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提出厂房选址、设计、建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。

第三十九条　应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

增加了对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。

厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业所处的周边环境是否远离污染源。

例如：

铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。

另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风侧，避免受到污染的风险发生。

第四十条　企业应当有整洁的生产环境；

厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；

生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；

厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

完善条款

在98版规范第八条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。

厂区内主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。

应减少露土地面。

生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。

第四十一条　应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。

应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

强调厂房要定期维护；

维修活动不得影响药品质量；

按规程进行清洁或消毒。

第四十二条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助设备的性能始终得到保持。

相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机/HVAC机组等。

第四十三条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。

应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

在89版规范第十条款基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其他动物进入的装置。

另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求

第四十四条　应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

配合本规范第33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求。

另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。

第四十五条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。

第二节生产区

生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要。

生产厂房的设计从设施布局、HVAC、关键操作工序操作间的设置。

企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。

生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要

第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

　　（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

　　（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；

特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

　　（五）用于上述第

（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

　　（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

本条款根据98版规范第九条、第二十条、第二十一条等三个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆、规定较为分散的情况，修订为一个条款。

增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。

评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。

对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分。

对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：

—专用和独立的厂房、设施和设备；

—专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开；

—应当使用专用的设施和设备；

也可以采用阶段性生产或保护措施。

第四十七条生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

本条款根据原98版规范第十二条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。

同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预防。

生严区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑一下几点：

一原材料：

必须的的接收和暂存间以及物料运输／存放空间

一生产：

部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装；

一成品：

必需的暂存间和物料运输、存放空间；

一废弃物料：

原料和成品。

第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

　　口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

根据原规范第十五条、第十六条、第十七条有关洁净生产区洁净等级、区域压差、温湿度条件等控制要求，合并为一个条款进行系统描述，主要变化如下：

—对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；

—对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的“5Pa”修订为“10Pa”，以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。

洁净生产区的环境空气指标一般包括：

—质量（每立方米的尘埃粒子数>

—风速

—-气流组织

—压差

—-温度和湿度

生产区域的洁净级别按照IS014644标准划分原则，设置为A/B/C/D四个级别。

其设置、划分原则、监测要求在附录一：

无菌制剂第三章“洁净度级别及监测”中有系统介绍。

对于口服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：

—渗透，

·

防止未经处理的空气成为污染源；

生产厂房应维持与外界成正压状态；

生产厂房应密闭。

—交叉污染控制

合理的梯度压差

也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差、低气流）或物理屏障方式实现防护功能；

—温度与相对湿度控制

—粉尘控制

—排出气体（废气）中的粉尘处理

第四十九条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

根据98版规范第十一条重新进行了描述，删除了“墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”。

第五十条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

根据原98版规范第十三条有关洁净区墙壁与设备、管路连接处装修要求的条款，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。

第五十一条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

应当尽可能避免明沟排水；

不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

根据98版规范第十八条的有关在洁净区内设置排水装置的要求的条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。

第五十二条　制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

根据98版规范第二十七条对称量室设置要求的条款，根据称量操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。

鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：

一产品与操作人员之间的密封与隔离

一交叉污染的控制

一用于操作间室内清洁和设备清洗的设施

一操作人员的更衣和设备清洗

一各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区

一所用辅助用具，如铲子、量筒等。

第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

根据98版第二十四条的对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散、避免交叉污染的方法。

常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。

第五十四条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

根据98版规定第七十条第三项有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求。

第五十五条　生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

根据98版第十四条有关洁净区照度要求的条款，考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求。

对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求

第五十六条　生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

根据药品生产的控制要求，需要在生产区域设置中间控制区域，便于规范控制区域设置的规范性，将98版规范附录4的内容调整到通则中进行规定。

提出在生产区设置中间控制区域的基本原则。

对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行；

对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。

第五章设备

《设备》主要内容

《设备》修订的目的

设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。

设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段，应强调清洁方法的有效性和可重现性。

建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在使用中通过必要

的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过

生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续

验证状态。

《设备》主要的内容

设计与安装

维护与维修

使用和清洁

校准

制药用水

对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。

并要求建立文件化的设备管理系统。

依照IS0相关有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理专业术语，重新编写了对计量管理部分的条款。

根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。

第一节原则

第七十一条　设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

根据98版规范第三十一条的有关设备设计、选型和安装的要求条款，根据原条款基本原则重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。

98版第三十一条 

设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

阐述设备管理的范围、目的与设备管理用途。

—设备管理的范围：

设计、选型、安装、改造和维护。

—设备管理的目的：

尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险。

—设备的其他预定用途：

操作、清洁、维护、消毒和灭菌。

第七十二条　应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

根据98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预防性维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

