第80号-化学药品新注册分类申报资料要求试行.doc

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化学药品新注册分类申报资料要求（试行）

第一部分

注册分类1、2、3、5.1类申报资料要求（试行）

一、申报资料项目

（一）概要

1.药品名称。

2.证明性文件。

2.1注册分类1、2、3类证明性文件

2.2注册分类5.1类证明性文件

3.立题目的与依据。

4.自评估报告。

5.上市许可人信息。

6.原研药品信息。

7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

8.包装、标签设计样稿。

（二）主要研究信息汇总表

9.药学研究信息汇总表。

10.非临床研究信息汇总表。

11.临床研究信息汇总表。

（三）药学研究资料

12.（3.2.S）原料药（注:

括号内为CTD格式的编号，以下同）。

12.1（3.2.S.1）基本信息

12.2（3.2.S.2）生产信息

12.3（3.2.S.3）特性鉴定

12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制

12.5（3.2.S.5）对照品

12.6（3.2.S.6）包装材料和容器

12.7（3.2.S.7）稳定性

13.（3.2.P）制剂。

13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成

13.2（3.2.P.2）产品开发

13.3（3.2.P.3）生产

13.4（3.2.P.4）原辅料的控制

13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制

13.6（3.2.P.6）对照品

13.7（3.2.P.7）稳定性

（四）非临床研究资料

14.非临床研究资料综述。

15.主要药效学试验资料及文献资料。

16.安全药理学的试验资料及文献资料。

17.单次给药毒性试验资料及文献资料。

18.重复给药毒性试验资料及文献资料。

19.遗传毒性试验资料及文献资料。

20.生殖毒性试验资料及文献资料。

21.致癌试验资料及文献资料。

22.依赖性试验资料及文献资料。

23.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。

24.其他安全性试验资料及文献资料。

25.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

26.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

（五）临床试验资料

27.临床试验综述资料。

28.临床试验计划及研究方案。

29.数据管理计划、统计分析计划。

30.临床研究者手册。

31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件；科学委员会审查报告。

32.临床试验报告。

33.临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件）。

34.数据管理报告、统计分析报告。

二、申报资料项目说明

（一）概要部分

1.药品名称：

包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。

新制定的名称，应当说明命名依据。

2.证明性文件：

2.1注册分类1、2、3类证明性文件

（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

　　（3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件；

　　（4）完成临床试验后申报生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准；

　　（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

应提供辅料的合法来源证明文件，包括辅料的批准证明文件、标准、检验报告、辅料生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件;

（6）直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

2.2.注册分类5.1类证明性文件：

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。

申请人提供的国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，应当符合世界卫生组织推荐的统一格式。

其他格式的文件，必须经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。

（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

（3）申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。

（4）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂或包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

（5）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

提供持证商总部所在国或者地区以外的其他国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件的，经国家食品药品监督管理总局认可。

（6）原料药可提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该原料药上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

也可提供欧洲药典适用性证明文件（CEP，CertificateofSuitabilitytotheMonographsoftheEuropeanPharmacopeia）与附件，或者该原料药主控系统文件（DMF，DrugMasterFile）的文件号以及采用该原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

（7）申请国际多中心临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。

（8）对于生产国家或地区按食品管理的原料药或者制剂，应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件，和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。

　　3.立题目的与依据：

包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。

对于注册分类2的药品，在《立题目的与依据》中，需要专门说明拟解决的问题和支持其具有明显临床优势的证据。

4.自评估报告：

申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请。

申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。

申请人应一并提交对研究资料的自查报告。

5.上市许可人信息：

根据《药品上市许可持有人制度试点方案》，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请成为药品上市许可持有人的申请人，应提交如下材料：

5.1资质证明性文件。

（1）药品生产企业、药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。

（2）科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。

5.2药品质量安全责任承担能力相关文件。

（1）科研人员申请临床试验的，应当提交药物临床试验风险责任承诺书，承诺临床试验开展前，向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。

