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新紫杉醇说明书

附件

紫杉醇注射液说明书修订要求

一、增加黑框警告

警告：

本品应在专业使用细胞毒化疗药物的医疗机构进行，并在有经验的肿瘤专科医生指导下使用。

对聚氧乙烯蓖麻油过敏者、白细胞低于1.5X109/L严重骨髓抑制者、怀孕和哺乳妇女禁用。

二、【适应症】

进展期卵巢癌的一线和后继治疗。

淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。

转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。

非小细胞肺癌患者的一线治疗。

艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二线治疗。

三、【用法用量】

注意：

不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。

为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他装置释出的DEHP塑料物质[二－（2－乙基已基）邻苯二甲酸脂，di－（2－ethylhexy）phthalate）],稀释后溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。

预防用药：

为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药，通常在用本品治疗之前12及6小时左右给予地塞米松20mg口服，或在用本品之前30～60分钟左右静脉滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同类药）50mg，在用本品之前30～60分钟静注，以及在注射本品之前30～60分钟给予静脉滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。

剂量：

对卵巢癌患者，推荐使用下列疗法：

1.对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每3周1次。

在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：

（1）静脉滴注175mg/m2,滴注时间大于3小时，并给予顺铂75mg/m2；或者

（2）静脉滴注135mg/m2,滴注时间大于24小时，并给予

顺铂75mg/m2。

2.对于已经接受过化疗的卵巢癌患者，目前剂量和方案有几种，但最佳的剂量方案还不清楚。

推荐治疗方案为：

静脉滴注135mg/m2或者175mg/m2,每3周滴注1次，时间大于3小时。

对乳腺癌患者，推荐使用下列疗法：

1.对淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗方案是：

剂量为175mg/m2，静脉滴注大于3小时，每3周1次，4个疗程，在含阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷酰胺化疗4个疗程。

2.对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗6个月内出现复发的患者的有效治疗方案为：

175mg/m2，静脉超过3小时滴注，每3周1次。

对非小细胞肺癌患者推荐方案为：

175mg/m2,静脉滴注，滴注时间大于3小时。

每3周1次。

对艾滋病相关性卡波氏肉瘤，推荐的治疗方案为：

135mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于3小时，每3周1次或者100mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于3小时（剂量强度为45～50mg/m2/week），每2周1次。

在临床研究中，每3周1次静脉给予135mg/m2，滴注时间大于3小时的毒性比后者更大。

另外，所有体能状态较差的患者，使用了后一方案（每两周静脉给予100mg/m2，滴注时间大于3小时）。

鉴于进展期的HIV患者均有免疫抑制，对这些患者推荐使用改良方案：

1.减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服10mg（而不是20mg）；

2.只有当中性粒细胞计数至少为1000个/mm3时，才可首次或者再次使用本品治疗；

3.对严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于500个/mm3持续一周或更长）的患者，在后面的疗程中紫杉醇的剂量减少20%;

4.临床需要时使用G-CSF。

对实体瘤患者的治疗（卵巢、乳腺和非小细胞肺癌），只有当中性粒细胞至少为1500个/mm3，血小板至少为100,000个/mm3时，才可再次使用本品。

对于基线或后续的中性粒细胞数低于1000个/mm3的AIDS相关性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。

在本品治疗过程中出现了严重的中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于500个/mm3持续一周或者更长时间）或者严重外周神经疾病的患者，在随后的治疗中紫杉醇的剂量应减少20%。

