课题申请书.doc
《课题申请书.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课题申请书.doc（49页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
国家高技术研究发展计划（863计划）
项目课题申请书
技术领域名称：
生物和医药技术
项目名称：
重大疾病的分子分型和个体化诊疗
课题名称：
心血管疾病的分子分型与个体化诊疗
依托单位：
申请负责人：
中华人民共和国科学技术部
二00六年十月二十六日
填写说明
一、请严格按照表中要求填写各项。
二、项目课题只能由法人提出申请，法人是当然的课题依托单位，且须指定一名自然人担任课题申请负责人。
课题申请负责人在该课题批准后的实施过程中，是该课题的实际负责人。
每个课题申请只能有一个课题申请负责人和一个依托单位。
三、申请书中第一次出现外文名词时，要写清全称和缩写，再出现同一词时可以使用缩写。
四、组织机构代码是指课题承担单位组织机构代码证上的标识代码，它是由全国组织机构代码管理中心所赋予的唯一法人标识代码。
五、附件中相关材料需要以电子文档方式上传，具体要求详见国家科技计划项目申报中心网站中的863计划申报用户手册。
六、课题依托单位的管理员用户需在审核意见中填写依托单位负责人姓名，并经征求协作单位意见后填写协作单位负责人姓名，提交国家科技计划项目申报中心后，即视为审核意见有效。
一、基本信息
课题名称
心血管疾病的分子分型与个体化诊疗
行业领域
人口与健康
预计完成年限
2006.11-2010.12
课题密级
公开级
预期成果类型
论文、专利
课题
申请
单位
信息
单位名称
XX大学
单位性质
大学
通讯地址
XXXXXXXXXXXXXXXXX号
邮政编码
1234567
所在地区
XXXXXX市
单位主管部门
教育部
联系电话
010-87625433
组织机构代码
65448755-4
传真号码
010-87625433
单位成立时间
1920年
电子信箱
dsp2005@
课题
申请
负责人
信息
姓名
xx
性别
男
出生日期
1946年7月7日
职称
教授
最高学位
博士
从事专业
内科学（心血管病）
联系电话
010-87625433
移动电话
13862453443
传真号码
010-87625433
电子信箱
wulizong@
证件类型
身份证
证件号码
433202194607076822
协作
单位
信息
单位名称
单位性质
组织机构代码
首都医科大学附属安贞医院
医院
40068852-9
中国协和医科大学阜外心血管病医院
医院
71780007-2
上海人类基因组研究中心
研究单位
42520315-3
课题经费来源
（万元）
总经费
3500.00万元
申请863计划资助
2500.00万元
其它国家级资助（包括部门匹配）
1000.00万元
地方政府匹配
银行贷款
自有资金
其它资金
经费备注
49
二、课题组主要研究人员情况（本部分字数要求3000字以内）
序号
姓名
性别
出生
日期
职称
职务
专业
累计为本课题工作时间（人月）
课题组中职务（组长、副组长或成员）
在课题中分担的任务
所在单位
1
xxxx
男
1969.9
教授
副校长
内科学（心血管病）
30
组长
课题总体设计、制定研究内容和技术路线、组织实施
xxxxxxx医院
2
xxxx
女
1967.11
教授
常务副院长
医学遗传学
35
副组长
基因分型及基因功能研究
xxxxxxxx医学院
3
xxx
女
1954.11
研究员
主任
心血管病流行病学
35
副组长
样本采集，部分分析测试工作
首都医科大学附属北京安贞医院
4
xxxx
男
1951.1
教授
副院长
内科学（心血管病）
35
副组长
样本采集，部分分析测试工作
中国医学科学院阜外心血管病医院
5
xx
女
1963.4
研究员
副主任
医学遗传学
35
副组长
SNP筛选和芯片制作
上海人类基因组研究中心
6
xxxx
男
1958.11
教授
主任
内科学（心血管病）
30
成员
样本采集，部分分析测试工作
中国医学科学院阜外心血管病医院
7
xxxx
女
1972.3
副教授
内科学（心血管病）
35
成员
样本采集
复旦大学附属中山医院
8
xxx
男
1957.3
教授
副主任
内科学（心血管病）
35
成员
样本采集
华中科技大学同济医学院附属同济医院
9
xxx
男
1961.11
教授
内科学（心血管病）
