药物临床试验知识培训手册.docx
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药物临床试验知识培训手册
药物临床试验知识培训手册
目录
第一部分药物临床试验基础知识2
第二部分伦理委员会相关内容6
第三部分化学药品注册分类及临床试验要求15
第四部分药物临床试验相关内容18
问题思考31
中英文对照32
药物临床试验伦理审查工作指导原则34
世界医学会《赫尔辛基宣言》52
药物临床试验机构资格认定检查细则（试行）59
第一部分药物临床试验基础知识
1.医院申报药物临床试验机构资格认定的意义?
培养和提高医务人员严谨、科学、规范的医疗作风和科研素质。
提高医院的整体科研水平，扩大医院的医疗和学术影响，对医院的建设和发展具有重大意义。
增进各专业学科与国内外各医疗单位接触和了解，提供相互合作、学习的机会。
2.临床试验依据哪些法律法规？
1）《药品管理法》（2001年12月实施）
2）《药品注册管理办法》（2007年10月实施）
3）《药物临床试验质量管理规范》2003
4）《赫尔辛基宣言》（2013年最新版）
3.什么是GCP？
GCP的目的和依据是什么？
1）《药物临床试验质量管理规范》（GoodclinicalPractice，GCP）：
指临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。
2）共十三章七十条
3）目的：
1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2.保护受试者权益和安全。
4）依据：
赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量。
5）核心：
伦理性与科学性。
6）适用范围：
药物临床试验（包括人体生物利用度或生物等效性试验）。
7）GCP是2003年9月1日CFDA修订后，颁布执行。
4.为保证临床试验的质量，应该遵守哪三个原则?
伦理原则、科学原则和符合相关法规原则。
5.什么是SOP?
制定SOP的目的是什么?
标准操作程序（StandardOperationProcedure，SOP）：
将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来。
为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，是临床试验质量控制体系中的重要环节。
6.制订SOP的原则是什么?
写所要做的，做所写的，记录所做的。
7.药物临床试验运行流程：
1）申办方联络机构、专业组；
2）机构与专业组，评判承接项目的可行性；
3）专业组递交申请材料，机构办公室审核、受理；
4）向伦理委员会递交资料，伦理审核、批准；
5）机构办公室立项，签定协议；
6）试验启动：
召开启动会；
7）试验进行期间：
接受监查、稽查、视察，项目质控
8）试验结束：
所有临床试验资料归档
8.负责临床试验的研究者应具备什么条件？
1）在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；
2）具有试验方案中所要求的专业知识和经验：
3）对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；
4）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；
5）有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。
6）研究生、进修医生都不能作为临床试验的研究者。
9.什么是ICH?
ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）人用药物注册技术要求国际协调会。
由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的。
10.什么是CRO?
合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO），20世纪80年代初起源于美国。
一种学术性或商业性的科学机构。
申办者可委托其执行临床试验的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。
11.药物临床试验的依从性（Complianceinrelationtotrials），临床试验参与各方遵守与临床试验有关的所有要求、GCP和相应的医药管理法律法规。
12.临床试验的药物使用的依从性？
指对受试者对临床试验药物使用的遵从度，依从性范围是80%～120%。
依从性=已服用药物量/应服用药物量×100%
13.什么是多中心试验（MulticentreTrial）?
多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。
各中心同期开始与结束试验。
多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。
14.多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：
1）试验方案由各中心的主要研究者、申办者及统计专家共同讨论制订，伦理委员会批准后执行；
2）在临床试验开始时应组织研究者会议；
3）各中心同期进行临床试验；
4）各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；
5）不同中心以相同程序管理、使用试验用药品，包括保管、分发和回收；
6）根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；
7）建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制；
8）实验室检查可由中心实验室进行。
15.我国对临床试验的资料保存时间有何规定?
研究者应保存资料到临床试验结束后至少5年或试验药物获准上市后2年。
申办者应保存资料到试验药物获准上市后至少5年。
16.监查的目的?
监查员（a.CRA由CRO委派；b.monitor由申办方委派）。
监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规
17.最小风险（MinimalRisk）
指试验中预期风险的可能性和程度不大于日常生活、或进行常规体格检查或心理测试的风险。
第二部分伦理委员会相关内容
1.药物临床试验伦理委员会（IndependentEthicsCommittee,IEC）是什么组织?
