新版GMP智能溶出仪确认验证方案.docx

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新版GMP智能溶出仪确认验证方案

ZPS-8G/RC806D型智能溶出仪确认／验证方案

1概述

2仪器原理

3确认方案制定的依据

4确认目的

5验证小组成员、职责与人员培训

6相关文件确认

7仪器、仪表、容量器具校准确认

8验证过程风险评估

9确认与验证的内容

10异情情况处理

11再确认

12确认结果评定与结论

13附件

1概述

1.1仪器名称：

智能溶出仪

1.2仪器型号：

ZRS-8G

1.3仪器编号：

YQ4-04-1

1.4仪器生产厂家：

天津大学无线电厂

1.5出厂日期：

2006年10月

1.6安装位置：

实验室理化室

2工作原理

智能溶出仪是测定药品中活性药物在规定条件下溶出的速率和程度。

该机主要由电动机、恒温装置、蓝体、蓝轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖等组成，本机对药物的溶出度测定结果准确、可靠。

3确认方案制定的依据

依照新版《药品生产质量管理规范2010年版》、《药品GMP指南》、《中国药品检验标准操作规程》所示的原则，制定了本确认方案，由检验仪器与检验方法确认小组会同设备管理部人员及化验室操作人员实施确认。

4确认目的

因仪器变更使用场所，所以按照GMP的要求，需要对该仪器进行安装确认、运行确认、性能确认，以确定目前的实验室环境能否满足仪器的正常操作和使用，仪器是否具有良好的检测性能，能否满足确认可接受标准和日常分析测试工作的需要。