35
成员
样本采集
中山大学附属第一医院
10
xxxxx
男
1949.12
教授
主任
内科学（心血管病）
35
成员
样本采集
四川大学华西医院
11
xxxx
男
1957.3
教授
院长
内科学（心血管病）
35
成员
样本采集
西安交通大学医学院附属医院
12
xxxxxx
女
1974.10
副教授
生化与分子生物学
35
成员
基因分析功能研究
中国医学科学院基础医学研究所
参加课题总人数12人其中：
高级职称12人，中级职称人，初级职称人，无职称人；
其中具有：
博士学位12人，硕士学位人，学士学位人，其它人；合计：
投入410人月
2.1课题组长、副组长资历情况（从事过的主要研究任务及所负责任和作用，主要研究成果、发明专利和获奖情况，在国内外主要刊物上发表论文情况，特别是与本申请课题相关的研究成果情况）
组长：
xx，博士，中国工程院院士
现任xx大学副校长，医学院院长，xx大学心血管重构与功能研究教育部和卫生部重点实验室主任，xx大学xx医院心内科主任，博士生导师。
主要研究方向为动脉粥样硬化和心力衰竭，作为课题负责人承担国家“973”重大基础研究分课题、国家“十五”和“十一五”攻关项目、国家自然科学基金海外学者合作研究基金、国家自然科学基金、国家教委霍英东教育基金会项目、卫生部临床学科重点项目等国家和省部级重点和计划研究课题20余项，在国内外专业杂志发表论文500余篇，在《Circulation》、《EuropeanHeartJournal》、《BritishHeartJournal》、《AmericanHeartJournal》、《AmericanJournalofCardiology》、《EuropeanJournalofHeartFailure》、《FEBSLetters》、《BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications》等SCI收录杂志发表论文50余篇，被国内外权威杂志和专著引用1500余次，主编我国第一部《多普勒超声心动图学》和《介入性超声心动图学》以及教育部全国高等学校医学规划教材《内科学》，参编专著19部，获国家级科技进步二等奖1项，三等奖3项，省部级科技进步一等奖4项、十大成果奖1项、二等奖19项、三等奖16项。
担任国内外20余种专业杂志的主编、副主编或编委工作。
他多次主办或主持国际或全国学术会议，多次代表中国赴日本、美国、加拿大等国家主持国际学术会议并发表学术讲座，在国际学术界产生了重要的影响。
他先后获得国家级有突出贡献的中青年专家、全国有突出贡献的留学回国人员、国家“百千万人才工程”首批第一二层次入选者、全国卫生系统先进工作者、首届中国医师奖等荣誉奖励20余项。
副组长：
xxx，博士，教授，“长江学者奖励计划”第五批特聘教授
现任xx大学实验畸形学教学部重点实验室主任，医学遗传学研究所所长，博士生导师。
主要从事疾病致病基因定位、克隆和功能分析研究工作。
作为第一作者或通讯作者在国内外重要学术刊物上发表论文60余篇，其中影响因子在10以上的有《NatureGenetics》、《Cell》和《AmericanJournalofHumanGenetics》。
主持973项目子课题、863项目子课题、国家杰出青年基金、国家自然科学基金等项目10余项，作为项目负责人获省部级一等奖2次，二等奖2次，2002年获国家杰出青年基金。
副组长：
xx，博士，研究员
现任首都医科大学附属北京安贞医院北京心肺血管疾病研究所流行病研究室主任，北京心肺血管疾病研究所副所长，博士生导师。
主要从事心血管疾病的流行病学研究。
在《Circulation》、《JournaloftheAmericanMedicalAssociation》等国内外专业杂志发表论文100余篇，SCI收录10余篇。
承担国家“863”计划项目、国家十五攻关项目、WHO项目等10余项。
荣获北京市科技进步二等奖等省部级奖励5项。
副组长：
xx，博士，教授
现任中国医学科学院心血管病研究所副所长，中国协和医科大学阜外心血管病医院副院长，基因与临床教育部重点实验室主任，高血压诊治中心主任，心内科管委会副主任，博士生导师。
主要从事心血管疾病的分子遗传学研究。
在《Circulation》、《Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology》等国内外重要学术刊物上发表论文50余篇。
申请专利15项。
