医疗药品管理CTD格式原料药要求Word格式文档下载.docx

医疗药品管理CTD格式原料药要求Word格式文档下载.docx

《医疗药品管理CTD格式原料药要求Word格式文档下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医疗药品管理CTD格式原料药要求Word格式文档下载.docx（16页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。

2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。

2.3.S.2.5工艺验证和评价

无菌原料药：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

其他原料药：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；

或者，工艺验证方案（编号：

--）和批生产记录（编号：

--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

2.3.S.2.6生产工艺的开发

简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。

详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

2.3.S.3.特性鉴定

2.3.S.3.1结构和理化性质

（1）结构确证

列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。

（2）理化性质

多晶型的研究方法和结果：

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：

粒度检查方法和控制要求：

2.3.S.3.2杂质

按下表列明已鉴定的杂质：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）。

2.3.S.4原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。

质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液的颜色与澄清度

溶液的pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

2.3.S.4.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

有关物质、残留溶剂、含量等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。

2.3.S.4.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。

2.3.S.4.5质量标准制定依据

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。

2.3.S.5对照品

药典对照品：

来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。

2.3.S.6包装材料和容器

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

样品情况：

（按下表填写）

生产日期

生产地点

包装

试验类型

例如，影响因素、加速或长期试验

考察条件：

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。

拟定贮存条件和有效期：

2.3.S.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报资料撰写要求（原料药）

一、目录

3.2.S　原料药

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3理化性质

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1　生产商

3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3　物料控制

3.2.S.2.4　关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5　工艺验证和评价

3.2.S.2.6　生产工艺的开发

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1　结构和理化性质

3.2.S.3.2　杂质

3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1　质量标准

3.2.S.4.2　分析方法

3.2.S.4.3　分析方法的验证

3.2.S.4.4　批检验报告

3.2.S.4.5　质量标准制定依据

3.2.S.5　对照品

3.2.S.6　包装材料和容器

3.2.S.7　稳定性

3.2.S.7.1　稳定性总结

3.2.S.7.2　上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3　稳定性数据

二、申报资料正文及撰写要求

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。

提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：

比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

（4）说明大生产的拟定批量范围。

3.2.S.2.3物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

3.2.S.2.6生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。

提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。

试制地点

试制目的/样品用途注1

工艺注2

注1：

说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；

注2:

说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。

3.2.S.3.特性鉴定

3.2.S.3.1结构和理化性质

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；

提供具体的研究数据和图谱并进行解析。

具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

提供详细的理化性质信息，包括：

比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

3.2.S.3.2杂质

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。

杂质控制限度

是否定入质量标准

对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

对于已知杂质需提供结构确证资料。

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。

方法（列明方法的编号）

3.2.S.4.2分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

3.2.S4.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。

3.2.S.4.4批检验报告

提供不少于三批连续生产样品的检验报告。

3.2.S.4.5质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。

3.2.S.5对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。

3.2.S.6包装材料和容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，复合膜袋包装组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

（2）阐述包材的选择依据。

（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。

3.2.S.7稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。

可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。

申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

附：

色谱数据和图谱提交要求

药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求

（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：

一、标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：

实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。

二、应带有存盘路径的数据文件名。

这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

三、色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）。