5验证小组成员、职责与人员培训

5.1验证小组成员

姓名

所在部门

岗位或职务

组内职务

签名

质量管理部

经理

组长

实验室

主任

副组长

质量管理部

QA

组员

设备动力部

经理

组员

实验室

QC

组员

实验室

QC

组员

人力资源部

经理

组员

5.2职责

组长（质量管理部经理）：

●负责确认/验证方案的批准；

●负责确认/验证报告的批准、验证周期和验证证书发放；

●负责确认/验证工作的协调，确保确认/验证方案顺利实施。

副组长（实验室主任）：

●负责确认/验证方案的审核；

●负责确认/验证报告的审核；

●负责对检验人员的专业技术培训；

●负责偏差处理和变更；

●负责确认/验证风险预防和控制措施。

组员（设备动力部经理）：

●负责仪器调试维护和保养；

●负责验证所用仪表量具的校准；

●负责协助仪器操作工对仪器的确认/验证。

组员（QC）：

●负责确认/验证方案、确认/验证报告的起草；

●负责仪器的操作使用；

●负责按确认/验证方案执行确认；

●负责确认/验证的相关取样；

●负责采集和记录各种验证数据，如实填写；

●负责检验结果的准确性和有效性；

●负责向确认/验证小组报告确认/验证中出现的问题。

组员（QA）：

●负责确认/验证的检查、监督、指导；

●负责确认/验证的偏差调查和处理。

组员（人力资源部）：

●负责组织对仪器确认/验证相关人员的培训和考核。

5.3人员培训确认

序号

姓名

岗位或职务

培训日期

培训效果

1

□合格□不合格

2

□合格□不合格

3

□合格□不合格

4

□合格□不合格

5

□合格□不合格

6

□合格□不合格

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

6相关文件确认

序号

文件名称

文件编号

文件存档处

是否已批准

1

智能溶出仪安全使用与预防性维护保养标准操作规程

SOP-SB-046-01

设备动力部

□是□否

2

实验室小仪器清洁标准操作规程

SOP-WS-065-01

设备动力部

3

实验室人员专业技术培训管理规程

SMP-RY-010-01

实验室

4

《中国药典》2010版附录

实验室

5

智能溶出仪使用说明书

实验室

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

7仪器、仪表、容量器具校准确认

7.1确认所用仪器、仪表、容量器具校验合格，且在有效期内。

仪器、仪表、容量

器具名称

校验编号

是否校准

是否在校验有效期内

智能溶出仪

是否

是否

电子分析天平

是否

是否

温度计

是否

是否

容量瓶

是否

是否

刻度吸管

是否

是否

游标卡尺

是否

是否

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

8验证过程风险评估

8.1目的：

为了能确定确认范围和方法是否具有有效性和合理性，再根据评估结果确定本次确认的范围、程度和再确认项目。

8.2风险分析

通过风险识别过程，把汇聚起来的风险问题归类并根据风险的可能性及严重性进行风险的定性分析。

为了更深入的了解确认过程中的风险，采取对风险描述、风险危害分析、风险危害程度和风险控制措施等控制将来确认过程的失败事件发生。

通过风险评估过程，确定验证过程中出现的各种风险的优先等级，按风险等级可控制风险，以此确定验证活动范围和程度以及再验证的周期。

序号

风险描述

风险危害

严重性

可能性

可测性

起始RPR

风险控制措施

剩余RPR

1

表面有刮痕，撞痕

影响外观；引起内部部件松动

中

低

高

低

——

——

2

检定、校验不合格

不能正常使用

高

低

高

低

——

——

3

环境未得到有效控制

运行不稳定；仪器功能受损；仪器使用寿命缩短

中

中

高

低

——

——

4

控制系统与仪器通讯错误

仪器不能正常采集数据；数据无法打印

高

中

高

中

现场调试符合要求；制定维护标准操作规程

低

5

错误操作仪器

损坏仪器；检测结果不准确

高

低

中

中

建立仪器操作SOP

低

6

试验不平震动

损伤仪器

中

低

低

水平尺测工作台面水平度

7

加热水域

循环过程有气泡

高

低

低

观察、控制水温

8

循环泵管路

连接不正常，溶媒不循环

高

低

低

观察、维护

9

样品收集

连接不正常，溶媒不能收集

高

低

低

观察、维护

10

溶媒补加

连接不正常，溶媒不能收集

中

低

低

观察、维护

11

检测限度超限

检测不准

高

中

中

低

观察调控

12

计算机存储故障

无法存储数据或数据丢失

高

低

中

中

购买与主板兼容性好的适合转速机械硬盘，根据实际运行情况选择硬盘容量；增加仪器台的稳固性，尽量避免震动。

低

13

计算机未达到要求的配置

无法进行日常分析

高

低

高

低

——

——

14

仪器控制，数据获取、处理的软件故障

无法接收数据或无法对采集的图谱进行必要的操作

高

低

高

低

——

——

9确认与验证的内容

9.1设计确认（DQ）

本仪器为市售的非订制仪器，由厂家出厂前完成了设计并检测，不需要专门的设计确认。

9.2安装确认（IQ）

序号

确认内容

确认项目及接受标准

结果

IQ-1

仪器开箱前检查

仪器主机及配件齐全；

仪器合格证、使用说明书齐全

□合格

□不合格

IQ-2

安装条件是否满足要求；

环境要求；

电源要求；

电脑配置要求；

打印机；

管线连接；

开机显示。

房间温度15～30℃，湿度≤75%；

电源：

220V±10%,备有稳压电源装置；

室内装有地线，仪器接地良好；

仪器放置水平台上，且能承重；

仪器放置处不可受阳光照射；

无强度振动源、无强电磁场干扰；

室内清洁，无腐蚀性气体；

所有功能键显示正常；

电脑配置。

□合格

□不合格

IQ-3

试验台水平

用水平尺测试台面水平度；

□合格

□不合格

IQ-4

加热水域循环检查

水域循环正常，循环过程没有气泡；

□合格

□不合格

IQ-5

循环泵

循环泵管路连接正常，溶媒循环正常；

□合格

□不合格

IQ-6

样品收集器

连接正常，溶媒能经各个通道被收集到对应的样品收集器中；

□合格

□不合格

IQ-7

溶媒补加器

连接正常，溶媒经各个通道被收集到对应的样品收集器中。

□合格

□不合格

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.3运行确认（OQ）和性能确认（PQ）在同一阶段同时完成。

序号

确认内容

确认项目及接受标准

结果

OQ-1

转杆

规格尺寸符合药典规定；浆杆摆动幅度：

≤±0.5mm；转篮摆动幅度：

≤±1mm；转杆与溶出杯同轴度：

≤2mm

□合格

□不合格

OQ-2

转杆转数控制

调速范围：

25-200转/分；

转速分辨率：

1转/分；

稳速误差：

≤±4%。

□合格

□不合格

OQ-3

水浴温度控制

调温范围：

5.0（室温），-45.0℃；

温度分辨率：

0.1℃；

控制误差：

≤±0.3℃.