神经毒性和严重的中性粒细胞减少症的发生率随使用剂量的增加而增加。

肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制的危险性。

对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。

要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。

表1：

根据临床试验数据对肝功能受损患者提出的给药剂量建议a

肝功能受损程度

转氨酶水平

胆红素水平b

推荐的紫杉醇剂量c

24小时输注

<2×ULN

并且

≤1.5mg/dL

135mg/m2

2-<10×ULN

并且

≤1.5mg/dL

100mg/m2

<10×ULN

并且

1.6-7.5mg/dL

50mg/m2

≥10×ULN

或

>7.5mg/dL

不宜使用

3小时输注

<10×ULN

并且

≤1.25×ULN

175mg/m2

<10×ULN

并且

1.26-2.0×ULN

135mg/m2

<10×ULN

并且

2.01-5.0×ULN

90mg/m2

≥10×ULN

或

>5.0×ULN

不宜使用

a上述推荐的剂量是基于无肝功能损伤的患者的剂量（135mg/m2,滴注时间大于24小时或175mg/m2,滴注时间大于3小时）；对其他剂量调整的治疗方案没有临床数据（如艾滋病相关性卡波氏肉瘤）。

b3小时输注和24小时输注的胆红素水平标准有差异，这是由于临床试验设计的差异造成的。

c这是对第1个疗程的剂量建议；在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。

疗程：

由医师根据病情决定。

配制指导：

本品在滴注前必须加以稀释。

应该将本品稀释于0.9%氯化钠注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为0.3～1.2mg/mL。

本品溶液的理化性质在环境温度（约25℃）及室内照明条件下可保持稳定达27小时之久。

在注射此类药品前，溶液与容器在可能的条件下都要以肉眼检查是否有颗粒物或色泽变化。

在稀释制备时，该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。

当此溶液通过连接着一个过滤器（0.22μm孔道）的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降。

不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。

PVC输液袋或输液器能释放出（DEHP）[邻苯二甲酸二-（2-乙基己基）酯]，为了尽可能使患者少接触增塑剂DEHP，稀释后的溶液应保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烃袋）中，应当采用不含PVC的输液器，如衬有聚乙烯的输液器给药。

本品要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不能超过0.22μm。

过滤器的入口和出口都要用短的加膜PVC管，从而避免释放出大量的DEHP。

不能用带尖头的装置接触药瓶，因为这些装置可损坏瓶塞，破坏溶液的无菌环境。

稳定性：

未开封的产品，在其包装上标明的日期内贮藏于室温15℃～30℃且原样封装，均是稳定的。

冷藏未开封的本品不产生不良影响。

在冷藏条件下本品成分可能发生沉淀，但是当升至室温时轻轻地或不加振摇即重新溶解。

在这些条件下，对于本品的质量无影响。

如果该溶液变成雾状或见到不可溶性沉淀，则应弃去此药。

按所推荐条件配制滴注溶液在平常室温（约25℃）及照明条件下是稳定的，稳定性达27小时；输液要在这段时间内完成。

据报告，在输注时间比推荐的3小时长时，可能会出现沉淀，但这种报告极少。

不要剧烈搅动、震动或摇晃，因可能会产生沉淀。

用药前，要先用没有配伍禁忌的稀释液彻底冲洗输液器。

四、【不良反应】

下表列出的资料是根据国外10个临床研究中使用紫杉醇制剂单药治疗的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的资料整理的。

