中国乳腺癌新辅助治疗专家共识全文文档格式.docx

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《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》指出，降期手术、降期保乳、降期保腋窝和体内药敏等为新辅助治疗的主要目的，并由此区分新辅助治疗的必选人群、优选人群和可选人群［4］。

为进一步规范新辅助治疗的适用人群，专家组推荐：

①所有患者需要在明确病理学诊断及免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）亚型划分后，制订治疗策略。

②新辅助治疗适用人群的筛选包含两个侧重点，必选人群是指有局部治疗需求的患者，如期望新辅助治疗后降期手术、降期保乳和降期保腋窝的患者；

而优选人群是期望通过新辅助治疗了解肿瘤对相应治疗的反应性，并且根据全疗程新辅助治疗后是否达到病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）而制订后续辅助治疗策略，因此更推荐对于有一定肿瘤负荷（T2期或N1期及以上）的三阴性或HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗。

02、新辅助治疗前评估

无论初诊时是否为可手术乳腺癌，专家组均推荐需等待完整的IHC结果后进行后续治疗策略的制订。

《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》［1］已明确指出，对于所有患者均需进行基线、新辅助治疗中、新辅助治疗后的影像学评估，其中原发灶疗效评估需涵盖超声及乳腺X线检查，对于有保乳需求的患者则强烈推荐乳腺磁共振成像检查。

在此基础上，专家组更新推荐：

①采用超声、乳腺X线、乳腺磁共振成像、胸部计算机体层成像（computedtomography，CT）等影像学检测手段对原发灶、区域淋巴结、常见转移部位（肝、肺）等进行基线和新辅助治疗后的疗效评估；

②并非所有患者均需实施骨扫描或正电子发射/CT（positronemissiontomography/CT，PET/CT）检查，然而对于肿瘤负荷较大的患者（如T3期或N2期及以上）建议行骨扫描和（或）PET/CT检查评估全身潜在转移病灶；

③对于原发灶可采用纹身、体表投影和（或）金属标志物予以标识，金属标志物可放置在肿瘤中央和（或）肿瘤边缘，当无乳腺内标识时，体表纹身、肿块体表投影标识或图示等外标识，也是各中心在临床实践当中可采用的方案；

④临床体检结合超声影像对腋窝（区域）淋巴结进行详细评估，基线时如超声提示腋窝可疑淋巴结，需行超声引导下穿刺活检以明确腋窝淋巴结的状态。

无论是否计划新辅助治疗后降阶梯保腋窝，均建议对阳性淋巴结放置金属标志物予以标识。

03、手术治疗规范

1、降期保腋窝

结合当前多项国内外指南［5-6］，中国专家组推荐适用于新辅助治疗降期保腋窝的人群需同时满足：

新辅助治疗前为cN1期，新辅助治疗后临床评估腋窝淋巴结阴性、采用双示踪技术行前哨淋巴结活检、取出≥3枚前哨淋巴结且病理学检查确认阴性的患者，可免除腋窝淋巴结清扫手术。

随着荧光染料作为前哨淋巴结示踪剂的数据越来越充实［7］，专家组认为荧光染料也可以作为一种较好的示踪方法，可替代蓝染与核素示踪联合，但不推荐在核素示踪不可及时与蓝染的联合。

仅有不到60%的专家认同，对于有经验的外科医师，可采用蓝染单示踪方式进行新辅助治疗后降期淋巴结的示踪。

对于不完全符合降期保腋窝条件的情况，如术中仅取出1-2枚前哨淋巴结或取出的前哨淋巴结仍有低负荷的肿瘤残留时，后续的局部治疗需个体化谨慎考量，如对于三阴性和HER2阳性患者，新辅助治疗腋窝淋巴结转阴后，仅取出1-2枚前哨淋巴结，且淋巴结为阴性，部分专家认同可豁免腋窝淋巴结的清扫，并通过放疗降低局部复发风险；