（2）药品研发机构或科研人员申请成为持有人的，应当提交药品质量安全责任承诺书，承诺药品上市销售前向持有人所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；对于注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。

6.原研药品信息：

根据《化学药品注册分类改革工作方案》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第51号），原研药品为“境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品”。

对于注册分类2、3、5类，应按照下表及要求提交原研药品信息。

表1：

原研药品信息表

药品通用名称

英文名称

商品名

剂型

规格

包装规格

持证公司及地址

生产厂及地址

首次上市国家及时间

其他上市国家

是否已进口中国：

是□否□

进口注册证号

首次批准的时间

注册标准号

对照用原研药品：

产品批号

产品效期

贮存条件

数量

备注

以附件形式提供以下资料以及其他必要的资料：

合法来源证明（购货发票、赠送证明等）、实物照片、原研上市证明文件、说明书、质量标准（如有，请提供）、检验报告等。

7.药品说明书、起草说明及相关参考文献：

包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

（二）药学研究部分

12.（3.2.S）原料药

12.1（3.2.S.1）基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。

3.2.S.1.2结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3理化性质

提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

12.2（3.2.S.2）生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：

按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等。

（4）说明大生产的拟定批量范围。

生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。

3.2.S.2.3物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。

示例如下：

表1（注：

依次编号，下同）：

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

3.2.S.2.6生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。

提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

表xx：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

试制地点

试制目的/样品用途注1

批量

收率

工艺注2

样品质量

含量

杂质

性状等

注1：

说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；

注2:

说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。

12.3（3.2.S.3）特性鉴定

3.2.S.3.1结构和理化性质

（1）结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。

具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

（2）理化性质

提供详细的理化性质信息，包括：

性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等。

3.2.S.3.2杂质

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。

示例如下：

表xx：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。

结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、研究和控制。

12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。

表xx：

原料药质量标准

检查项目

方法（列明方法的编号）

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液的颜色与澄清度

溶液的pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

含量

3.2.S.4.2分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

3.2.S4.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。

示例如下：

表xx：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

3.2.S.4.4批检验报告

提供不少于三批样品的检验报告。

3.2.S.4.5质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

如果国内外药典已收载，一并进行比较。

12.5（3.2.S.5）对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。

12.6（3.2.S.6）包装材料和容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

表xx：

包材类型、来源及相关证明文件

项目

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，复合膜袋包装组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

（2）阐述包材的选择依据。

（3）针对所选用包材进行的支持性研究。

12.7（3.2.S.7）稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。

可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

13.（3.2.P）制剂

13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成

（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

表1（注：

依次编号，下同）：

单位剂量产品的处方组成

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

13.2（3.2.P.2）产品开发

提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：

3.2.P.2.1处方组成

3.2.P.2.1.1原料药

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。

3.2.P.2.1.2辅料

说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。

3.2.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如原研药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与原研药品的质量特性对比研究结果（需说明原研药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。

如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。

3.2.P.2.3生产工艺的开发

简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

表xx：

批分析汇总

批号

生产

日期

生产

地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

3.2.P.2.4包装材料/容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

表xx：

包材类型、来源及相关证明文件

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：

改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：

聚乙烯，第三层：

聚乙烯，第四层：

乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：

多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml。

铝塑泡罩包装，组成为：

PVC/铝、PVC/PE/PVDC/铝、PVC/PVDC/铝。

复合膜袋包装，组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：

表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。

如：

塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

（2）阐述包材的选择依据。

（3）对包材选择的支持性研究。

提供本品与直接接触药品的包装材料的相容性研究资料，包括相容性试验的内容、试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。

相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。

3.2.P.2.5相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

13.3（3.2.P.3）生产

3.2.P.3.1生产商

生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。

3.2.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

表xx：

批处方组成

成分

用量

过量加入

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

（2）工艺描述：

以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。

如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原