275例来自8个Ⅱ期临床试验中，所用的剂量为135～300mg/m2滴注24小时（其中有4个研究使用了G－CSF以支持造血功能）。

301例来自随机的Ⅲ期卵巢癌患者的研究，该药对紫杉醇的两个剂量（135或175mg/m2）以及两个给药方法（3小时或24小时）进行比较。

还有236例乳腺癌患者，来自使用紫杉醇135或175mg/m2给药3小时的一个对比研究。

表2：

接受紫杉醇单药治疗的812例实体瘤患者的不良反应的总结a

·骨髓发生率（%）（n=812）

-中性粒细胞减少＜2,000/mm390

＜500/mm352

-白细胞减少＜4000/mm390

　　　　　　　　　　　　　＜1000/mm3　　　　　　　　　　　17

-血小板减少＜100,000/mm320

＜50,000/mm37

-贫血（血红蛋白）＜11g/dL78

＜8g/dL16

-感染30

-出血14

-红细胞输注25

-血小板输注2

·过敏反应b

-全部41

-严重的+2

·心血管

-生命体征改变c

-心动过缓（N=537）3

-低血压（N=532）12

-明显的心血管事件1

·异常ECG

-全部病人23

-具有正常基础的病人（N=559）14

·周围神经病变

-任何的症状60

-严重的症状+3

·肌肉痛/关节痛

-任何症状60

-严重症状+8

·胃肠道

-恶心和呕吐52

-腹泻38

-粘膜炎31

·脱发87

·肝脏（具有正常基线值和研究资料的病人）

-胆红素升高（N=765）7

-碱性磷酸酶升高（N=575）22

-AST（SGOT）升高（N=591）19

·注射部位反应13

a根据最差疗程分析；

b所有的病人都事先预防服药；

c在开始3小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响；

+严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。

疾病特异性不良反应

一线卵巢癌联合方案：

对于在一线卵巢癌联合治疗Ⅲ期研究中评价了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的发生情况。

所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（GOG-111研究为6个疗程，协作组研究多达9个疗程）。