由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。
2.伦理委员会的组成如何?
至少5人。
必须包括从事医药专业相关的人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，并有不同性别的委员。
3.伦理委员会工作程序?
1）试验开始前，伦理委员会应对临床试验进行审查。
a）研究者和申办者向伦理委员会提出申请并提供必要的资料；有关的批件，药检报告，该试验药临床前和临床有关资料的概述，知情同意书样本，试验研究方案，病例报告表等。
b）伦理委员会应在接到申请后尽早召开会议，审阅讨论。
对临床试验的审查意见应在讨论后以投票方式做出决定，参与该试验的委员应当回避。
因工作需要，伦理委员会可邀请非委员专家出席会议，但非委员专家不投票。
c）在审议后，表决结果，伦理委员会签发书面伦理批件，并附上出席会议人员的名单、其专业情况及签名。
d）试验方案需经伦理委员会同意并签发书面意见后方能进行。
2）试验期中，对所有试验方案的任何修改应向伦理委员会报告，经批准后方能执行。
在试验期中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。
3）伦理委员会的所有会议及其决议均应有书面记录。
记录保存至临床试验结束后至少5年。
4.伦理委员会的权力：
1）伦理委员会有权批准／不批准一项临床研究。
2）对批准的临床研究进行跟踪审查。
3）终止或暂停已经批准的临床研究。
5.伦理审查的方式：
会议审查、紧急会议审查、快速审查
6.伦理审查的流程：
审查申请的受理与处理，初始审查，跟踪审查，审查决定的传达。
7.伦理审查的类别：
1）初始审查
2）跟踪审查（包括：
修正案审查、研究进展报告、严重不良事件报告、违背方案报告、暂停或终止研究报告、结题报告）
3）复审
8.初次提交伦理审查申请时提交的文件应至少包括哪些？
申请表、CFDA的批件、药检报告、试验方案、知情同意书、招募受试者的材料、研究者手册、病例报告表、主要研究者履历、其他伦理委员会的重要意见
9.伦理审查的主要内容：
1）研究方案的设计与实施；
2）试验的风险与受益；
3）受试者的招募；
4）知情同意书告知的信息；
5）知情同意的过程；
6）受试者的医疗和保护；
7）隐私和保密；
8）涉及弱势群体的研究。
10.会议审查的流程
1）所有参会委员于签名；
2）主任委员/副主任委员主持会议；
3）主持人确定本次到会委员人数、均衡性符合法定要求。
4）主持人提醒与会的委员是否存在利益冲突，需要回避；
5）秘书通报上次会议记录；
6）秘书通报快速审查项目及SAE；
7）研究者根据顺序进行汇报；
8）主审委员提出审查意见；
9）全体委员对项目提出意见；
10）研究者、申办方回答伦理委员会委员提出的问题；
11）研究者及有利益冲突的委员离开会议室；
12）对研究项目进行讨论；
13）投票，秘书汇总投票单，填写“会议决定表”；
14）递交主持人向会议报告投票结果；
15）主持人通报投票结果并对投票结果作小结；
16）依据研究项目的风险程度确定项目持续审查的频率；
17）与会委员无异议后继续会议。
11.伦理委员会审查临床试验方案的要点是什么?
1）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
2）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
3）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；
4）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和／或保险措施；
5）对试验方案提出的修正意见是否可接受；
6）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度；
7）及时审查严重不良事件或其他可能影响研究风险/获益的任何事件或新信息；
8）暂停或提前终止试验的原因，以及对受试者的后续处理；
9）药物临床试验的完成情况。
12.投票表决时得票多少才算有效票数？
超过投票人数的二分之一。
13.伦理委员会的批复意见有几种？
1）同意
2）作必要的修正后同意
3）作必要的修正后重审
4）不同意
5）终止或暂停已经批准的临床试验
14.伦理委员会在作审查决定时，应符合以下条件：
1）申请文件齐全；
2）到会委员符合法定人数、性别及专业的规定；
3）遵循审查程序，对审查要点进行全面审查和充分讨论；
4）讨论和投票时，申请人和存在利益冲突的委员离场；
5）未参加审查会议的委员不得由其他委员代替投票。
15.批准临床试验项目必须至少符合以下标准：
1）对预期的试验风险采取了相应的风险控制管理措施；
2）受试者的风险相对于预期受益来说是合理的；
3）受试者的选择是公平和公正的；
4）知情同意书告知信息充分，获取知情同意过程符合规定；
5）如有需要，试验方案应有充分的数据与安全监察计划，以保证受试者的安全；
6）保护受试者的隐私和保证数据的保密性；
7）涉及弱势群体的研究，具有相应的特殊保护措施。
16.哪些委员必须参加伦理审查？
必须包括从事医药专业相关的人员、非医药专业人员及来自其他单位的人员，并有不同性别的委员，主任委员或副主任委员必须一人在场主持。
17.伦理委员会可邀请其他人员参加吗?