对于取出≥3枚淋巴结而石蜡包埋切片病理学检查中只有1枚淋巴结存在孤立肿瘤细胞（isolatetumorcell，ITC）时，部分专家认为也可选择性地免除腋窝淋巴结清扫，并通过放疗降低局部复发风险［8］。

2、降期保乳

对于初始不可保乳的患者，专家组认同新辅助治疗降期后多灶性残留是主要的影响保乳决策的因素，而胚系BRCA基因突变（BRCAgermlinemutation，gBRCAmut）也是需要考虑的因素之一。

在临床实践中，新辅助治疗降期后实施保乳手术需要多学科参与和保障，包括详细的新辅助治疗前后原发病灶的定位和疗效评估，以及规范化的病理学切缘评估（切缘墨汁染色）。

更多专家认同切缘阴性的定义为“noinkontumor”，也有部分专家认为2mm及以上是相对安全的切缘［9］。

如果石蜡包埋切片病理学检查结果提示切缘见不典型增生，并不需要补充全乳切除手术，可予以相应切缘的进一步广泛切除或后续放疗，降低局部复发风险。

专家组认同美国外科医师协会的推荐［9-10］，即对于降期获得保乳机会的患者，如根据新辅助治疗后病灶范围予以切除，当石蜡包埋切片病理学检查结果提示病灶为灶性退缩时，即便第1次切缘阴性，仍可推荐进一步残腔广泛切除，以降低因切除范围不足而导致肿瘤残留的可能性。

04、全身治疗策略

随着新辅助治疗越来越普及，专家组本次着重讨论了新辅助治疗规范性的初选方案、疗效评估策略及根据疗效决定后续治疗的策略。

1、初始治疗策略的制订

当前一系列临床试验尝试采用“较弱”初始方案，以筛选敏感人群豁免化疗。

例如，在HER2阳性患者中进行的PHERGAIN研究和ADAPTHER2+HR-研究［11-12］，发现近30%的患者仅通过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）双靶治疗后就可达到pCR。

然而如何能准确预测全疗程新辅助治疗后的pCR还未形成共识，PHERGAIN研究将2个疗程后PET/CT的标准摄取值降低超过40%定义为有效，但仍发现其中近一半的患者在8个疗程HP双靶治疗后未达pCR；

其次ADAPTHER2+HR-研究也发现，仅HP双靶新辅助治疗患者预后不够满意，免除化疗人群5年无侵袭性疾病生存率仅87%。

因此专家组认为在临床实践当中，不推荐采用“较弱”方案作为初始方案以筛选敏感人群，推荐采用循证医学证据提示最强、最有效的方案作为新辅助治疗的初选方案，仅高选择不能耐受化疗的患者可尝试采用免除化疗的新辅助治疗策略，如对HR+HER2+患者采用内分泌治疗联合HP双靶治疗，HR-HER2+患者采用HP双靶治疗，HR+HER2-患者采用内分泌治疗。

各亚型初选方案的选择：

（1）三阴性型：

KN522、IMASSION031、NeoTRIP和GeparNuev等多项研究［13-15］探索了在化疗基础上联合程序性死亡［蛋白］-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）单克隆抗体等免疫治疗的有效性和安全性。

鉴于这些研究化疗配伍不同（紫杉类药物联合铂类药物、紫杉类药物序贯蒽环类药物、紫杉类药物联合铂类药物序贯蒽环类药物等），新辅助治疗的疗程不一（6或8个疗程），主要研究终点和结局不同（pCR或无病生存），同时考虑到目前免疫治疗药物在中国的不可及性，中国专家组认同PD-L1阳性患者拥有更高的pCR率，然而在当前临床实践中不应常规推荐化疗联合免疫治疗，但仍可考虑在高风险三阴性乳腺癌患者中探索应用。

化疗仍然是TNBC新辅助治疗的基石，蒽环类药物序贯/联合紫杉类药物仍是专家组推荐的优选方案。

鉴于Brightness研究［16］提示紫杉类药物联合铂类药物序贯蒽环类药物，较紫杉类药物序贯蒽环类药物的方案，显著提高pCR率并改善预后，专家组建议在肿瘤负荷更高的患者中，可采用紫杉类药物联合铂类药物，序贯或不序贯蒽环类药物，作为初选的新辅助化疗方案。