表3：

卵巢癌一线治疗Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生情况a

患者百分率

协作组

GOG-111

T175/3b

c75c

（n=339）

C750c

c75c

（n=336）

T135/24b

c75c

（n=196）

C750c

c75c

（n=213）

●骨髓

-中性粒细胞减少<2000/mm3

<500/mm3

91d

33d

95d

43d

96

81d

92

58d

-血小板减少

<100,000/mm3e

<50,000/mm3

21d

3d

33d

7

26

10

30

9

-贫血

<11g/dLf

<8g/dL

96

3d

97d

8d

88

13

86

9

-感染

25

27

21

15

-中性粒细胞减少性发热

4

7

15d

4d

●过敏反应

-任何症状

11d

6d

8d,g

1d,g

-严重症状

1

1

3d,g

-d,g

●神经毒性h

-任何症状

87d

25d

25

20

-严重症状+

21d

2d

3d

-d

●恶心和呕吐

-任何症状

88

93

65

69

-严重症状+

18

24

10

11

●肌痛/关节痛

-任何症状

60d

27d

9d

2d

-严重症状+

6d

1d

1

-

●腹泻

-任何症状

37d

29d

16d

8d

-严重症状+

2

3

4

1

●乏力

-任何症状

NC

NC

17d

10d

-严重症状+

NC

NC

1

1

●脱发

-任何症状

96d

89d

55d

37d

-严重症状+

51d

21d

6

8

a根据最差疗程分析；

b紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；

c环磷酰胺（C）或顺铂（c）剂量为mg/m2；

dFish精确检验P<0.05；

e协作组研究中<130,000/mm3；

f协作组研究中<12g/dL；

g所有患者事先预防服药；

h在GOG-111研究中，神经毒性归入在外周神经疾病中，而在协作组研究中，神经毒性归入在运动神经或感觉神经症状中；

+严重事件定义为至少Ⅲ级毒性；

NC没有收录。

二线卵巢癌治疗：

对于卵巢癌紫杉醇单药二线治疗的Ⅲ期研究中的403名患者，下表列出了重要不良事件的发生情况。

表4：

卵巢癌二线治疗III期临床研究中重要不良事件的发生情况a

患者百分率

T175/3b

（n=95）

C750b

（n=105）

T135/24b

（n=98）

C750b

（n=105）

●骨髓

-中性粒细胞减少<2000/mm3

<500/mm3

78

27

98

75

78

14

98

67

-血小板减少

<100,000/mm3

<50,000/mm3

4

1

18

7

8

2

6

1

-贫血

<11g/dL

<8g/dL

84

11

90

12

68

6

88

10

-感染

26

29

20

18

●过敏反应c

-任何症状

41

45

38

45

-严重症状+

2

0

2

1

●外周神经疾病

-任何症状

63

60

55

42

-严重症状+

1

2

0

0

●粘膜炎

-任何症状

17

35

21

25

-严重症状+

0

3

0

2

a根据最差疗程分析；

b紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；

c所有患者事先预防服药；

+严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。

骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出。

罕有严重的过敏反应发生（HSRs），只出现在1%的患者及0.2%的总疗程中。

严重的过敏反应与剂量和给药时间没有明显的相关性。

外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药时间无关。

乳腺癌辅助治疗：

对于乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，下表列出了3121名患者（总人群）重要的严重不良事件发生情况，他们用药的安全性与一组325名患者（早期人群）一同被评估。

在研究方案中，此组患者比其他患者监测更严密。

表5：

乳腺癌辅助治疗Ⅲ期临床研究中严重b不良事件的发生情况a

患者百分率

早期人群

总人群

ACc

（n=166）

ACc序贯Td

（n=159）

ACc

（n=1551）

ACc序贯Td

（n=1570）

●骨髓e

-中性粒细胞减少

<500/mm3

79

76

48

50

-血小板减少

<50,000/mm3

27

25

11

11

-贫血

<8g/dL

17

21

8

8

-感染

6

14

5

6

-无感染的发热

-

3

<1

1

●过敏反应f

1

4

1

2

●心血管事件

1

2

1

2

●运动神经毒性

1

1

<1

1

●感觉神经毒性

-

3

<1

3

●肌痛/关节痛

-

2

<1

2

●恶心/呕吐

13

18

8

9

●粘膜炎

13

4

6

5

a根据最差疗程分析；

b严重事件定义为至少Ⅲ级毒性；

c患者接受的AC方案中，环磷酰胺剂量600mg/m2，阿霉素为60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2（预防性用G-CSF支持和环丙沙星），每3周1次，进行4个疗程；

d4个疗程AC以后序贯4个疗程紫杉醇，175mg/m2，3小时静脉输注，每3周重复；

e本研究中未报道中性粒细胞减少性发热；

f所有患者事先预防服药。

安全性资料来自于不同的入选人群，因此可能低估了总人群不良事件的实际发生率。

然而由于安全性资料是从不同方案统一收集的，因此AC方案治疗后序贯紫杉醇治疗的安全性可以与AC方案单独治疗进行比较。

与AC方案单独治疗相比，AC方案治疗后序贯紫杉醇治疗的患者发生更多的Ⅲ/Ⅳ级感觉神经毒性、Ⅲ/Ⅳ级肌痛/关节痛、Ⅲ/Ⅳ级神经痛（5%vs1%）、Ⅲ/Ⅳ级流感样症状（5%vs3%）、Ⅲ/Ⅳ级高血糖症（3%vs1%）。

在附加的4个疗程紫杉醇治疗中，两例由于治疗而死亡（0.1%）。

在紫杉醇治疗中，15%的患者发生Ⅳ级中性粒细胞减少症，15%的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的感觉神经毒性，23%的患者发生Ⅱ/Ⅲ级的肌痛，46%的患者发生脱发。

