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医学遗传学思考题复习课程

医学遗传学（第三版）思考题答案

（部分名解是按照课堂老师整理的）

§绪论

1、什么是医学遗传学？

医学遗传学（Medicalgenetics）即应用人类遗传学的理论方法研究遗传病从亲代传递到子代的特点规律、起源发生、病理机制、病变过程及临床关系（诊断、治疗、预防）的一门综合性学科。

2、什么是遗传病？

包括哪些类型？

有何特点？

遗传病（geneticdisorder）：

遗传物质改变而引起的疾病。

类型：

①单基因病：

由单基因突变所致。

（包括AD、AR、X-D、X-R、Y连锁）

②多基因病：

有一定家族史，多对等位基因及环境因素共同作用

③染色体病：

染色体结构或数目异常所引起的一类疾病。

④体细胞遗传病：

体细胞遗传病只在特定的细胞中发生，体细胞的基因突变是此类疾病发病的基础。

⑤线粒体遗传病：

由线粒体DNA缺陷所引起的疾病。

（可归入单基因遗传病）

遗传病特点：

①传播方式：

垂直传播，一般不延伸至无亲缘关系的个体。

②数量分布：

患者在亲祖代和子代中以一定数量比例出现。

③先天性*

④家族性*

⑤传染性：

一般认为遗传病是没有传染性的。

3、如何理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系？

遗传病往往具有先天性的特点，但并不是所有的遗传病都表现先天性，如Huntington舞蹈病是AD遗传病但后天发病；而且先天性的疾病也不全是遗传病，如孕妇风疹病毒感染导致胎儿先天性心脏病。

遗传病往往有家族性的特点，但有家族性特点的疾病并不全是遗传病，如同一家族饮食缺乏维生素A而出现夜盲家族性聚集；有些遗传病也不表现家族性，如AR遗传病（白化病等）。

§人类基因和基因组

1、名解：

◆基因（gene）：

是具有遗传效应的DNA片段，决定细胞内RNA和蛋白质等的合成，从而决定生物的遗传性状。

它是细胞内遗传物质的结构和功能单位，以脱氧核苷酸（DNA）形式存在于染色体上。

◆基因组（genome）：

细胞或生物体内一套完整的单倍体遗传物质的总和称为基因组，包括核基因组和线粒体基因组。

◆基因家族（genefamily）：

来源于同一个祖先，由一个基因通过基因重复多拷贝而成的基因簇，在结构和功能上具有明显相似性，编码相似的蛋白质产物。

◆假基因（pseudogene）：

是一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入等使这一基因失去活性，成为无功能基因。

◆断裂基因（splitgene）：

也称割裂基因，是真核生物的结构基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）相间排列而成。

◆密码子（coden）：

在DNA脱氧核苷酸长链上三个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息具体表现形式，又称三联体密码/遗传密码/密码子。

◆RNA编辑（RNAediting）：

是导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于它的模板DNA的过程，与真核生物mRNA前体的修饰（加帽/加尾/剪接）不同，后者不改变DNA编码序列。

2、人类基因组中的功能序列分哪几类？

人类基因组中的功能序列可分为四类：

单一基因、基因家族、假基因、串联重复基因（序列）

3、什么是断裂基因？

有何特点？

真核生物的结构基因是断裂基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）相间排列而成。

特点：

（1）断裂基因中内含子和外显子的关系不是固定不变的，由于mRNA剪接加工方式不同导致同一个基因转录产生不同的mRNA链。

（2）每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游都有一段不被转录的序列，称为侧翼序列（包含启动子、增强子、终止子）。

（3）断裂基因结构中外显子-内含子的接头区是高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头，遵循GTAG法则，即内含子以GT起始以AG结尾。

