中药新药研究技术要求文档格式.docx

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中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。

此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。

凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。

（二）提取工艺路线的设计

中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。

在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；

结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；

再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。

（三）提取工艺技术条件的研究

在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。

在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。

合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。

三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究

（一）分离与纯化工艺研究

分离与纯化工艺包括两个方面：

一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。

二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。

方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。

应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。

对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。

（二）浓缩与干燥工艺研究

浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。

四、制剂成型性研究

制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。

（一）制剂处方设计

制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。

原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。

制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。

最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。

（二）制剂成型工艺研究

制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。

一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。

处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。

提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。

五、中试研究

中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂［制法］达到生产可操作性的必经环节。

供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。

中试规模应为制剂处方量的10倍以上。

中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。

应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。

提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。

六、研究资料的整理与要求

制备工艺研究资料一般应包括：

制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。

工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。

研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。

要求数据准确、图表清晰、结论合理。

制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。

中药新药质量标准研究的技术要求

质量标准是中药新药研究中重要组成部分。

质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。

一、中药材质量标准

（一）质量标准

包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。

有关项目内容的技术要求如下：

1．名称、汉语拼音、药材拉丁名 

按中药命名原则要求制定。

2．来源 

来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。

上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。

（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；

矿物的中文名及拉丁名。

（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。

（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。

3．性状 

系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；

易破碎的药材还须描述破碎部分。

描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。

4．鉴别 

选用方法要求专属、灵敏。

包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。

色谱鉴别应设对照品或对照药材。

5．检查 

包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。

6．浸出物测定 

可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。

浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。

7．含量测定 

应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。

含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。

在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。

8．炮制 

根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。

9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。

10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（二）起草说明 

目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。

具体要求如下：

1．名称、汉语拼音、拉丁名 

阐明确定该名称的理由与依据。

2．来源 

（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。

引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。

（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。

（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。

说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。

应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、

粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。

试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。

色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。

说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。

重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。

说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。

根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。

应阐明含量测定方法的原理；

确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱（包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等）；

阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。

含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品

研究的技术要求”。

其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。

说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。

9.性味与归经、功能与主治 

应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。

二、中药制剂质量标准

中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。

质量标准的内容一般

包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。

（一）原料（药材）及辅料的质量标准

处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。

（二）制剂的质量标准

1．名称、汉语拼音 

按中药命名原则的要求制订。

2．处方 

处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。

药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。

3．制法 

中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。

4．性状 

系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。

5．鉴别 

鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。

显微鉴别应突出描述易察见的特征。

理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。

色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。

6．检查 

参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。

药典未收载的剂型可另行制订。

对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。

7．浸出物测定 

根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。

8. 

含量测定

（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。

如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。

如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。

（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。

（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。

含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。

毒性成分的含量必须规定幅度。

（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。

（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。

9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。

10.规格 

应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。

11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（三）起草说明

如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。

除另有说明外，详见20号资料。

有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。

生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。

叙述在性状中需要说明的问题。

所描述性状的样品至少必须是中试产品。

色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；

胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。

可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。

首选君药、贵重药、毒性药。

因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。

重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。

说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。

理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。

药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。

要求随资料附有关的图谱。

如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。

色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。

色谱图及照片均要求清晰、真实。

特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。

色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。

药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。

重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。

7．浸出物测定 

说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。

8．含量测定 

说明含量测定对象和测定成分选择的依据。

根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；

回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3%以下。

对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究技术要求”。

对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。

9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。

根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。

中药新药质量稳定性研究的技术要求

1．药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。

2．初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于37-40℃和相对湿度75%保存，每月考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。

最终须以室温稳定性试验数据为准。

考核项目，可根据该药品的质量标准（草案），结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。

3．稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。

按各种剂型的不同考核时间进行考核。

4．新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见“中药新药稳定性试验要求”。

若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。

5．稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。

试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“－”号或“符合规定”表示。

6．申报生产时，应继续稳定性考察。

标准转正时，据此确定有效期。

中药新药稳定性试验要求

除另有规定外按下列要求进行稳定性试验

药剂类别稳定性考核项目室温考核时间

药材性状、鉴别、浸出物、含量测定2年

霉变、虫蛀。

注射剂性状、鉴别、澄明度、PH值、无菌、

热原、溶血、刺激性、含量测定。

1年半

合剂

（含口服液）性状、鉴别、澄明度、相对密度、PH值、

含量测定、微生物限度检查。

糖浆剂性状、鉴别、澄明度、PH值、

酒剂性状、鉴别、乙醇量、总固体、

（含酊剂）含量测定、微生物限度检查1年半

丸剂性状、鉴别、溶散时限、水分、

含量测定、微生物限度测定。

散剂性状、鉴别、均匀度、水分、

粉末细度、含量测定、微生物

限度测定。

煎膏剂性状（反砂、分层）、鉴别、

（膏滋）相对密度、溶化性检查、PH值

含量测定、微生物限度检查1年半

其余略--------。

（详见教材P180页）