与高剂量的阿霉素联合使用时，严重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的发生率会增高。

初始化疗失败的乳腺癌：

对于在乳腺癌Ⅲ期临床研究中接受紫杉醇单药治疗的458名患者而言，下表列出了治疗组中重要不良事件的发生率（每组均以3小时持续输注）。

表6：

初始化疗或者辅助化疗6个月内失败的乳腺癌Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生率a

患者百分率

175/3b

（n=229）

135/3b

（n=229）

●骨髓

-中性粒细胞减少

<2000/mm3

<500/mm3

90

28

81

19

-血小板减少

<100,000/mm3

<50,000/mm3

11

3

7

2

-贫血

<11g/dL

<8g/dL

55

4

47

2

-感染

23

15

-中性粒细胞减少性发热

2

2

●过敏反应c

-任何症状

36

31

-严重症状+

0

<1

●外周神经疾病

-任何症状

70

46

-严重症状+

7

3

●粘膜炎

-任何症状

23

17

-严重症状+

3

<1

a根据最差疗程分析；

b紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；

c所有患者事先预防服药；

+严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。

骨髓抑制和外周神经病变均为剂量限制性。

135mg/m2剂量时发生一例严重的过敏反应（HSR）。

非小细胞肺癌联合治疗的一线用药：

本项研究由东部肿瘤协作组（ECOG）进行，患者随机分为紫杉醇135mg/m224小时输注联合顺铂75mg/m2，紫杉醇250mg/m224小时输注联合顺铂75mg/m2以及G-CSF支持，或者第1天顺铂75mg/m2继以足叶乙甙100mg/m2第1、2、3天静脉给入（对照）。

表7列出了重要不良事件的发生率。

表7：

非小细胞肺癌一线治疗Ⅲ期临床研究中重要不良事件的发生率a

患者百分率

T135/24b

c75

（n=195）

T250/24c

c75

（n=197）

VP100d

c75

（n=196）

●骨髓

-中性粒细胞减少<2000/mm3

<500/mm3

89

74e

86

65

84

55

-血小板减少

<100,000/mm3

<50,000/mm3

48

6

68

12

62

16

-贫血

<11g/dL

<8g/dL

94

22

96

19

95

28

-感染

38

31

35

●过敏反应f

-任何症状

16

27

13

-严重症状+

1

4e

1

●肌痛/关节痛

-任何症状

21e

42e

9

-严重症状+

3

11

1

●恶心/呕吐

-任何症状

85

87

81

-严重症状+

27

29

22

●粘膜炎

-任何症状

18

28

16

-严重症状+

1

4

2

●运动神经毒性

-任何症状

37

47

44

-严重症状+

6

12

7

●感觉神经毒性

-任何症状

48

61

25

-严重症状+

13

28e

8

●心血管事件

-任何症状

33

39

24

-严重症状+

13

12

8

a根据最差疗程分析；

b紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；顺铂剂量mg/m2；

c紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时），G-CSF支持治疗；顺铂剂量mg/m2；

d足叶乙甙（VP）剂量mg/m2，在第1、2、3天静脉给入；顺铂剂量mg/m2；

eP<0.05；

f所有患者事先预防服药；

+严重事件定义为至少Ⅲ级毒性。

高剂量组（T250/c75）的毒性通常比低剂量组（T135/c75）严重。

与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量治疗的患者更多发生关节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。

本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。

卡波氏肉瘤：

接受两个不同剂量紫杉醇单药治疗的85名患者中重要不良事件的发生率列于下表中。

表8：

AIDS相关性卡波氏肉瘤中重要不良事件的发生率a

患者百分比

研究CA139-174

紫杉醇135/3b每3周

（n=29）

研究CA139-281

紫杉醇100/3b每2周

（n=56）

●骨髓

-中性粒细胞减少<2000/mm3

<500/mm3

100

76

95

35

-血小板减少

<100,000/mm3

<50,000/mm3

52

17

27

5

-贫血

<11g/dL

<8g/dL

86

34

73

25

-中性粒细胞减少性发热

55

9

●机会性感染

-任何感染

76

54

-巨细胞病毒

45

27

-单纯疱疹病毒

38

11

-卡氏肺囊虫

14

21

-合胞病毒

24

4

-食道白色念珠菌

7

9

-隐孢子虫病

7

7

-隐球菌性脑膜炎

3

2

-脑白质病

-

2

●过敏反应c

-任何症状

14

9

●心血管

-低血压

17

9

-心动过缓

3

-

●外周神经病变

-任何症状

79

46

-严重症状+

10

2

●肌痛/关节痛

-任何症状

93

48

-严重症状+

14

16

●胃肠道

-恶心呕吐

69

70

-腹泻

90

73

-粘膜炎

45

20

●肾脏（肌酐升高）

-任何症状

34