□合格

□不合格

OQ-4

试验时间控制

计时累计时间：

最长99小时59分钟，正计时；

取样周期个数：

最多9个不同的取样周期；取样周期时间：

最长9小时59分钟/周期，倒计时；

定时开/关机时间：

最长99小时59分钟，倒计时。

□合格

□不合格

OQ-5

工作噪声

＜60dB

□合格

□不合格

OQ-6

连续工作时间

48小时

□合格

□不合格

OQ-7

样品名称

规定溶出度

实测溶出度

结果

阿莫西林胶囊（2010版中国药典）

第一次：

□合格

□不合格

第二次：

第三次

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.4搅拌桨与转篮规格尺寸确认

项目

可接受标准

结果

1

2

3

4

5

6

溶出杯

内径

102mm±4mm

高度

185mm±25mm

转篮

篮体方孔网丝径

0.28mm±0.33mm

篮体方孔网孔径

0.40mm±0.04mm

转篮内径

20.2mm±1.0mm

篮体筛网净高

36.8mm±3.0mm

篮轴直径

9.75mm±0.35mm

篮盖通气孔孔径

2.0mm±0.5mm

搅拌桨

篮轴直径

9.75mm±0.35mm

桨叶长边长度

74.0mm±5.0mm

桨叶短边长度

42.0mm

桨叶末端与转轴间是否等距

应等距

合格□不合格□

转轴间两侧的桨叶是否等宽

应等宽

合格□不合格□

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.5仪器的水平度确认：

9.5.1确认方法：

在水浴箱内加入纯化水，纯化水的加入量应能确保水位等于或略高于水浴箱内溶出杯的溶出介质高度。

水面的任何一点四角至溶出仪杯孔板箱盖的底部或顶部的距离相等，表明溶出仪水平放置达到要求。

否则应调整溶出仪直到符合水平放置的要求。

允许误差≤±1mm。

9.5.2确认标准及确认结果：

序号

1

2

3

4

水面至溶出仪杯孔板（箱盖）的底部（或顶部）的距离/m

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.6转轴与溶出杯的同轴度确认：

9.6.1确认方法：

仪器的每个溶出杯孔旁，有三个偏心轮，用来固定溶出杯，先将仪器所带的测同心圆的盖子放在第一个溶出杯上，将转轴反过来从仪器的上端插入，直到通过同心圆盖上的孔，如位置不对，应调整三个偏心轮的位置，使溶出杯固定于中心位置上再用同样方法调整第六个杯的位置，然后再调整其他四个杯的位置，调整后，应将每个溶出杯编号，此后如不移动溶出仪，则不需要每次都调整。

取直角三角板，测量转轴偏离同确认心圆盖上孔的距离应≤2mm。

9.6.2确认标准及确认结果：

序号

1

2

3

4

5

6

转轴与溶出杯的同轴度

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.7转轴摆动幅度的确认

9.7.1确认方法：

确认前使转篮或桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。

将仪器转速设定为100转/分用眼睛观察转轴运转时均不能产生明显的晃动或振动,整套装置保持平稳。

眼睛看出有晃动为2.0mm。

允许误差转篮摆动幅度≤±1.0mm,桨板摆动幅度≤±0.5mm。

9.7.2确认标准及确认结果：

序号

1

2

3

4

5

6

转轴摆动幅度

桨板摆动幅度

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.8时间准确度确认

9.8.1确认方法：

设置运行时间为45分钟并运行，从转杆开始转动，“秒信号指示灯”开始闪亮，用秒表开始计时，当转杆停止运行，“秒信号指示灯”恒亮不闪，秒表计时停止比较秒表与实际运行时间的时间差。

