新药仿制药注册申报资料形式审核要求---整理.doc
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新药/仿制药注册申报资料形式审核要求
申请注册新药：
按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～30（资料项目6除外）。
临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1～6、资料项目12和14、临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。
对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理报送资料项目1～30的全部资料
同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
申请注册仿制药品：
按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～16和28～30。
需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。
注册申报分三类情况：
§A：
申报临床
§B：
申报生产
§C：
仿制药的申报
A、（申报临床）申报资料项目：
（一）综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（可不附）
（二）药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理学的试验资料及文献资料。
19、急性毒性试验资料及文献资料。
20、长期毒性试验资料及文献资料。
21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。
22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
23、致突变试验资料及文献资料。
24、生殖毒性试验资料及文献资料。
25、致癌试验资料及文献资料。
26、依赖性试验资料及文献资料。
27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。
（四）临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
（无）
32、临床试验报告。
（无）
B、（临床结束后报生产）申报资料项目：
（一）综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料
11、药审中心为便于审评作对比，要求提供。
一般情况下，报临床用质量标准后，药检所对此质量标准有修改，我们是接受还是不接受，应该在申报生产用的质量标准时作应答，故11号资料一般而言，都有修改，所以要提供。
12、样品的检验报告书。
（生物制品）
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
（6个月后的长期稳定性）
（四）临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床试验报告。
新增部分：
数据库（统计单位提供100%研究图谱）
C、（仿制药申报）、申报资料项目：
（一）综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述。
21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。
（局部用药需报）
（四）临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
C、申报资料项目（仿制药临床后）：
（一）综述资料（无变化，不提供）
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
（需提供）
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料（无变化，不提供）
12、样品的检验报告书。
（需提供）
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
（需提供）
（四）临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床试验报告。
（同B）
1号资料：
A：
包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。
如果是新剂型、新命名，应附上药典委员会的复函。
B：
同A
C：
同A外，需提供：
国家标准
注：
不允许有商品名
2号资料：
A：
药品生产企业：
“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：
有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明、专利查询报告、不侵权保证书特殊药品：
SFDA安监司的立项批件。
制剂用原料药的合法来源（一套）
Ø直接购买：
a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）
b、原料的批准证明文件（《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发文号的文件等）
c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告
d、购货发票（赠送的，提供相关证明）
新增：
申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准
e、购销合同或供货协议复印件
Ø向原料经销单位购买：
除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议
Ø原料与制剂同时注册申请：
原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人）
×A厂胶囊
原料甲
×B厂胶囊
¨只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市
¨使用进口原料的需提供药品进口注册证及口岸所检验报告
¨商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产）
¨直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单
¨委托试验：
应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
¨相关证明性文件的变更证明文件
¨申请申报OTC的证明文件等
¨需由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件
B：
同A，还提供：
Ø临床批件
Ø临床试验用药的质量标准
Ø中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料）
Ø新开办企业、新建车间或新增剂型，在取得载明相应生产范围的《生产许可证》后方可申报生产
C：
同A（如有临床同B）；无商品名、商标的查询单
3号资料：
A：
分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格的依据）
¨品种基本情况
¨立题背景
¨品种的特点
¨国内外有关该品种的知识产权等情况
¨综合分析
¨参考文献
新增要求：
制剂研究合理性和临床使用必需性的综述
B：
同A
C：
同A，特别阐述清楚规格（仿制全部规格还是部分仿制？
是否增加新规格）
¨规格依据（常见的）：
¨现行说明书上的表述
¨说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）
