慢性阻塞性肺疾病的发病机制1.docx

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慢性阻塞性肺疾病的发病机制1

慢性阻塞性肺疾病的发病机制

慢性阻塞性肺疾病的发病机制慢性阻塞性肺疾病的发病机制解放军总医院第一附属医院崔德健慢性阻塞性肺疾病（COPD）以不完全可逆性及持续进展性气流受限为特征。

其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏,最终导致气道管腔狭窄、肺气肿形成及气流阻力增加。

气道壁水肿、平滑肌收缩及分泌物潴留则可引起部分可逆性气流受限。

患者之间病理改变不同,致使临床病情呈现异质性和不同的表型。

近年的研究表明,COPD是一种全身性疾病,其多种肺外表现也显著影响疾病的进程。

在2006年修订的全球COPD防治创议（GOLD）中,关于COPD定义就添加了以下内容:

COPD是一种可预防和可治疗的疾病,具有可影响疾病严重度的明显肺外表现。

这一观点拓宽了对COPD本质的认识和治疗视野。

COPD的发病机制十分复杂,至今未完全阐明,现就发病机制中的几个问题作一介绍。

导致气流受限的病理改变COPD的特征性病理改变是小气道炎症和肺实质破坏。

除细支气管炎和肺气肿外,大、中型气道也表现为慢性支气管炎。

后者表现为黏液腺及杯状细胞增生,上皮细胞鳞状化生,黏膜下以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质（ECM）增生并向小气道延伸,弹力纤维网断裂,平滑肌增生肥厚,外膜纤维化,整个支气管树呈连续炎症反应。

分泌黏液的粘性增强,正常分泌的溶菌酶、乳铁蛋白及抗蛋白酶等保护性物质明显减少。

胶原增多可显著提高气道阻力,并使平滑肌收缩的效应成倍增加。

慢性细支气管炎发生于内径2mm的小气道（小气道病）,发病早,程度重。

但由于小气道总横截面积大,较晚才引起气流阻塞。

严重者30%~40%的气流阻塞归因于小气道病。

小气道纤毛上皮细胞及Clara细胞被增生的杯状细胞取代,腔内有成堆含色素巨噬细胞,黏液分泌增多,减张物质分泌减少,加之管壁炎症和纤维化,使小气道易发生扭曲和闭陷。