尤其当明确存在BRCA1/2突变时，联合铂类的方案更值得被推荐，但联合PARP抑制剂的方案并未得到专家组的一致认可。

（2）Luminal型：

ALTERNATE研究［17］中新辅助内分泌治疗的pCR率仅为1%，改良术前内分泌治疗预后指数为0的患者约20%，因此鉴于新辅助内分泌治疗效果与化疗相比仍有一定的差距，专家组推荐对于绝大多数中高复发风险的Luminal型患者，首选新辅助化疗。

对于HR高表达、cT1-2N0期患者，参考ADAPTHR+研究［18］在N0-1期、复发评分（recurrencescore，RS）<

25及新辅助内分泌治疗3周后Ki-67增殖指数≤10%的患者中仅使用内分泌治疗筛选出了部分可能豁免化疗的患者，专家组推荐可在经过完善设计的临床试验中对特定的患者尝试使用新辅助内分泌治疗。

新辅助内分泌治疗策略优选芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）［绝经前患者联合卵巢功能抑制（ovarianfunctionsuppression，OFS）］，目前暂不推荐氟维司群、CDK4/6抑制剂，或与其他内分泌治疗药物的联合。

（3）HER2阳性型：

TRAIN2、KRISTINE、TRYPHENA等前瞻性临床试验［19-21］均显示，HP联合紫杉类药物和铂类药物方案取得了较高的pCR率，2021版NCCN乳腺癌诊治指南也提出紫杉类药物联合铂类药物联合HP是早期HER2阳性乳腺癌系统治疗的优选方案，而蒽环类药物序贯紫杉类药物联合双靶方案降为可选方案［22］。

因此，专家组推荐HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗应采用以HP双靶为基础的初选方案。

2、早期疗效评估及后续治疗策略的制订

当前实施新辅助治疗的一个重要目的，即通过新辅助治疗进行体内药敏研究，在全疗程新辅助治疗后筛选出non-pCR患者予以辅助强化治疗，从而改善患者的整体预后。

针对新辅助治疗non-pCR患者，在辅助治疗阶段加用卡培他滨可提高TNBC患者13.7%的5年无病生存率，而在辅助治疗阶段加用T-DM1可提高HER2阳性患者11.3%的3年无病生存率［23-24］。

然而越来越多的试验期望通过早期疗效的判断来指导后续治疗策略，如早期的GEPARTRIO试验［25］，在紫杉类药物联合蒽环类药物（TAC）新辅助治疗2个疗程后，有效患者延长2个疗程TAC，无效患者更换为长春瑞滨联合卡培他滨（NX）方案，较原计划完成4个疗程TAC，并不增加pCR率，但更改方案后的长期预后则有所改善。

该研究结果提示疗效不佳时更改全身系统治疗策略是有必要的，但此时并非以局部治疗的需求为主要目的（pCR率无改善），而是以整体预后改善为目的。

类似的CAMPASS研究也正在进行中，根据4个疗程紫杉类药物联合双靶（THP）新辅助治疗后是否达到pCR决策辅助治疗的升降阶梯（NCT04266249）。

目前还未能形成一个公认的评估方式，以在新辅助治疗早期（2或4个疗程）即能准确地预测全疗程后是否能达到pCR。

无论是PET/CT、乳腺磁共振成像、基因组学还是影像组学等方式，都还在临床试验之中［26］。

本专家组再次强调早期疗效评估的重要性，并推荐当采用标准新辅助治疗方案后，尤其是4个疗程后确认肿瘤退缩不佳，需及时进行多学科讨论，更改治疗策略［局部治疗和（或）系统性治疗］。

专家组就4个疗程标准新辅助治疗后临床评估无应答时，各亚型可手术乳腺癌的后续治疗策略选择进行了详细探讨：

①HER2阳性型，初始采用HP双靶联合化疗4个疗程疗效不佳时，更多的专家推荐尽快手术治疗，或在多学科团队保障及密切疗效评估的前提下尝试更换化疗药物并联合曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）。