新增规格
¨同品种其他厂家有相同的规格上市的依据
¨国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）
新增：
“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准
4号资料：
A：
分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）
¨品种基本情况
¨药学主要研究结果及评价
¨药理毒理主要研究结果及评价
¨临床主要研究结果及评价
¨综合分析及评价
申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价
B：
同A，增加了：
临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的）
C：
同A（有临床研究的就同B）
5号资料：
A：
¨包括按有关规定起草的药品说明书
¨说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”）
¨相关文献
B：
同A，注意说明书中各项应紧扣各项研究的数据与结果（结合临床与文献资料，准确描述“适应症、用法用量、不良反应、注意事项等”）。
C：
同A，提供被仿（指用于平行研究的）产品的最新的说明书复印件。
6号资料：
A：
可无
B：
按24号令规定设计的word版样稿（不要求彩稿，也不是上市件）
C：
同B，可加上已注册的商标
7号资料：
A：
资料格式与内容照药审中心要求（化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
药学研究资料综述撰写格式和内容），包括：
合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究、国内外文献资料的综述
B：
如果在申报临床审评阶段（最好不是在临床试验中）药学某些方面作了修改，本号资料需重新提供，增加修改的内容，反之，可不提供
C：
同A
8号资料：
A：
详见技术指导原则（化学药物制剂研究基本技术指导原则、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则）
原料包括：
¨工艺流程和化学反应式（多条合成路线的比较、取舍的原因）
¨起始原料和有机溶媒等
¨反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）
¨操作步骤
¨精制方法
¨主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料
¨对环保的影响及其评价（对三废的处理）
新增：
工艺验证资料
²不接受一步合成的工艺
常见的工艺参数：
¨药物粉碎的具体方法，粒度要求
¨药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间
¨片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法
¨湿颗粒的干燥温度及时间
¨片剂压片压力
¨包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间
¨注射剂的灭菌温度及时间等等……
制剂包括：
¨处方依据（多个处方取舍必须有处方筛选的过程）
¨剂型选择理由
¨规格依据
¨工艺流程（文字＋流程图）
¨工艺参数的确立依据（包括工艺条件）
¨原辅料的作用及其辅料用量的依据
¨工艺验证：
应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料
¨相关的图谱
¨无菌/灭菌的工艺验证
¨注明投料量和收得率
¨工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物
¨影响因素试验：
光照、高温、高湿（省去某项说明原因）
B：
如果有修改，重新提供本号资料；反之，不提供。
C：
同A，注意相关研究项（不是每项），应与被仿制品（一批）平行对比研究，以此说明与上市产品的“等同性”（一般不可能有相同性）。
尤其是“影响因素”试验应与被仿品（一批）平行试验最能说明自己的结果。
具体试验请参考《仿制化学药品研究技术指导原则》
9号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则），多数是委托研究，注意签定委托合同，报告书及图谱上盖章，试验单位的资质证明
B：
无补充内容，可不提供
C：
同A（仿原料）
10号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则）等；
包括：
理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查（新要求）、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源
B：
无修改内容，可不提供
C：
同A，附上国家标准
11号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则要求）：
质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。
¨所使用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。
¨提供的标准品或对照品应另附资料说明：
来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据
注：
各项起草说明所依据的试验数据要加上中试三批样品的结果
B：
无修改内容，可不提供
C：
同A
12号资料：
A：
指申报样品的自检报告书（1～3批）
B：
三批
B的三批样品符合GMP条件即可
C：
三批（因临床结束后，直接将后续的临床等方面的资料报药审中心，不再做现场考核抽样等，故一步到位；三批，在临床结束报生产时，附上药检所的三批复核报告书复印件）
C的三批样品必须是GMP车间里的中试规模的样品临床的样品一定是工艺、处方确定的样品，且是中试规模的产品，否则没有一致性，尤其是固体制剂。
规模（稳定性研究用样品应达到一定规模）
1、中国药典2005年版：
片剂、胶囊等固体制剂一般需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。
2、中国药典2005年版附录：
增加了大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的10倍
3、原料药
¨单剂量的1000倍以上；
¨终产品的产量达到公斤级；
¨单元反应器体积补小于20立升
4、进口药要求：
三批中至少两批应为中试规模，如经过验证，第三个批次可以稍小。
（如口服固体制剂中片剂和胶囊可以为25000～50000片/粒）
5、制剂：
一次性生产量为拟定生产规模的1/10
6、批次：
局行政许可受理中心签收（即时）
¨影响因素：
一批
¨加速试验：
三批
¨长期试验：
三批
13号资料：
A：
原料合法来源证明文件（第2次）
¨辅料的来源、质量标准、检验报告书
¨研制制剂所用的进口原料药未取得《进口注册证》的，必须经SFDA批准。
60日内提出复议申请
B：
无变化，可不提供
C：
同A
14号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物稳定性研究技术指导原则）
采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验（注：
指影响因素试验、加速试验和长期试验三部分）
B：
增加长期试验考察的内容和结果（三批）；明确提出有效期暂定几年，依据是什么？
同时评价药品与包材的相容性。
如果接受转让的临床批件，上临床的样品是企业提供，并要求将这批样品作为中试的稳定性考察，在此号资料中需报告
C：
同A，最佳试验方案是仿制的三批样品与上市产品（一批）平行试验，明确提出有效期确定的依据，暂定几年？