允许误差不大于±2秒。

9.8.2确认标准及确认结果：

序号

1

2

3

设定时间/min

45min

45min

45min

测定时间/S

误差/S

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.9转轴转速确认记录

9.9.1确认方法：

在转动轴上设一个固定点，如贴一小块白色橡皮膏，分别设置转速为25转/分、50转/分、100转/分、200转/分，转速分辨率1转/分，按启停键，启动搅拌桨或转篮，用秒表计时，目视记数检测每根转轴每分钟的转速。

6个溶出杯中的转动轴，其转速均应一致。

稳速误差应≤±4%。

9.9.2确认标准及确认结果：

设置转速

实测转速

1

2

3

4

5

6

25转/分钟

50转/分钟

100转/分钟

200转/分钟

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.10温度均匀性确认

9.10.1确认方法：

将水浴箱中水位调至刻度线以上，将所规定的溶出介质脱气，并按规定量置于溶出杯中，开启仪器温度显示窗的启停键，使溶出仪处于加热控温状态，当温度达到设定温度，一般应根据室温情况，可稍高于37℃±0.5℃，以使溶出杯中溶出介质的温度为37℃，半小时后，用0.1分度的温度计，逐一在溶出杯中测量溶出介质的温度。

控制误差37℃时，六个溶出杯之间的差异应≤±0.5℃。

9.10.2确认标准及确认结果：

设定温度

实测温度

1

2

3

4

5

6

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.11通电状态及按键确认记录

项目

接受程度

检查结果

通电状态及按键

打开电源开关、温度显示窗时间显示窗转速显示窗数字显示清晰，控制面板上各键标志清晰、完整。

合格□不合格□

按动温度显示窗的启停键，水箱内传温介质正常循环，温度感应正常，按动温度显示窗的设置键，温度在5.0～（室温）45.0℃范围内可调。

合格□不合格□

按动时间显示窗的设置键，可任意设置所需时间。

合格□不合格□

按动运行控制的启停键，转轴转动正常，无明显振动或晃动，按动转速控制的设置键，转速在25～200转/分钟内可调。

合格□不合格□

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

9.12运行测试

9.12.1溶出介质的制备：

取磷酸二氢钾6.80g，加氢氧化钠1.58g，先用尽量少的水溶解，约50ml，加热煮沸并冷却至约41℃的水稀释至1000ml即得。

9.12.2对照品溶液制备：

取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置200ml量瓶中，加溶出介质适量，使水杨酸溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液

（1）。

（供篮法和桨法使用）取对照品

（1）10.0ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液

（2）（供小杯法使用）。

为了加快水杨酸的溶解速度，也可先用少量乙醇溶解后再用溶出介质稀释至刻度，但是乙醇的用量应不超过总体积1%，对照品溶液应平行制备两份。

9.12.3供试品溶液的制备：

9.12.3.1篮法和桨法

取溶出介质各900ml，分别置各溶出杯内，注意不要将空气带入溶出介质中，不要搅拌，温度平衡后，保持在37±0.5℃，调整转速为100转/分钟。

用吹风机、冷风、洗耳球或软刷小心除去片子表面的粉尘，选取水杨酸溶出度标准片6片称重后分别置于干燥的转篮中（篮法）或同时投入六个杯中（桨法）。

自标准片接触溶出介质时开始计时,经30分钟时取样,误差应不超过20秒，用不大于0.8µm孔径的滤膜滤过,取续滤液为供试品溶液。

自取样至过滤应在30秒内完成。

9.12.3.2小杯法：

取溶出介质各250ml，分别置各溶出杯内，注意不要将空气带入溶出介质中，不要搅，温度平衡后，保持在37±0.5℃，调整转速为75转/分钟。

用吹风机（冷风）、洗耳球或软刷小心除去片子表面的粉尘，选取水杨酸溶出度标准片6片称重后同时置于六个溶出杯中，自溶出度标准片接触溶出介质时开始计时，经30分钟时取样（误差应不超过20秒），用不大于0.8µm孔径的滤膜过滤，取续滤液1ml，用溶出介质稀释至10ml作为供试品溶液。

自取样至过滤应在30秒内完成。

9.12.4数据测定：

9.12.4.1篮法和桨法：

精密量取供试品溶液及对照品溶液

（1），定量稀释5倍后，在296nm的波长处，采用1cm吸收池，照《照紫外分光光度测定标准操作规程》（GZ/QC.ZL-074-00）测定，按计算公式计算每片的溶出量。