主持973项目子课题、863项目子课题、国家十五攻关项目、国家自然科学基金等项目10余项。
副组长：
xx，博士，研究员，国家杰出青年科学基金获得者
现任上海人类基因组研究中心常务副主任，遗传学部负责人，上海交通大学医学院博士生导师。
主要从事分子遗传学、基因组学和系统生物学在多基因疾病中的应用研究；构建人类基因组SNP及其单倍型研究技术平台，并应用于疾病易感性和药物基因组学等研究。
以第一作者或通讯作者在《Science》、《NatureGenetics》等国际性著名学术刊物上发表相关研究论文多篇。
现已发表研究论文140余篇，其中82篇发表于国际性杂志上，引证1250次。
申请专利116项。
近年来先后主持承担了国家“863”计划项目、国家“973”项目、国家自然科学基金重大项目、上海市科委重大项目研究等共计十项。
荣获国家自然科学奖二等奖和省部级一等奖5项，获2006年度国家杰出青年科学基金。
2．2课题组长、副组长目前承担863计划和其它国家科技计划课题情况（请填写下表,如有未尽事宜应进行说明）
姓名
承担课题名称
课题经费数
（万元）
课题开始
时间
课题结束
时间
所属科技
计划
张运
重大血管性疾病发病机制和防治的基础研究
405
2006
2011
973项目
其他说明事项：
2.3课题组长及课题组主要成员是否曾就相同或类似课题向863计划和国家其它科技计划提出申请（如有，请说明申请人姓名、申请科技计划名称、申请课题名称、申请时间、申请结果等情况，并说明与本课题申请的关系）
三、课题情况（本部分字数要求20000字以内）
3.1课题简介（简要说明课题的目的意义、主要研究内容、预期目标等。
字数要求1500字以内）
在世界范围内，由动脉粥样硬化（AS）所导致的冠心病已成为人群最主要的死亡原因。
然而，目前冠心病的临床预测主要依据美国费明翰计分，但其依据是冠心病危险因素的数量和强度，因而并非早期预测；目前冠心病的临床分型主要依据患者临床表现和实验室检查，这种分型方法只是针对晚期防御而非早期预警；目前冠心病的药物治疗主要依据临床试验的结果，但由于无法预测哪些患者服药显效、低效或无效，临床上全部患者服药只能达到使少数患者避免心血管病事件的目的，这既造成了较多的药物副作用又导致了严重的资源浪费。
为了解决这些冠心病研究中存在的重大问题，探讨冠心病早期预警、分子分型和个体治疗的新技术和新方法，本课题组拟在北京、上海、济南、武汉、广州、成都和西安等7个城市的8大医疗机构，构建心血管疾病资源收集、保存和利用共享平台和临床多中心协作网络，按统一要求收集和保存3500例冠心病和3500例正常人的临床资料及血液、组织和DNA标本，建立冠状动脉粥样硬化的标本库和数据库；综合利用全基因组基因SNP和重要候选基因SNP关联分析方法，并与功能研究相结合的多阶段多层次的研究策略，发现与我国冠状动脉粥样硬化发病危险显著关联的等位基因，分析基因－基因和基因－环境交互作用；在每个包括500例冠心病和500例对照者的人群共三个人群3000例受试者中进行3个层次的筛选，确定可用于冠状动脉粥样硬化早期诊断的SNPs位点，研制基因芯片；通过对冠状动脉粥样硬化发生、发展过程中的分子表型分析，发现早期诊断分子标记物；对重要候选基因和强关联SNP进行功能分析，发现新的药物靶点和生物标记物；在2000例冠心病和2000例对照者中检验SNP芯片诊断冠心病的准确性；在2000例具有冠心病高危因素的患者和2000例对照者中进行临床和冠状动脉64排CT的长期随访，对比SNP芯片和费明翰计分两种方法预测冠心病的准确性；选择冠心病治疗的4种主要药物—辛伐他汀、阿司匹林、培哚普利和美托洛尔，在每组300例共4组1200例冠心病患者中分析这些药物代谢、转运和作用靶点的SNP，在此基础上研制个体化药物治疗基因型诊断芯片；在2000例冠心病患者中验证个体化药物治疗基因型诊断芯片的准确性。
本课题的预期目标包括：
（1）提供开放共享的冠状动脉粥样硬化多中心共享平台，建立覆盖7省市的冠心病基础和临床研究网络；
（2）获得一批自主知识产权的易感基因，进一步揭示冠状动脉粥样硬化的分子机制，初步达到冠心病的早期预测、早期预防、早期诊断和早期治疗；（3）完成冠状动脉粥样硬化的全基因组关联分析，发现易感基因并阐明其信号传导通路；（4）研制可用于冠状动脉粥样硬化分子分型和危险度评估的生物芯片和诊断试剂盒；（5）研制个体化药物治疗基因型诊断芯片，提出并推广中国人群冠状动脉粥样硬化个体化治疗方案。