15号资料：
A：
用稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果明确提出选择药品包材的理由及依据，附上包材的来源及质量标准
B：
稳定性试验6个月后续内容
C：
同A，还可增加参考上市同品种的包材作为选择包材的依据之一
16～27号资料：
A：
均由公司外的机构完成试验或自己提供有关文献资料，注意：
¨签订委托试验合同
¨提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品（三批）之一
¨合格报告书
¨对照样品（阳性药），建议最好经全检后再交给试验单位、报告书
¨仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等）
B：
无变化，可不提供
C：
同A、B
21号资料：
对于已有国家标准的药品的注射剂局部安全性试验的一般要求：
¨供静脉给药：
血管刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验
¨供肌内注射：
肌肉刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验
¨供皮下注射：
皮下刺激性试验、过敏性试验
¨对有多种途径给药的注射剂：
需同时进行多种途径的安全性试验。
28号资料：
A：
指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述（注：
不是自己研制产品的临床试验内容，而且他人的）研制产品是否可以免临床，在本号资料中，阐明依据。
B：
同A
C：
同A、B
30、31、32号资料内容具体参考《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》
生产企业
仿制药生产注册申请流程
向中检所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料
申请人
不受理
不受理通知书及理由
省级药监局形式审查
省级药监局5日内组织30日内完成对药物研制情况及原始资料进行现场核查，现场抽取3批样品送药检所检验。
受理
药检所进行检验30日
4个月内一次性补充资料
需补充资料
药品审评中心技术审评160日
药审中心对补充资料进行审评54日
药品审评中心依据审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果形成综合意见，报送国家局
不符合规定
审批意见通知件
国家局审批20日
批准文号或临床批件
新药临床研究注册流程
申请人提出临床申请
不受理
不受理通知书及理由
省级药监局形式审查
除生物制品外不再要求抽取1至3批样品!
受理
省级药监局5日内组织30日内完成对药物研制情况及原始资料进行现场核查，将审查意见、核查报告和申报资料一起送交国家局药品审评中心。
4个月内一次性补充资料
需补充资料
药品审评中心技术审评90日
药审中心对补充资料进行审评30日
符合规定
审批意见通知件
3年内实施临床研究
临床研究方案国家局备案
药物临床试验批件
不符合规定
国家局审批20日
药品研究实验记录暂行规定
第一条为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求，制定本规定。
第二条凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。
★第三条药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。
★第四条实验记录的基本要求：
真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。
不得伪造、编造数据。
★第五条实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。
（一）实验名称：
每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。
（二）实验设计或方案：
实验设计或方案是实验研究的实施依据。
各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。
（三）实验时间：
每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。
（四）实验材料：
受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。
实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。
★（五）实验环境：
根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。
（六）实验方法：
常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。
改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。
★（七）实验过程：
应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。
★（八）实验结果：
准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。
★（九）结果分析：
每次/项实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。
★（十）实验人员：
应记录所有参加实验研究的人员。
第六条实验记录用纸
（一）实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。
记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。
（二）计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。
（三）实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。
第七条实验记录的书写
（一）实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。
实验记录应用字规范，字迹工整。
（二）常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范。
首次出现时必须用中文加以注释。
实验记录中属译文的应注明其外文名称。
（三）实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。
★第八条实验记录不得随意删除、修改或增减数据。
如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。
第九条实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。
用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。
★第九条实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。
用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。
★第十条实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。
★第十一条实验记录的签署、检查和存档
（一）每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。
（二）课题负责人或上一级研究人员
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