自噬与病毒性肝炎.doc

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自噬与病毒性肝炎

摘要：

自噬是胞质大分子物质和细胞器在膜包囊泡中降解的生物学过程，具有多种生理功能。

近年研究表明，自噬和病毒性肝炎的发生、发展有密切关系，预示自噬将成为病毒性肝炎研究中的一个新热点。

关键词：

自噬；巨自噬；乙型病毒性肝炎，丙型病毒性肝炎

AutophagyinViralHepatitis

GaoHuikuan

（DepartmentofCardiology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China）

Abstract:

Autophagyisaprocessofbulkdegradationofproteinsandorganellesincytoplasm．Recentstudiesindicatethatthereisacloserelationshipbetweenautophagyandviralhepatitis.Itprovidesusapromisingavenueforviralhepatitistherapy．

Keywords:

autophagy;macroautophagy;HBV;HCV

自噬，又称为细胞的自体溶解，是真核细胞内特有的一种高度保守的代谢过程，与细胞的生长、发育及细胞稳态的平衡的维持密不可分。

近来有大量文献显示，自噬参与病毒性肝炎的多个领域，本文就自噬及其在病毒性肝炎中的作用作一综述。

1自噬概述

1957年，Clark[1]用电子显微镜观察乳鼠肾脏细胞时发现细胞内一种特殊的吞噬现象。

1962年，AShford[2]用电子显微镜在人肝脏细胞中亦观察此种特殊的吞噬现象。

随后，Duve将该吞噬现象命名为自噬（autophagy）[3]。

自噬是真核细胞内一种特有的高度保守的代谢过程，是指溶酶体对细胞内无用的结构（细胞器、长寿命蛋白质或核酸等生物大分子）进行降解，以此为细胞重建、再生、修复提供原材料，从而实现细胞内物质的再循环及再利用。

自噬的作用主要是清除、降解细胞内受损的、衰老的细胞器和不再需要的大分子物质等，且可以选择性的移除已受损的线粒体。

故而，自噬与细胞的生长、发育及维持细胞稳态密不可分。

自噬有助于细胞内产物的合成及代谢平衡的维持，是某些细胞在缺乏营养的状态下获得能量的主要方式[4,5]。

正常情况下，细胞内自噬维持在一相对较低的水平。

在营养不足、缺血缺氧、感染等应激状态的因素诱导下，细胞可启动自噬途径以降解受损的细胞器和生物大分子，从而起到保护自我的作用。

然而过度的自噬激活可以导致细胞死亡。

此种细胞死亡不依赖于caspase酶（半胱天冬酶），是一种不同于典型的细胞凋亡（即I型程序性细胞死亡）的重要的细胞程序性死亡的形式，被称为II型程序性细胞死亡[6,7]。

通常情况下，自噬先于细胞凋亡，从而可以启动细胞凋亡，而发生细胞凋亡的细胞未能被及时清除时，则会发生细胞坏死（III型细胞死亡）。

根据细胞内成分运输到溶酶体的方式不同，自噬主要分为三种类型:

①巨型自体吞噬（又称大自噬，macroautophagy）：

待降解的细胞内结构被包裹在一个双层膜的囊泡结构内（称为自噬小体），自噬小体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，溶酶体酶降解细胞底物；②微型自体吞噬（又称小自噬）：

溶酶体通过突出、内陷、分隔等方式直接包裹细胞内待降解的底物；③分子伴侣介导的自体吞噬：

细胞内某些特定的可溶性蛋白质直接通过分子伴侣（如热休克蛋白70）及溶酶体膜上特定的受体—溶酶体相关膜蛋白2A（lysosome-associatedmembraneproteintype-2A，LAMP2A）进入溶酶体中后被降解，此类型是哺乳动物所特有的自噬形式，具有高度选择性，只能降解某些含特定氨基酸序列的蛋白质。

其中，大自噬所能降解的蛋白质种类最广泛，目前越来越多的研究关注大自噬。

本文所介绍的自噬主要是指大自噬。

研究自噬的经典对象是酵母，目前已在其内发现了32种参与调控自噬的自噬相关基因（autophagyrelatedgene，Atg），而且多数可在哺乳动物细胞内找到相应的同源性基因。