4、遗传密码的特点是什么？

1遗传密码的通用性②遗传密码的简并性③起始密码（AUG甲硫氨酸）终止密码（UAA,UAG,UGA）不编码氨基酸

【附】生化课本上遗传密码特点：

a.方向性b.连续性c.简并性d.通用性e.摆动性

5、DNA复制的特点是什么？

①互补性（按照碱基互补配对原则）②半保留性③反向平行性（子链与亲链反向平行）④不对称性（一条链连续复制，一条链不连续复制）⑤不连续性（多起点复制）

【附】生化课本上DNA复制特点：

a.半保留复制b.半不连续复制c.双向复制

6、人类基因组计划任务是什么？

或者说结构基因组学主要包括哪四张图？

人类基因组计划（HGP）的基本任务是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。

7、DNA的三代遗传标记是什么？

第一代RFLP限制性-片段-长度-多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism）

第二代STR短-串联-重复

第三代SNP单-核苷酸-多态性〈两个标志之间的平均距离为0.7cm〉

8、谈谈你对人类基因组计划的理解。

HGP是美国科学家1985年率先提出、1990年实施的、旨在阐明人类基因组DNA3.2x109bp序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面的认识自我的一项宏伟的科学工程。

ObjectiveandtaskinHGP：

测定组成人类基因组的全部DNA序列，从而为阐明人类所有基因的结构与功能，解码人类生命奥秘奠基；构建人类基因组遗传图，物理图，转录图和序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。

§基因突变

1、名解：

◆基因突变（genemutation）：

DNA分子中核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码发生相应改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，以致引起表型改变。

◆复等位基因（multiplealleles）：

指一个基因座位上在群体中有三个或三个以上不同形式的等位基因，而每个个体只有其中任何两个。

它们决定一类相对性状，来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。

◆碱基替换（basessubstitution）：

是DNA分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式，具体包括转换和颠换两种形式。

◆移码突变（frame-shiftmutation）：

是一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致插入或缺失点之后部分的或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。

◆动态突变（dynamicmutation）：

串联重复的三核苷酸序列随世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式，引起三核苷酸重复扩增病（TREDS）

2、基因突变的诱发因素有哪些？

（1）物理因素：

紫外线；电离和电磁辐射

（2）化学因素：

羟胺类；亚硝酸类化合物；碱基类似物；芳香族化合物；烷化剂类物质

（3）生物因素：

病毒；细菌和真菌

3、基因突变有哪些特性？

1多向性（产生复等位基因）②重复性③随机性④稀有性⑤可逆性（正向突变；回复突变）⑥有害性（生殖细胞受精卵突变—人类遗传病；体细胞突变—肿瘤）

4、基因突变的类型有哪些？

5、碱基替换的效应是什么？

（1）若碱基替换发生在编码区：

1同义突变②无义突变（突变为终止密码，肽链合成提前终止）③错义突变

④终止密码突变（终止密码突变为有功能的氨基酸密码子，肽链非正常延长）

（2）若碱基替换发生在非编码区：

会发生调控序列改变或。

。

。

6、举例说明什么是动态突变？

动态突变是串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。

例如，在表现为性连锁隐性遗传特征的脆性X染色体综合征患者中，其X染色体q27.3处存在有不稳定的易断裂脆性部位，利用限制性内切酶PstⅠ进行X染色体切割，可得到包括该脆性部位在内的限制性酶切片段。

经序列分析表明，患者这一限制性酶切片段中存在的（CGG）n重复拷贝数可达60～200个，而在正常人仅6～60个，但（CGG）n两侧的侧翼序列与正常人几乎无差异。

§单基因病的遗传

1.名解：

◆单基因遗传病（monogenicdisease;single-genedisorder）：

简称单基因病，由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，遵循孟德尔遗传定律，也称孟德尔遗传病。

◆等位基因（alleles）：

是指在一对同源染色体某一座位上所具有的不同形式的基因，它们影响着一对相对性状的形成。

◆系谱（pedigree）：

是从先证者或索引病例开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按照一定方式绘制而成的图解。

◆系谱分析（pedigreeanalysis）：

研究人类性状的遗传规律不能采用杂交试验的方法，只能对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代中的分离或传递方式，这种方法称为系谱分析。