②三阴性型，由于初始新辅助化疗方案的不同，4个疗程后的选择也不尽相同，多数专家认可4个疗程疗效不佳时应建议尽快手术治疗，并在术后辅助治疗中予以化疗强化治疗，对于使用紫杉类药物联合铂类药物（PCb）或TAC作为新辅助治疗初选方案时，局部治疗的及早介入尤为重要；

而对于前期采用蒽环类药物方案进行4个疗程新辅助化疗后疗效不佳的患者，则可在多学科团队保障及密切疗效评估的前提下尝试紫杉类药物联合或不联合铂类药物的治疗方案继续新辅助治疗。

③Luminal型，新辅助化疗无效后改用新辅助内分泌治疗目前无相应数据，尽早手术治疗是合理的选择，而如果初选新辅助内分泌治疗效果不佳时，结合ALTERNATE试验［17］，新辅助内分泌治疗无效患者改用化疗后pCR仅为4.8%，专家组仍推荐应该尽早考虑根治性手术治疗。

3、全疗程新辅助治疗后辅助治疗策略的制订

（1）pCR患者

新辅助治疗后获得pCR的患者整体预后显著好于non-pCR患者［27-28］，但辅助治疗是否可予以适度的降阶梯目前仍缺乏足够的循证医学证据。

pCR患者若新辅助治疗前肿瘤负荷较大，则预后较差［27-28］。

专家组建议：

①HER2阳性乳腺癌患者接受足疗程HP双靶联合化疗的新辅助治疗后，达到pCR者应继续维持HP满1年，即便新辅助治疗前低肿瘤负荷的患者，专家组也不推荐辅助治疗仅使用曲妥珠单抗单靶治疗，而新辅助治疗前为高肿瘤负荷时，仅40%专家推荐HP双靶后继续1年的TKI强化治疗；

②TNBC患者足疗程新辅助化疗后达到pCR，无需进行辅助化疗，即便新辅助治疗前为高肿瘤负荷，卡培他滨节拍化疗1年也不是当前的标准方案。

（2）Non-pCR患者

CREATE-X、KATHERINE、MonarchE等研究［22-23，29］显示，不同亚型新辅助治疗后的non-pCR患者，采用相应的化疗、靶向治疗及内分泌治疗予以辅助强化，可显著改善预后。

①HER2阳性型患者足疗程新辅助治疗后的non-pCR患者，T-DM1是当前的标准治疗，当残留肿瘤负荷较小时，近60%的专家认为可继续辅助HP双靶治疗，而无论残留肿瘤负荷的大小，在术后采用T-DM1或HP作为辅助治疗后，不推荐采用TKI的辅助强化治疗；

②TNBC患者足疗程新辅助治疗后的non-pCR患者，卡培他滨是当前的标准治疗，铂类药物或其他化疗组合的辅助强化策略，缺少优效性数据［30］；

③Luminal型患者足疗程新辅助化疗后的non-pCR患者，目前数据还不甚统一。

例如，CREATE-X试验中HR阳性亚组采用卡培他滨强化治疗获益有限，MonarchE试验中亚组参与阿贝西利2年的内分泌强化治疗提示复发风险的降低，而PenelopeB试验中辅助1年的帕博西利治疗并未改善预后，具体采用哪种强化策略，77%的专家推荐可采用常规内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利）予以辅助强化，而卡培他滨也是可选的强化策略［22，30-31］。

结合最新学术理念和循证医学数据，专家组就当前新辅助治疗领域中的争议问题和热点问题进行了投票和讨论（表1）。

基于本次投票结果，专家组更新了新辅助治疗人群的筛选原则，进一步规范了新辅助治疗期间疗效评估的方式、制定新辅助治疗降期手术的原则和规范，探讨了新辅助系统治疗策略的制订细节等，以期能够为中国乳腺癌新辅助治疗的临床实践提供更多的依据和指导。