这些目标的实现，对于降低冠心病的发病率和死亡率，提高人民健康水平，促进国家经济发展和建设我国和谐社会、具有重大的现实意义和深远的战略影响。
3.2课题主要研究技术的国内外发展现状与趋势，课题主要研究技术国内外专利申请和授权情况
一、国内外发展现状和趋势
（一）心血管疾病的全球威胁
进入本世纪以来，心血管疾病已成为是危害人类健康的全球性疾病。
根据WHO2003年的统计资料，心血管病已成为全世界第一位死亡原因，年死亡人数达1660万，占全球各种死因的1/3，其中720万人死于冠心病，550万人死于脑血管病。
在过去30年中全世界由于心血管疾病导致的死亡增加了60％。
据美国2003年的统计资料，美国1,800万人患心血管疾病，平均每天2,600人死于心血管病，平均每34秒死亡1人，心血管病死亡已占美国总死亡人数的38.5%。
根据2003年中国卫生事业发展情况统计公报，心血管病已成为我国城乡居民第一位死亡原因，心血管病死亡已占总死亡人数的23%。
2003年我国190万人死于心血管疾病，其中心脏病死亡68.4万，脑卒中死亡121.6万，平均每天5,200人死于心血管病，每16秒死亡1人，这一死亡速度是美国人心血管病死亡速度的2倍！
心血管疾病的高发病率和高死亡率，已成为制约我国社会和经济发展的重要因素，我国2002年卫生总费用达5684.6亿元，比2001年增加658.7亿元（年度增长13%），用于心血管病防治费用每年已逾千亿元。
（二）动脉粥样硬化的病理学研究进展
动脉粥样硬化（AS）是以进行性脂质沉积、纤维组织增生和炎性细胞浸润为特征的累及全身大、中型弹性和肌性动脉的慢性疾病。
病理学研究证明，主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和下肢动脉是AS的易患部位。
因此，AS是导致腹主动脉瘤、冠心病、脑梗死、肾血管性高血压和间歇性跛行的共同病理学基础，其中冠状动脉粥样硬化是AS致死的最主要原因，因而成为全世界心血管基础和临床研究的热点。
1995年，美国心脏病协会首次将AS的病理学改变分为6种基本类型：
I型：
初始病变，仅在镜下可见动脉内膜下散在的来源于巨噬细胞源的泡沫细胞，常见于婴儿和儿童；II型：
脂质条纹，是肉眼可见的最早病变，镜下可见聚集的泡沫细胞和散在的细胞外脂滴，常见于儿童；III型：
粥样瘤前期，镜下细胞外脂滴聚集形成脂池，常见于青中年人；IV型：
粥样瘤，脂池汇聚成脂核，覆盖以纤维帽，构成AS斑块，常见于中年人；V型：
纤维粥样瘤，纤维帽增厚，新生血管增多，斑块增大，常见于中老年人；VI型：
复杂病变，斑块表面破裂，出现斑块内出血或表面血栓形成，常见于中老年人。
近年研究发现，尽管人类的AS病变持续终生，但却是一个稳定期和不稳定期交替出现的非线性发展过程，这一过程取决于斑块的稳定程度,稳定性斑块可不产生任何症状或仅有劳力性缺血症状,而不稳定斑块可导致猝死、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和缺血性脑卒中。
最常见的不稳定斑块称为薄帽纤维粥样瘤（Thin-capFibroatheroma，TCFA）。
（三）动脉粥样硬化的发病机制研究进展
由于AS是一种涉及多种病因和多种生理、生化和病理变化的慢性复杂性疾病，确切的病因和发病机制仍未完全阐明。
然而，近年来随着分子生物学技术和动物模型研究的快速发展，人们对于AS的认识不断深化。
已知AS的发生和发展涉及以下几个重要环节：
（1）内皮细胞功能异常：
这是AS发生的始动环节。
在多种AS危险因素的作用下，血管内皮功能出现异常，内皮通透性增加，血浆低密度脂蛋白进入并沉积在血管内膜；
（2）炎症反应：
在内皮细胞分泌的趋化和黏附因子的作用下，管腔中的单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞黏附并进入管壁，单核细胞增殖并分化成巨噬细胞；（3）氧化应激：
在多种氧化性反应产物（reactiveoxygenspecies，ROS）的作用下，进入内膜的低密度脂蛋白（LDL）被氧化为具有致AS最强作用的氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL），巨噬细胞吞噬ox-LDL后形成泡沫细胞，后者死亡后释放脂质形成坏死核；（4）细胞增殖和凋亡；在炎性因子的刺激下，平滑肌细胞增殖并游移至内皮下，分泌胶原形成纤维帽。
在血流动力学触发因素和活动性炎症作用下，平滑肌细胞产生凋亡，纤维帽变薄和破裂；（5）血小板激活和凝血反应：