计算各水杨酸片溶出量的相对标准偏差RSD。

篮法和桨法溶出量测定计算公式：

每片的溶出量%＝

×100%

A供：

30分钟时供试品溶液的吸光度

F：

两份对照品的平均响应因子F＝

（F1和F2的比值应在0.99～1.01范围内,否则需要检查误差来源,直到符合要求为止）

F1：

第一份对照品相应因子F1＝

F2：

第二份对照品相应因子F2＝

A1：

第一份对照品溶液的吸光度

A2：

第二份对照品溶液的吸光度

C1：

第一份对照品溶液的浓度（mg/ml）

C2：

第二份对照品溶液的浓度（mg/ml）

M：

每片水杨酸溶出度标准片的片重

其中：

X为溶出量%的平均值Xi为各溶出杯溶出量%的测得值

9.12.4.2小杯法：

取供试品溶液及对照品溶液

（2），照《紫外分光光度测定标准操作规程》（GZ/QC.ZL-074-00）测定，采用1cm吸收池,在296nm的波长处测定吸光度，按计算公式计算每片的溶出量。

小杯法溶出量测定计算公式：

每片的溶出量%=

×100%

A供：

30分钟时供试品的吸光度

f：

供试品溶液的稀释倍数

F：

两份对照品的平均响应因子F＝

（F1和F2的比值应在0.99～1.01范围内,否则需要检查误差来源,直到符合要求为止）

F1：

第一份对照品相应因子F1＝

F2：

第二份对照品相应因子F2＝

A1：

第一份对照品溶液的吸光度

A2：

第二份对照品溶液的吸光度

C1：

第一份对照品溶液的浓度（mg/ml）

C2：

第二份对照品溶液的浓度（mg/ml）

标准偏差：

相对标准偏差（RSD）＝

其中：

X为溶出量%的平均值Xi为各溶出杯溶出量%的测得值

9.12.5可接受程度：

30分钟内6片溶出量及相对标准偏差均应在规定的范围内：

试验方法

篮法

桨法

小杯法

溶出量（%）

25%～30%

25%～32%

18%～26%

RSD（%）

≤5%

≤7%

≤8%

9.12..6性能确认结果（篮法和桨法）：

项目

对照品1

对照品2

供试品1

供试品2

供试品3

供试品4

供试品5

供试品6

称重/g

稀释倍数

吸光度

溶出量%

相对标准偏差

偏差描述：

结果评价：

□通过□不通过

确认人：

年月日

审核人：

年月日

10异常情况处理

设备验证过程中应严格按照本验证方案执行，出现个别检测项目不符合标准结果时，应按下列程序进行处理：

重检不合格项目或全部项目，分析不合格原因，若属设备运行方面的原因，应上报验证委员会，调整设备运行参数或对设备进行处理。

所有异常情况及处理过程均应记录备案。

编号

异常情况

处理措施

备注

1

2

3

4

11再确认

11.1目的

为了确保仪器能持续稳定的满足质量控制实验室的各项指标要求，需进行必要的再确认活动。

11.2概述

11.2.1仪器变更等引起的再确认

这类再确认的范围应建立在风险评估、变更控制和偏差文件的基础上，根据评估结果，重新进行安装确认，运行确认或性能确认。

仪器变更应该有记录，再确认应按照要求准备确认方案和报告。

11.2.2定期再确认

仪器定期再确认的目的是为了提供证明在仪器日常使用过程中，仪器本身或使用环境的变化（有意的或无意的）没有影响仪器的整体性能，确保分析数据的可靠性。

定期再确认通常重复初始确认过程中PQ的全部测试或部分测试。

再确认的时间间隔和测试内容应规定在确认报告或仪器的使用SOP中。

11.3详细内容

再确认类型

再确认项目

再确认周期

仪器变更等引起的再确认：

①经历重大维修，或更换关键部件；

②仪器的安装地点需要变化；

③软件或硬件升级；

④由偏差、数据超出标准或数据趋势分析引起。

安装确认

运行确认

性能确认

应及时进行再确认活动

定期再