小气道的不稳定和关闭,促使呼气困难和肺气肿的形成。

肺气肿早期表现为肺弹力纤维破坏,肺泡壁布满孔隙。

孔隙扩大致肺泡隔缺失及肉眼可见的肺气肿。

与此同时,肺组织胶原净含量增多,表明肺气肿与肺泡壁纤维化是并行的。

细支气管炎与小叶中心性肺气肿（CLE）密切相关。

全小叶性肺气肿（PLE）见于家簇性1-抗胰蛋白酶缺乏者。

肺泡壁破坏使牵张细支气管的弹性回缩力降低,血管床丧失,是引起气流受限和气体交换障碍的重要病理基础。

轻度肺气肿就可使外周气道阻力增高4倍。

炎症反应几乎所有吸烟者的下呼吸道炎细胞均增多,易感者炎症呈过度表现且更持久,最终发展为COPD。

正常人戒烟后炎症于数月至数年内消散,而COPD患者戒烟后炎症持续存在,表明疾病进展至一定程度炎症不仅难以消散,还可持续进展。

气道炎症可能始于上皮细胞损伤。

上皮屏障是香烟和其他有害物质首当其冲的受害部位。

激活的上皮细胞产生花生四烯酸代谢产物双羟廿四烷酸。

上皮损伤可触发神经源性炎症,促使感觉神经释放速激肽（P物质和神经激肽A、B）。

这些产物均为极强的趋化剂,使中性粒细胞（Neu）等炎细胞募集于肺,造成组织损伤。

烟雾及焦油等刺激巨噬细胞活化并吞噬颗粒,形成含黑褐色素的细胞,其产生趋化因子诱使更多的炎细胞聚集于肺。

Neu是COPD最重要的炎症细胞,主要存在于气道上皮、黏液腺体和气道腔,急性加重时也浸润于支气管壁及肺组织。

循环Neu激活后失去变形性,挤过肺毛细血管所需时间显著延长。

浸润和滞留的Neu均可释放炎性介质和蛋白酶类,造成组织损伤。

淋巴细胞,主要是CD8+T细胞,长期浸润于气道壁、肺泡隔、血管壁及淋巴结内。

淋巴细胞越多,预示病情越重。

据Saetta等报道,CD8+细胞显著增多是COPD与无COPD吸烟者在炎细胞数量上的唯一差别（两组间Neu计数无统计学差异）。

CD8+细胞在发病中的作用尚未完全阐明,已知可产生多种对肺实质有毒性效应的因子,募集和激活其他炎症细胞。

目前认为,CD8+细胞介导的免疫反应可能为COPD发病的转折点。

易感者首先是出现气道T淋巴细胞性炎症,继而出现临床型COPD。

辅助T细胞主要为Ⅰ型（Th1）细胞,与以Ⅱ型（Th2）细胞为主的哮喘不同。

其他浸润的炎细胞有肥大细胞及嗜酸粒细胞,其产生的炎性介质在支气管肺泡灌洗液（BALF）中含量也增高。

具有活化的肥大细胞和嗜酸粒细胞是COPD的一种表型,对吸入皮质激素治疗反应更好。

激活的肺结构细胞如上皮细胞和成纤维细胞也产生炎性介质,在炎症反应中起重要作用。

多项研究表明,COPD患者的诱导痰、BALF及肺组织中前炎因子显著增高。

白介素（IL）-8、肿瘤坏死因子（TNF）、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、干扰素（IFN）-等持续升高。

这些细胞因子不仅有强力趋化作用,还可直接引起肺组织损伤和气道重塑。

近期研究显示,IFN-的过度表达可诱导肺气肿的形成、基质金属蛋白酶（MMPs）的过量产生及其所致肺损伤。

抗细胞因子治疗可能是COPD的治疗策略之一。

但针对一种细胞因子往往无效。

多种细胞因子有共同的细胞间信息传导通路,针对信号系统的治疗可能有广泛的抗炎作用。

环核苷酸是共同的信号系统。

环磷腺苷（cAMP）升高可减低白细胞的黏附和游走功能,环磷鸟苷（cGMP）的作用则相反。

磷酸二酯酶抑制剂（茶碱类）可上调cAMP,因而具有抗炎作用。

细胞因子的生成也有共同的信号系统。

核转录因子（NF）B可调节IL-8、粒单细胞集落刺激因子（GM-CSF）和RANTES等的表达。

蛋白激酶C（PKC）也参与前炎因子的信号传递及表达,特别是介导吸烟对上皮细胞和巨噬细胞的作用,启动香烟直接引起炎症的机制。

肺及气道组织损伤肺气肿形成是肺组织损伤的典型表现。

肺损伤的发生机制复杂,蛋白酶―抗蛋白酶失衡学说仍获普遍公认。

除1-抗胰蛋白酶缺乏外,肺内丝氨酸蛋白酶（蛋白酶3、糜蛋白酶等）、MMPs和半胱氨酸蛋白酶均具有水解弹性蛋白的活性,对肺气肿的形成也起一定作用。

而不能降解弹性蛋白的其他蛋白酶不引起肺气肿。

肺组织含有以上相关酶类的抑制物。

蛋白酶增高及抗蛋白酶降低是导致肺气肿的重要成因。

炎症反应使蛋白酶生成增多。

浸润的Neu等炎细胞、成纤维细胞可衍生大量弹性蛋白酶、MMP9、MMP12及半胱氨酸蛋白酶等。

BALF中弹性蛋白酶含量与CT显示的肺气肿严重程度呈正相关。

炎症时氧自由基生成增多,而抗蛋白酶对氧化剂十分敏感,如1-抗胰蛋白酶上的甲硫基可被氧化而失去活性。

最终造成蛋白酶与抗蛋白酶的失衡。

这种失衡随肺内炎症分布不均而有差异,致使肺气肿程度也有区域性差异。

组织破坏还取决于酶及其抑制物的相互整合作用。

如组织蛋白酶和金属蛋白酶均有裂解丝氨酸蛋白酶抑制物的作用。

丝氨酸蛋白酶又可降解MMPs的内源性抑制物（TIMPs）。

因此,一组蛋白酶可使另一组蛋白酶抑制物失活。

MMPs是以无活性的酶原被释放,丝氨酸蛋白酶能降解并激活这些酶原,导致活化MMPs对肺组织的级联破坏。

MMPs等又是重要的炎性介质。

MMP12裂解弹性蛋白,所生成的肽类是巨噬细胞的强力趋化剂。

MMPs可激活转化生长因子（TNG）-,弹性蛋白酶可激活表皮细胞生长因子受体（EGFR）,促使炎症加重和气道重塑。

综上可见,蛋白酶―抗蛋白酶失衡的破坏效应是广泛的,不仅损害细胞外基质,也调节细胞的活性和功能,针对这一系统进行干预,可能是治疗的一个新靶点。

氧化应激反应是导致肺损伤的另一机制。

香烟含6000余种化学物质,其中多种为强氧化剂。

炎症反应也产生大量氧自由基。

下呼吸道存在多种内源性抗氧化物。

氧化物增多和抗氧化物消耗形成氧化物―抗氧化物失衡,导致组织损伤。

COPD患者内源性抗氧化物也发生变化。

如血红素氧合酶（hemeoxygenase）1可对抗氧化应激反应而起保护作用。

其基因启动子的多态性与罹患肺气肿的易感性相关。

健康吸烟者血红素氧合酶1较不吸烟者升高,而COPD者显著降低。

氧化应激反应可通过以下机制造成肺损伤:

过氧化使1-胰蛋白酶抑制物（1-PI）及组蛋白二乙酰基转移酶2（HDAC2）失活。

HDAC2是糖皮质激素下调前炎因子的辅因子,其失活有利于COPD炎症的持续进展,也与糖皮质激素不能改善部分COPD炎症反应相关。

过氧化可启动与炎症相关的信号传导通路,使EGFR活化,继而激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）,促使黏液腺细胞增殖和黏蛋白合成。

氧化应激还可激活核转录因子NF-KB和活化蛋白（AP）-1,参与炎性介质的调控。

细胞凋亡是与炎症无明显关系的肺气肿发生机制之一。

肺泡壁主要结构内皮细胞的缺失可导致肺气肿。

有实验表明,用血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体激酶抑制剂干预大鼠模型,在无炎症反应的情况下,出现肺气肿特征性肺泡壁缺失,同时可见大量凋亡细胞。

VEGF缺乏小鼠也发生肺气肿。

这一现象也见于人类肺气肿。

COPD患者肺组织缺乏VEGF及其受体,且凋亡细胞数明显增多。

凋亡需细胞内半胱氨酸蛋白酶的活化。

在此酶受抑时,VEGF受体抑制剂不引起肺气肿形成。

细胞凋亡又与过氧化反应及蛋白酶水解损害相关。

具有抗氧化作用的血红素氧合酶可抑制细胞凋亡。

蛋白酶对ECM的降解可导致特殊形式的细胞凋亡,称anoikis。

细胞凋亡在肺气肿形成中的地位尚待更深入的研究。

近年有人认为肺气肿具有自家免疫性疾病的性质,患者肺内可见聚集成团的T和B淋巴细胞滤泡。

用人脐静脉内皮细胞免疫小鼠及大鼠,可诱导抗VEGF受体抗体生成及肺气肿。

Lee等已在晚期肺气肿患者血清中检出抗内皮细胞抗体。

气道黏液过度分泌及纤维化COPD气道杯状细胞及黏液腺体增生,黏液纤毛清除功能减退。

这一改变可能与黏蛋白基因表达异常有关,生成数量增多及黏性增加的黏液。

炎性介质、蛋白酶类对气道上皮也产生严重影响。

EFGR在过氧化反应中被激活,可导致黏蛋白基因的异常表达。

已证实EGFR活化是动物模型杯状细胞化生的关键因素。

这也有望成为COPD治疗的新靶点。

COPD小气道间质细胞及其合成的胶原显著增多。

如其他瘢痕组织一样,肌成纤维细胞和胶原纤维具有收缩性,可使小气道缩窄,构成C0PD不可逆性气流受限的主因。

在气道壁及其周围纤维化的过程中,TGF-起着核心作用。

首先,TFG-是成纤维细胞的强力激活剂,使之转化为肌成纤维细胞表型并分泌ECM,诱导成纤维细胞聚集并增强其收缩性。

其次,TGF-可激活一种类似丝氨酸/苏氨酸激酶的受体,使修复过程中细胞间信号传递抑制物失活,进一步促进修复和纤维化。

阻滞TGF-也可能是治疗的另一新靶点。

血小板衍生生长因子（PDGF）、EGF等生长因子及Th2细胞因子LI-4、LI-13也可刺激成纤维细胞,有助于COPD气道纤维化。

受体兴奋剂和磷酸二酯酶抑制剂可提高成纤维细胞内cAMP水平,在体外有一定抗纤维化作用。

肺气肿组织也在修复,肺泡壁胶原纤维增多,形成肺气肿第三种失衡（破坏与修复失衡）,最终因破坏导致肺气肿。

COPD的临床表型COPD属异质性疾病,从结构到功能均呈多相性,因而具有不同的临床表型。

这不仅表现在不同亚组的病人之间,也表现在同一病人病程的不同时期。

病理学和高分辨率CT（HRCT）的联合研究显示,COPD可划分为小气道壁增厚为主型、肺气肿为主型及混合型。

Sciurba曾举例说明这两种表型:

A、B两例第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）相似,各为25%及23%;吸烟史也基本相同;均无明显慢性支气管炎症状和可逆性气流受限。

但经HRCT定量分析显示,A例肺气肿容积占66%,B例仅有轻微肺气肿而小支气管壁增厚明显。

可见两例虽有相似的肺通气功能降低,而病理基础是各异的,分属两种不同表型。

小气壁增厚为主型COPD的HRCT改变就很难与病程长、不完全可逆性重型哮喘相区别。

如前所述,肺气肿也分为CLE和PLE两型。

CLE者小气道常有较重的炎症及重塑,而PLE者小气道炎症少而轻。

CLE小气道可见明显的炎细胞聚集、平滑肌增生及管壁纤维化,内径400m的小气道数显著增多,平均气道直径较PLE更小,且小气道病先于肺气肿出现。

肺气肿首先发生于炎症重并充满巨噬细胞的呼吸细支气管。

故小气道病可能是CLE的始发因素。

PLE肺泡破坏呈弥漫性,累及全小叶,其发病机制尚不清楚。

除已知的1-抗胰蛋白酶缺乏外,吸烟也可诱导PLE发生。

Kim等对34例吸烟并发肺气肿者行肺叶切除术,病理显示16例患PLE。

病人多为年少即开始吸烟者。

有人认为PLE的发病属血源性机制（blood-Bornemechanism）,由循环物质（酶类、氧自由基等）引起。

而CLE不均一的肺泡破坏属气源性机制（airbornemechanism）,与小气道炎症相关。

CLE型肺功能主要表现为非肺气肿型压力―容积曲线和FEV1降低,肺顺应性可在正常范围或略减小。

随肺气肿加重,肺弹性回缩力降低不明显,二者之间无显著相关性。

PLE则表现为肺气肿型压力―容积曲线,肺顺应性增大,在高肺容量时弹性回缩力很小。

随肺气肿加重,弹性回缩力明显降低,二者呈显著负相关。

在吸烟史及FEV1相同情况下,CLE型气道反应性显著高于PLE型,因气道反应性取决于小气道炎症及重塑程度,与内壁厚度及浸润的T淋巴细胞数相关。

总之,CLE气流受限主要因气道病变所致,肺弹性回缩力降低只起附加作用。

PLE则相反,气流受限主要取决于肺弹性回缩力降低,气道病变起附加作用。

COPD的全身反应COPD的全身反应（肺外表现）是影响病人生活质量的重要方面。

全身反应主要有以下表现。

心血管病发病倾向增高COPD患者最常见的死因为心血管病。

除慢性肺源性心脏病外,动脉粥样硬化的发生率在COPD全程也增高,其机制尚未完全阐明。

可能的原因为部分吸烟者气流阻塞表明其对香烟损害的易感性,心血管系统对香烟也可能敏感。

已知吸烟对心血管有极为不利的影响。

缺氧损伤血管内皮,使内皮素生成增多、血管收缩和心脏负荷加重。

另外,肺内持续性炎症也增加心血管病的危险性。

炎性介质TNF-、GM-CSF等引起血管内皮损伤和白细胞数升高,导致进行性动脉粥样硬化。

C-反应蛋白（CRP）的反复增高也是动脉粥样硬化的已知危险因素。

炎性细胞因子IL-6可诱导纤维蛋白原生成,从而促进高凝状态及血栓形成。

慢性缺氧及炎症反应可激活自主神经反射,引起心律的不稳定。

全身软弱乏力乏力比气短更限制患者的活动。

骨骼肌无力的机制是多方面的。

可源于营养失调和皮质激素的影响。

缺氧使肌组织供氧不足,呼吸困难又使呼吸肌耗氧增多,最终导致ATP及能量生成不足,骨骼肌强度和耐力降低。

活动受限也促使肌肉废用性萎缩及失功能。

COPD骨骼肌的结构也发生改变,膈肌容量缩小,肌细胞凋亡明显增多,可能与促凋亡炎症因子（TNF-等）增高有关。

已证明循环TNF-水平与多数COPD病人消瘦相关。

而低体重是COPD死亡率增高的独立危险因素。

骨质疏松骨质疏松在COPD患者中十分常见,这可能与吸烟、活动少、纳差所致营养不良、炎症因子的作用及皮质激素治疗等有关。

抑郁症和焦虑症产生于肺的循环细胞因子对情绪有重要影响。

加之患者为疾病所累,不能正常参与社会活动,孤独痛苦,也使心情抑郁寡欢。

治疗进步往往与发病机制认识突破相关。

加强对COPD发病机制及病理生理研究,是我们面临的重要课题之一。