自噬的过程主要包括以下四步：

①自噬的活化：

细胞内ATP、氨基酸的感受器—哺乳动物雷帕素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）可以抑制该过程。

mTOR通过其丝氨酸/苏氨酸激酶（Thr/Ser）磷酸化Atg13，磷酸化的Atg13与Atg1-Atg7激酶复合物解离，导致Atg1失活。

营养缺乏时，mTOR活性被抑制，Atg13去磷酸化，重新与Atg1-Atg7激酶复合物结合，进而激活自噬[8]。

此外，Atg6（哺乳动物细胞内为Beclin1）与III型磷酸肌醇3-激酶也参与自噬的激活。

②自噬体的形成：

细胞内形成一“C”形独立双层膜的结构（目前该双层膜来源不清，多数认为内质网的非核糖体区域及高尔基体）。

Beclin1引导自噬相关蛋白定位于双层膜结构上。

此后自噬过程分为两种。

第一种过程是磷脂酰乙醇胺与自噬标记微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3；亦即Atg8）结合，激活Atg7、Atg10、Atg4，PE与LC3结合后会导致LC3由LC3-I向LC3-II转化[9]。

第二种过程是在Atg7与Atg10激活下，Atg12与Atg5共价结合，此后与Atg16非共价结合形成Atg12-Atg5-Atg16复合体。

该复合体招募LC3-II使得双侧膜结构延伸、包绕细胞内成分最终形成双侧膜结构的自噬体[10]。

自噬体形成后Atg12-Atg5-Atg16从自噬体膜上脱落，而LC3-II则会始终留在自噬体膜上。

③自噬溶酶体的形成：

在细胞骨架的驱动下，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。

④包含物的降解。

2自噬在肝脏中的生理功能

正常细胞内维持较低水平的自噬可起到“垃圾回收处理”的作用，通过降解已损伤的细胞内成分（线粒体、长链蛋白等）为细胞提供能量，此作用在分裂能力差的细胞（如肝脏细胞、心肌细胞等）中尤为重要[11]。

目前研究发现，自噬与许多肝脏疾病的发生发展密切相关。

Komatsu证实，基础水平的自噬有维持肝脏正常功能的作用。

特异性敲除小鼠Atg7基因阻断自噬后，肝脏明显肿大，肝细胞中异常细胞器及错误折叠蛋白堆积，进而导致肝细胞坏死。

此研究表明，基础水平的自噬对维持肝细胞生理功能方面是不可或缺的[12]。

3自噬与病毒性肝炎

近有研究表明，自噬过程与肝炎病毒感染有着密切的关联，在防御病毒侵染的先天性和后天性免疫系统中也有一定的作用。

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可以利用自噬以利于自身生存[13]。

研究[14,15]发现HBV可以增强自噬反应，使用3-甲基腺嘌呤（3-MA）或小干扰RNA抑制自噬会显著抑制HBV的复制，相反，使用雷帕霉素增强自噬会促进HBV的复制。

HBV感染小鼠后肝脏细胞电镜观察发现成熟的自噬体数量增加，同时观察到大量的溶酶体相关膜蛋白1和绿色荧光蛋白标记的LC3的共表达，表明自噬体与溶酶体的融合增加[16]。

。

HBV也能够利用自噬增强自身复制能力，主要在病毒DNA复制和RNA转录阶段起作用，但是自噬通过何种途径增强HBVDNA的复制目前还不清楚[17]。

HCV感染的肝脏细胞中有大量的吞噬泡积聚，而自噬溶酶体的数量却有明显下降，这说明尽管HCV诱导自噬吞噬体，但并不能增强自噬蛋白降解[18,19]。

另有研究发现HCV感染自噬缺陷的肝脏细胞后，病毒的复制、翻译过程受到了阻滞，而细胞摄取和分泌病毒的能力却不受影响，说明HCV复制过程的起始是需要自噬参与的，一旦复制过程开始，抑制自噬不能起到干扰病毒复制的作用[11,20,21]。

4总结和展望

自噬在病毒性肝炎中既有保护性作用又有促进疾病进展作用，但自噬的作用机制尚未完全探明。

如何调控自噬、有效地利用自噬协助病毒性肝炎的预防和治疗任重而道远。

随着对自噬研究的不断深入，自噬在病毒性肝炎的作用机制及具体作用不断显现，选择性提高或抑制自噬可能成为治疗肝脏疾病的一种新的手段。

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