伦理委员会因工作需要可邀请非委员的专家（独立顾问）出席会议，但不投票。
18.年度/定期跟踪审查。
伦理委员会初始审查时应根据试验的风险程度，决定年度/定期跟踪审查的频率，定期审查药物临床试验的进展情况，评估受试者的风险与受益。
定期审查至少每年一次。
19.什么是知情同意?
指受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。
20.什么是知情同意书（InformedConsentForm，ICF）？
’
是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。
21.知情同意书告知的内容是？
1）试验目的、应遵循的试验步骤（包括所有侵入性操作）、试验期限。
2）预期的受试者的风险和不便。
3）预期的受益。
当受试者没有直接受益时，应告知受试者。
4）受试者可获得的备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益。
5）受试者参加试验是否获得报酬。
6）受试者参加试验是否需要承担费用。
7）能识别受试者身份的有关记录的保密程度，并说明必要时，试验项目申办者、伦理委员会、政府管理部门按规定可以查阅参加试验的受试者资料。
8）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和相应的补偿。
9）说明参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响。
10）当存在有关试验和受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，有联系人及联系方式。
22.伦理审查意见/批件经伦理委员会由主任委员（或主持会议的副主任委员）审核签字后，应及时传达给申请人
23.知情同意书的签署时间点?
签署知情同意书应在临床试验开始之前，伦理委员会批准之后。
24.什么人须在知情同意书上签字?
经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书，由受试者和研究者在知情同意书上签字并注明日期。
当受试者不能给予充分知情同意时，要获得其法定代理人的知情同意，如有可能还应同时获得受试者本人的同意。
25.对无行为能力的受试者，如何获得知情同意书?
对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些受试者也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。
26.在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者吗?
可以，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。
27.试验方案和知情同意书修改要求?
试验方案和知情同意书需伦理委员会审议，且其修改也需再次审议。
其中知情同意书必须受试者或其合法代表人及研究者签字，修改后的知情同意书需要再次告知取得同意并签字。
28.受试者的权益保护?
原则?
受试者权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑；
伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。
原则：
所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害
29.知情同意书是否能够贴在病例报告表上?
不放在病例报告表（CRF）中。
由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期，并向受试者或其法定代理人提供签名及签署日期的知情同意书副本。
30.赫尔辛基宣言宗旨?
宗旨是公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》。
最新版为2013版。
31.应当保护受试者哪些权益?
生命健康权、自我决定权、知情权、隐私权、获得赔偿权。
32.申办者应对参加临床试验的受试者提供什么保障?
对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿，必要时应提供保险。
33.申办者应向研究者提供什么方面的担保?
应提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。
34.数据安全监察委员会（DataandSafetyMonitoringBoard）
由申办者负责建立的一个独立的数据安全监察委员会，其职责是定期评估试验进展，分析安全性数据以及重要的效应指标，并向申办者提出试验继续进行、或进行修正、或提前终止的建议。
35.不依从/违背方案（Non-compliance/Violation）
指对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况。
36.非预期不良事件（UnexpectedAdverseEvent）
不良事件的性质、严重程度或频度，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册、药品说明）所描述的预期风险。
37.弱势群体（VulnerablePersons）
相对地（或绝对地）没有能力维护自身利益的人，通常是指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人，包括未成年人，因为精神障碍而不能给予知情同意的人等。
弱势受试者还包括无药可救疾病的病人、处于危急状况的病人，住在福利院的人、失业者或穷人、少数民族、无家可归者、流浪者、难民、囚犯、孕妇和胎儿、未成年者和无能力知情同意的人（如精神病患者或智力低下者）。
第三部分化学药品注册分类及临床试验要求（专业组必须掌握）
1.化学药品注册分类有哪些?