◆先证者（proband）：

是指该家族中第一个就诊或被发现的患病成员。

◆亲缘系数（coefficientofrelationship）：

有共同祖先的两个个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。

◆近亲结婚（consanguineousmating）：

近亲是指在3～4代以内有共同祖先的个体间的婚配。

◆携带者（carrier）：

狭义而言，携带者指表型正常而带有致病基因的杂合子；广义而言，携带者指表型正常而带有致病基因或异常染色体的个体。

◆半合子（hemizygote）：

男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称半合子。

◆交叉遗传（criss-crossinheritance）：

男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。

◆不完全显性（incompletedominance）：

也称半显性遗传，是指杂合子（Aa）的表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）表型之间的一种遗传方式。

◆共显性（codominance）：

是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。

◆不规则显性（irregulardominance）：

是指杂合子（Aa）的显性基因在一些个体中表现出来，即表达出相应的显性性状，在另一些个体中却表现为隐性，即不表达出相应的性状。

◆外显率（peneteance）：

在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分率。

◆表现度（expressivity）：

在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。

【注】外显率阐明了基因表达与否，是“质”的问题，为群体概念；表现度说明的是在基因表达前提下表现程度如何，是个“量”的问题，为个体概念。

◆基因的多效性（pleiotropy）：

是指一个基因可以决定或影响多个性状。

◆遗传异质性（geneticheterogeneity）：

指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起，分为基因座异质性（同一病由不同基因座基因突变引起）和等位基因异质性（同一病由同一基因座的不同突变引起）

◆遗传印记（geneticimprinting）：

是指一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，这种现象也称为基因组印记（genomicimprinting）或亲代印记（parentalimprinting）。

2、会根据描述绘制系谱图。

3、掌握各种单基因遗传病的系谱特点。

（一）AD[常显]遗传病系谱特点

①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。

2患者双亲中必有一个为患者，致病基因由患者的亲代传来，此时患者的同胞有1/2患病可能；双亲无病时，子代一般不会患病。

3患者的子代有1/2的发病可能

4系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。

（二）AR[常隐]遗传病系谱特点

①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。

②患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。

③患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但都是携带者。

4系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递的现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。

（三）X-D遗传病系谱特点

①人群中女性患者数目多于男性患者，在罕见的XD遗传病中，女性患者为男性患者的两倍，但病情较轻。

②患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变。

③由于交叉遗传，男性患者的女儿全为患者，儿子全正常；女性杂合子患者各有50%的可能性发病。

④系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD一致。

（四）X-R遗传病系谱特点

①人群中男性患者远多于女性患者，在一些罕见XR中，往往只看到男性患者。

②双亲无病时，儿子有1/2的患病可能，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来的；若母亲不是携带者，则为新生突变。

③由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙也可能为患者；患者外祖父也可能患病。

④系谱中常看到几代经过女性携带者传递，男性发病的现象；如果存在女性患者，其父一定为患者，其母为携带者。

（五）Y连锁遗传病系谱特点

患者均为男性。

4、会计算各种单基因病的各种婚配类型的再发风险。

5、根据杂合子不同的表现形式AD可分为哪几类？

①

不完全显性

杂合子表现型位于显性纯合子和隐性纯合子之间。

eg:

PTC尝味

②

共显性

一对等位基因之间无显性隐性区别，在杂合状态下，两种基因的作用同时完全表现。

eg:

ABO，MN血型系统；MHC

③

延迟显性

带有显性致病基因的个体，出生后不立即表现显性性状，发育到一定年龄才显示。

eg:

Huntington舞蹈病30~40岁发病

④

遗传早现

动态突变导致显性遗传病连续几代遗传中发病年龄逐渐提前，严重程度逐渐增加。

⑤

不规则显性

杂合子Aa在一些个体表现为显性，在另一些表现为隐性，与外显率有关。

eg:

多指症外显率75%，有25%个体表型正常但可把致病基因遗传给子代，导致隔代遗传现象。

6、一对夫妇都不聋哑，婚后生出一个先天聋哑的女儿，这是什么原因？

如果再次生育，还能生出先天聋哑儿来吗？

风险有多大？

∥如这个聋哑女儿长大成人后与另一个先天聋哑男性结婚，生出一个孩子却不聋哑，这又是什么原因？

∥如果再次生育，还能生出先天性聋哑儿来吗？

风险有多大？

①说明这对夫妇都为杂合子Aa×Aa能概率为1/4

②说明该病不是AR。

由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致，即一个亲代的基因型为AAbb，另一个亲代为aaBB，两个亲代都是某一基因座的纯合子患者，但子女基因型为AaBb，两个基因座均为杂合子，故正常。

③AAbb×aaBB→AaBb两个基因座均为杂合子，故不能生出先天性聋哑儿，风险为0

7、苯丙酮尿症（PKU）在我国人群中发病率为1/16900，一个人的弟弟患苯丙酮尿症，这个人如果和他姨表妹结婚，所生子女患苯丙酮尿症风险如何？

如果他进行非近亲婚配，所生子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？

1此人弟弟患病，说明弟弟基因型为aa，双亲为Aa×Aa，而此人表型正常，则为Aa的概率为2/3。

而母亲与亲姐妹的女儿为二级亲属，故此人姨表妹为Aa的可能为1/4，故患病风险为2/3Aa×1/4Aa×1/4=1/24

2非近亲结婚（p+q）2=1,即（A+a）2=1。

群体发病率为1/16900，即a2=16900，则a=√16900=1/130A=129/130

群体中Aa=2pq=2×129/130×1/130=129/8450

故子代患病风险为2/3Aa×129/8450Aa×1/4=129/50700

【注】若题目中同时给出了人群发病率和群体中携带者概率则首选使用携带者概率。

例如此题，若题目为“人群发病率1/16900，人群中携带者概率为1/65，……”

则计算非近亲结婚后代发病风险：

2/3Aa×1/65Aa×1/4=1/390

←绘制出①系谱图

§多基因病的遗传

1、名解：

◆多基因遗传病（polygenicdisorders）：

由两对及两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病，不符合孟德尔遗传定律，患病率高，微效基因共显且有累加效应。

◆质量性状（qualitativetrait）：

单基因遗传性状的变异在群体中不连续分布，基因型和表型之间的对应关系明确，可以分为具有和不具有该表型（性状）的2~3群，故单基因遗传的性状也称质量性状。

◆数量性状（quantitativetrait）：

多基因遗传性状的变异在群体中连续分布，只有一个峰值，不同个体之间只有量的差异，邻近的两个个体间差异很小，因此这类性状称为数量性状。

◆易患性（liability）：

在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性称为易患性。

易感性+环境因素=易患性

阈值（threshold）：

由易患性导致的多基因遗传病发病的最低限度称为发病阈值。

◆遗传率（heritability）：

在多基因遗传病中，易患性受遗传因素和环境因素双重影响，其中遗传基础所起的作用程度称为遗传率。

也即在多基因疾病形成过程中遗传因素的贡献大小。

2、多基因遗传病有何特点？

在估计多基因遗传病的发病风险时，应考虑哪些情况？

特点：

①常见病和常见先天畸形发病率高

②有家族聚集倾向

③有种族、民族差异

④近亲结婚使后代发病风险提高，但不如AR明显

⑤发病率与亲属级别有关，一级亲属有相同的患病风险，其他亲属随亲缘关系疏远发病风险迅速降低。

考虑情况：

⑴患病率与亲属级别有关

⑵患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关

⑶患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关

⑷群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关*

§线粒体疾病的遗传

1、名解：

◆母系遗传（maternalinheritance）：

人体受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞，母亲把mtDNA传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA传给下一代，这种传递方式被称为母系遗传。

◆遗传瓶颈（geneticbottleneck）：

卵母细胞中的线粒体数量从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。

◆纯质（homoplasmy）：

一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变型序列。

◆杂质（heteroplasmy）：

一个细胞或组织内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。

◆阈值效应（thresholdeffect）：

某组织器官中，当突变mtDNA达到一定比例是才会有受损表型出现，把能破坏能量代谢、引起特定组织障碍的最低mtDNA分子量称为阈值。

2、mtDNA的结构特点

3、mtDNA的遗传学特征

4、mtDNA的常见突变类型

§人类染色体、染色体畸变、染色体病

1、名解：

◆Barr小体：

正常女性间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深、大小约为1μm的椭圆形小体，为两条X染色体中一条X染色体失活后呈异固缩状态形成的，即X染色质，属兼性异染色质，也称X小体/Barr小体。

