滴MTX5mg，可防止抗TNF-α抗体产生。

有人报告可用于治疗坏疽性脓皮病。

目前报告的不良反应较少，但可出现发热、头晕、头痛、皮疹和结核病复发等。

9.依那昔普（etanercept,enbrel）是人源性TNF-α受体和IgG1Fc片段的重组体。

它与TNF－α结合后，使后者不能与Th细胞上的TNF-α受体结合，从而阻断Th细胞活化。

皮肤科用于治疗银屑病、AD等，25mg/次，每周2次，皮下注射，10－12周。

不良反应较少，可有发热、头痛、皮疹、上呼吸道感染、肺结核加重或复发等。

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测试题：

1.研制新型免疫抑制剂的目的在于：

A.使得具有高度靶位点选择性

B.提高疗效

C.降低不良反应

D.淘汰传统的免疫抑制剂（答案ABC）

2.PDE抑制剂的作用机制是：

A.提高细胞浆中的ATP

B.提高细胞浆中的cGMP

C.提高细胞浆中的cAMP