《化学药品注册分类改革工作方案》，CFDA，2016年第51号，2016年03月09日
注册分类
分类说明
包含的情形
1
境内外均未上市的创新药
含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。
2
境内外均未上市的改良型新药
2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。
2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3
仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品
具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。
4
仿制境内已上市原研药品的药品
具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。
5
境外上市的药品申请在境内上市
5.1境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。
5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。
2.新注册分类中，关于新药的含义是什么？
新药指中国境内外均未上市的药品，分为创新药和改良型新药。
注册分类1为创新药，强调含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物；
注册分类2为改良型新药，在已知活性成份基础上进行优化，强调具有明显的临床优势。
3.什么是创新药？
创新药指含有新的结构明确、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品，不包括改良型新药中2.1类的药品。
4.什么是仿制药？
仿制药是指仿制已上市原研药品的药品，分为两类，一是仿制境外已上市境内未上市原研药品，二是仿制境内已上市原研药品。
仿制药要求与原研药品质量和疗效一致。
5.第5类药品的含义是什么？
第5类药品是指境外上市的药品申请在中国境内上市，分为原研药品和非原研药品两类。
6.临床试验的分期?
Ⅰ期临床试验：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
即观察人体（主要为健康志愿者）对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
病例数要求20—30例。
Ⅱ期临床试验：
探索性试验。
初步评价药物对目标适应症受试者的治疗作用和安全性，为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
Ⅲ期临床试验：
确证性试验。
进一步验证药物对目标适应症受试者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。
Ⅳ期临床试验：
新药上市后应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系及改进给药剂量等。
7.新药的临床研究要求?
（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；
（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：
✧Ⅰ期为20至30例；
✧Ⅱ期病例数不少于100对，其中试验组病例数不少于100例，试验组与对照组比例1:
1；
✧Ⅲ期试验组病例数不少于300例，试验组与对照组比例一般为3:
1；
✧Ⅳ期为2000例。
第四部分药物临床试验相关内容（专业组必须掌握）
1.临床试验（clinicaltrial）
指任何在人体（受试者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及／或试验药物的吸收、分别、代谢和排泄，其目的是确定试验药物的疗效与安全性。
2.试验方案（protocol）
叙述试验的背景、理论基础和目的，实验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的的条件。
方案注明版本号与版本日期，由参加试验的主要研究者、研究机构、统计方和申办者签章并注明日期。
3.制定试验方案的依据有哪些？
GCP、药物临床试验批件、注册管理办法中关于临床试验的要求、与试验药物相关的临床试验技术指导原则、国内外相关同类药物的临床试验资料、药物临床前及临床试验数据结果、医学指南。
4.临床试验设计的4项原则？
代表性、重复性、随机性、合理性。
5.药物临床试验方案实施前，需经过伦理委员会批准同意。
6.临床试验开始前研究者和申办者达成的书面协议应该包括哪些内容？
就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工、研究经费等达成书面协议。
7.如何建立临床试验的质量保证体系?
严谨的研究团队、分工明确的人员职责、制定规范的管理制度、严格执行试验方案及SOP、做好机构、专业组的质控，配合申办方的监查、稽查及管理部门的视察。
8.为保证临床试验的质量，应抓好哪些环节?
伦理委员会批准；受试者知情同意；遵循法规、临床试验方案及SOP；试验数据记录及时、规范。
9.试验设计的类型有哪些？
平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计。
10.什么是研究者手册（Investigator’sBrochure，IB），包括哪些内容？
研究者手册是有关试验药物在进行人体研究前已有的临床与非临床研究资料，是新药资料概要，可作为研究者指南，向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。
包括：
1）新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、毒理、药动学及临床资料的简要概述。
2）介绍化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应证等：
物理性质、化学性质和药物特征及处方组成。
3）新药临床前药理学、毒理学、动物体内药效动学及药动学的研究。
4）在人体内的药动学、安全性及疗效以及市场应用经验的研究，如注明己上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料（如处方、剂量、用法和不良反应等）。
11.申办者暂停或提前终止试验，需通知那些部门?
申办者须书面通知药物临床试验机构、研究者、伦理委员会和食品药品监督管理部门，并述明理由。
12.什么是病例报告表?
一式几份，
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