98版第六十一条 

药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：

4．环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；

98版第三十七条 

生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

本条款沿用原条款的基本原则，强调文件化的设备管理系统。

设备相关的操作文件类型：

—使用

—清洁

—维护和维修

—校准

设备相关操作规程=SOP

设备档案

第七十三条　应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

基于强化企业建立设备管理基础工作，针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相应要求。

设备生命周期管理

验证与验证状态维护

—技术协议

—URS

—DQ

—IQ/OQ/PQ

—变更控制

第二节设计与安装

第七十四条　生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。

与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

将98版规范第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。

98版第三十二条 

与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第七十五条　应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

将原规范第三十五条的有关计量管理要求条款，拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条等四个条款进行编写，并增加相应内容。

将适用范围改为适当量程。

98版第三十五条 

用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

强调工艺参数的管理要求。

衡器、量具、仪器和仪表的作用

—测量

—监测

—控制

适合的计量器具

—适度的准确性

—合适的测量范围

—良好的稳定性能

—理想的溯源方式

—符合法定要求的计量单位

—符合生产条件的制造厂商

第七十六条　应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

避免出现清洗和清洁设备导致污染的发生，强调清洗设备的设计、选型和使用应避免出现污染和交叉污染。

在线清洗系统、清洗机

—是用于清洗工艺目的的设备

—也是污染的来源

—设备的结构、SOP

第七十七条　设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

条款的要求范围：

—润滑剂

—冷却剂

原则要求：

不得对药品或容器造成污染

针对目前企业使用润滑剂实际情况，强调尽可能采用食用级或与级别相当的润滑剂的管理要求。

级别相当的含义：

是指拟使用润滑剂没有明确标明符合食用级要求，企业应进行评估以证明其与食品级相当。

第七十八条生产模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应的记录。

调整条款

根据98版规范附录三第九项有关生产模具管理的相关要求，全文引用，增加“相应记录”的要求，强调文件化管理。

98版附录三：

9.生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应建立相应制度，设专人专柜保管。

模具：

在生产设备中，由于更换产品清洗、换批需要拆卸更换的接触药料或内包材的零部件。

—A类模具：

设计产品定形、计量、热封的质量关键参数的模具。

压片机冲模、包装线成型、热封等

—B类模具：

除A类模具以外的其他模具。

批号字头、中包机模具、装箱机模具。

第三节维护与维修

第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量

将98版规范第三十六条内容拆分为第七十九条、第八十条、第八十八条等三个条款进行编写。

根据从设备的安装、维护和保养操作的过程分析，对原条款的内容进行完善。

98版第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。

设备安装、维修、保养的操作不得不影响产品的质量。

不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出应有明显标志。

影响的因素：

—维护和维修的行为：

--要保护作业区内的厂房设施、设备和生产环境，不得造成损坏、污染、噪声和对邻近生产区域的干扰；

--对于维修中排除的制冷剂、润滑剂、酸碱液、粉尘及其他废弃物，不得就地排放和丢弃，不得直接接触或污染生产区地面及墙面。

—维护和维修的工作结果

—维护和维修人员的知识、经验与技能

第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

对98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面，分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

98版第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

改造性维修——30%；

预防性维修——50%；

故障维修——20%；

预防维修：

旨在保持现用的设备处于最佳状态的一项反复性工作，它包括清洁、调整、润滑、状态监测、性能检验以及更换部分接近失效的零件，以避免影响生产的大故障的产生；

提出设备预防性维护工作的文件化的要求，建立一个规范化的预防维修体系，以保证公司的设备处于完好的状态；

预防维修的范围：

—GMP设备：

与药品直接相关的设备，包括药品制备、包装、储藏、检验等过程中使用的设备以及为上述过程所需环境提供服务的设备；

—非GMP设备：

与药品生产不直接相关的设备。

预防维护的工作原则：

—必须按预防维修计划执行；

—保证维护保养都使用认可的替换零部件进行；

—在变更控制程序之内进行；

—设备的性能变化情况用文件记录；

—校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容。

预防维修的计划：

—计划的制定：

--定期

--风险评估

--维修有效性评价（故障监测、CAPA、使用人员反馈等）

—预防维修年度计划中至少应包括如下内容：

--维修对象代码及描述

--计划和任务编码和描述

--任务周期

--计划执行月份

--执行限期

--预防维修的生产计划内部分（供生产计划参考）

—预防维修计划的执行

预防维护操作规程的通常内容：

—频率

—维修通知

—预防维修程序

—维修工程师的培训

—认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂

—成文的记录

—故障通知流程

第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

本条款旨在强化设备变更控制管理。

再确认的条件：

—设备的结构

—GMP部件

—计量仪表

—控制系统与软件

第四节使用和清洁

第八十二条