斑块破裂后可激活血小板和组织因子，形成管腔内血栓，最终导致急性心血管病事件。
因此，上述几个环节构成了近年来AS基础和临床研究中干预的靶点。
（四）动脉粥样硬化的危险因素研究进展
虽然AS的病因至今不明，但通过大量的流行病学调查和大规模随机临床试验，已知有多种与AS相关的危险因素，这些因素可分为三类：
（1）由遗传决定的危险因素：
如家族史、性别、年龄等；
（2）由环境决定的危险因素：
如吸烟、饮食、体力活动、感染、空气污染等；（3）由遗传和环境共同决定的危险因素：
如血脂异常、高血压、肥胖、糖尿病、高半胱氨酸血症、高纤维蛋白原血症、C应蛋白升高等。
著名的美国心血管病流行病研究—费明翰研究根据性别、年龄、总胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、收缩压水平和吸烟状况等6个危险因素制定的可预测10年内罹患冠心病危险的计分和量表在西方发达国家人群中具有较高的准确性，已在临床广泛应用。
临床试验证明，戒烟、积极控制血脂、血压和血糖水平，可显著降低AS的发病率和死亡率。
然而，经典的危险因素具有明显的限制性：
（1）这些因素只能解释大约50%的冠心病危险的变异；
（2）多个危险因素的综合作用显著大于单个因素作用之和，提示表型各异的危险因素可能具有共同的信号激活和放大通路；（3）危险因素具有明显的地域、种族和人群差异性，费明翰计分并不完全适用于亚洲和中国人；（4）现代的调脂和降压治疗只能分别降低30%和20%左右的冠心病事件发生率。
因此，国际上近年采用SNP的全基因组扫描技术，从分子水平寻找AS的易感基因，这不仅有助于阐明基因-基因以及基因-环境间的复杂相互作用，而且有助于发现AS早期诊断的分子标记和早期预防的新靶点。
（五）动脉粥样硬化的相关基因研究进展
随着人类基因组计划的完成以及HapMap计划和蛋白质组计划的实施，寻找AS这类复杂疾病相关基因的研究策略不断发展，定位克隆、定位候选克隆、基因表达谱研究、候选基因分析以及目前基于家系和大规模病例对照的全基因组关联研究等研究策略逐步完善，对于发现AS等复杂疾病易感基因研发挥了重要的作用。
近年来，国际上应用基于候选基因的关联分析和基于全基因组的连锁分析和关联分析策略，在冠状动脉粥样硬化及其并发症的相关基因研究方面取得了重要进展。
首先，在心肌梗死家系连锁分析方面，2003年Wang等采用全基因组扫查方法对一个有13个冠心病患者的家系进行了分析，发现MEF2A（肌细胞增强因子2A）基因是导致该家系患病的致病基因。
其他冠心病或心肌梗死家系研究证实该基因是冠心病的致病基因。
采用相同的家系连锁分析方法，Helgadottir等分离到两个心肌梗死的致病基因，即涉及炎症和免疫通路的ALOX5AP和LTA4H基因，它们在冠心病发生中的作用得到许多研究的证实。
目前用家系连锁分析方法目前已经定位了近30个基因位点，为进一步分离冠心病相关基因奠定了基础。
分离和鉴定心血管病易感基因的另一个研究策略是候选基因关连分析，即选择参入冠心病发生发展过程中的相关基因，分析基因内多态位点在患者和正常对照群体中的频率差异，从而确定该多态位点在疾病发生中的作用。
采用此方法已发现了数十个冠心病相关基因易感等位基因，如ApoE基因的E4，MEHFR基因的C677T，ACE基因的DD，ApoB基因的GG，PAI1基因的4G/5G等。
十五期间本课题组利用从北京地区多家医院收集到的冠心病病例对照样本，对引起AS的一些候选基因进行了关联分析，证实了一些候选基因在中国人群AS发生中的作用。
然而，以上研究均基于单个基因或少数基因，由于冠心病是一种由遗传-环境因素相互作用所导致的具有高度异质性和复杂性的多基因遗传性疾病，单个基因研究具有很大的限制性。
此外，一些研究者进行了多个候选基因的病例对照关联分析，McCarthy等同时分析了111个候选基因210位点,Yamada等分析了71个候选基因的112个位点，分别发现3个候选基因与冠心病/心肌梗死关联。
但是，这些大规模多候选基因研究依然缺乏在整体水平上对疾病的分析，也未能对基因-基因、基因-环境的相互作用进行深入探讨。
新近发展起来的以第三代DNA多态位点——单核苷酸多态位点（singlenucleotidepolymorphism,SNP）为标记的基于全基因组的关联研究策略是一种不基于假设的、无偏倚的、全面筛选新基因的策略，从而克服了以往方法存在的局限性，所利用的多态位点SNP在基因组中分布广、密度高、易于分型，对于鉴定
升级会员 