男性没有X染色质。

◆染色体病（chromosomaldisorder）：

染色体结构或数目异常引起的一类疾病。

◆核型（karyotype）：

一个体细胞中全部染色体，按照大小、形态特征顺序排列构成的图像。

核型分析（karyotypeanalysis）：

将待测细胞的染色体按相应生物固有的染色体形态、特征和规定，进行配对、编号和分组的分析过程。

◆同源染色体（homologouschromosome）：

形态结构、大小和着丝粒位置基本相同，遗传信息相似的两条染色体，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子，在减数分裂时可联会配对，称为同源染色体。

◆染色体畸变（chromosomeaberation）：

是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，包括数目异常和结构畸变。

◆整倍体（euploid）：

染色体数目是单倍体的整数倍。

◆非整倍体：

一个体细胞中染色体数目增加或减少了一条或数条。

◆超二倍体（hyperdiploid）：

当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体。

◆亚二倍体（hypodiploid）：

当体细胞中染色体数目少了一条或数条时，称为亚二倍体。

◆单体型（monosomy）：

在亚二倍体中，缺少某序号的一条染色体，称该号的单体型。

◆三体型（trisomy）：

在超二倍体中，增加一条某序号的染色体，称该号的三体型。

◆嵌合体（mosaic）：

同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体。

◆平衡易位（balancedtranslocation）：

两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称平衡易位。

◆罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）：

又称着丝粒融合（centricfusion），是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式，包括同源罗伯逊易位和异源罗伯逊易位。

两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体，两个短臂构成的小染色体在第二次分裂时丢失，由于丢失的小染色体几乎都是异染色质，长臂构成的衍生染色体上几乎包含两条染色体上全部基因，所以罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，但在形成配子时出现异常造成流产或先天畸形。

2、试述整倍体异常产生的机制。

3、试述非整倍体异常产生机制。

染色体不分离

受精卵卵裂早期有丝分裂：

形成有两个或三个细胞系的嵌合体。

发生越晚，症状越轻。

减数分裂：

减Ⅰ不分离配子全部不正常，减Ⅱ不分离配子一半不正常。

染色体丢失

染色体分裂后期延滞

有丝分裂过程中

1某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞形成。

2移向两极时行动迟缓，滞留在胞质中，造成该条染色体丢失而形成亚二倍体

4、染色体结构畸变的基础是什么？

有哪些常见的结构畸变类型？

基础：

染色体的断裂及断裂片段的重接。

类型：

⑴缺失：

染色体片段丢失→该片段基因也丢失。

包括末端缺失和中间缺失。

⑵重复：

一条染色体上某片段增加。

[原因：

a.同源染色体间不等交换b.姐妹染色单体间不等交换c.染色体片段插入]

⑶倒位：

一条染色体两次断裂后，两断点间片段旋转180°后重接。

包括臂内倒位和臂间倒位。

⑷易位：

一条染色体断片移接到另一条非同源染色体臂上。

包括相互易位﹝平衡易位﹞、罗伯逊易位、插入易位。

5、为什么说倒位携带者、平衡易位携带者是习惯性流产的根源？

倒位携带者：

减数分裂时，有的基因重复有的缺失，只有带有两条完整基因的染色体的配子才可产生存活的后代。

易位携带者：

在形成生殖细胞的减数分裂过程中，易位染色体配对形成四射体，因为缺少了未易位前正常的染色体，在与正常配子受精后所形成的合子中大部分为单体或部分单体，三体或部分三体，导致流产。

7、各种遗传病主要核型

1）

先天愚型

（Dawn综合征/21三体综合征）

游离型（﹥90%）：

47，XX（XY），+21

易位型（5%）：

D/G易位：

46，XX（XY），-14，