口腔膜剂的研发与评价最新资料Word文档下载推荐.docx

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《美国药典》（USP）40中也收载了膜剂（films），简单描述其为置于口腔内的薄片，可能含有1层或多层，层中可能含有原料药。

膜剂通常是由聚合物构成的薄膜材料，通过快速释放到口腔给药。

欧洲药典（EP）在口腔黏膜制剂（oromucosalpreparations）中收载了口腔黏膜制剂，其中包含了口腔分散膜（orodispersiblefilms），对其定义为单层或多层膜状制剂，放入口中可迅速分散[7]。

该剂型描述是在2012年EP7.4版才新增订入欧洲药典中。

　　目前国内外对口腔膜剂的称谓尚无明确统一的叫法，国外文献中出现过的名称包括“OrodispersibleFilms”，“OralThinFilms”，“Wafers”，“ThinStrips”，“OralDissolvingFilms”，“FlashReleaseWafers”，“QuickDissolveFilms”，“Melt-awayFilms”。

在我国，对该类产品的名称也是多种多样，据不完全统计申请人提交到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE，CFDA）的申请中，涉及的口腔膜剂名称包括有口腔分散膜剂、口腔药膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶膜、口腔膜、口溶膜等，其中口溶膜和口腔速溶膜使用频率较多。

　　根据《中国药典》的定义，实际上将膜剂按照给药途径分为了2种，即供口服用和供黏膜用。

而USP中则对膜剂按照药物释放位置进行了分类，包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的“口腔膜oralfilms”、便于通过近端黏膜吸收以避免受过代谢或在胃肠道降解而快速起效的“颊膜buccalfilms”或“舌下膜sublingualfilms”。

也有根据膜剂在口腔中的溶解速度将其分为“速溶膜”、“黏膜黏附溶蚀膜”、“黏膜的黏附控释膜”[8]。

本文所述的口腔膜剂，是化学药品制成的应用于口腔的膜剂的总称。

　　1.2特点

　　口腔膜剂一般具有以下优点：

①体积小、质量轻，方便携带、贮存和运输。

②剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定。

③无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用。

④在服用后可快速溶解，释药迅速[9]，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应[10]。

⑤良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入口中立即溶解，可防止儿童吐药。

上述特点决定了口腔膜剂日益成为特殊制剂的开发选择。

　　口腔膜剂发挥作用，既可以是通过将药物释放到口腔局部位置发挥作用，也可能药物随唾液进入胃肠道被吸收。

另外还可能制剂通过黏膜吸收进入血管，直接发挥作用，如舌下黏膜，唇内侧黏膜、颊黏膜多为未角化细胞，药物在这些部位易于渗透，且这些黏膜厚度较薄，血管丰富，是药物吸收的最佳部位。

　　但是，口腔膜剂一般因体积小、质量轻，故其载药量偏低。

加之形态柔软，并具有一定的吸湿性，故往往对包装要求比较高，且由于其直接接触口腔黏膜，故对苦味药物的味道掩蔽具有较高要求[11]。

　　1.3国内外已批准品种及申报情况

　　已经收载在《中国药典》2015年版二部（ChP2015年版二部）中的膜剂包括“哈西奈德涂膜”、“克霉唑口腔药膜”、“克霉唑药膜”、用于阴道的“壬苯醇醚膜”、“复方炔诺酮膜”。

现行版EP和USP均尚未有膜剂品种收载。

　　此外，国内外还有多个品种已经获批上市，主要集中在精神、神经系统用药见表1。

　　2口腔膜剂的开发

　　2.1产品处方

　　口腔膜剂一般由主药、成膜材料、增塑剂、矫味剂、着色剂、缓冲剂（如柠檬酸钠、枸橼酸等）、稳定剂（如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚BHT）、溶剂组成，还可根据具体情况的不同加入崩解剂、润湿剂、表面活性剂、稳定剂、填充剂等。

通常情况下主药占比在30%以下，增塑剂约占20%以下。

　　成膜材料是口腔膜剂的关键组分，它可以由一种或多种不同性质的水溶性高分子聚合物组成，成膜材料在处方中的占比约为40%～50%。

其性质直接影响到膜剂的载药率，脱膜性、崩解时间、机械强度等[16]。

水溶性高分子材料可分为天然和人工合成2类，其中天然高分子材料无毒无刺激、但易滋生细菌，包括壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖等。

人工合成高分子材料生产成本较低，具有统一标准，故应用较为广泛，其中主要包括聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

　　增塑剂可降低薄膜的玻璃化转变温度的降低，从而降低膜剂的拉伸强度，增加膜剂的伸长率，从而改善膜剂的机械性能，有利于膜剂的分装切割[17]。

常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇（PEG400）、山梨醇、丙二醇等，常见的上市品种中多以甘油和PEG400联用作为增塑剂，用量一般在20%以下。

　　根据口腔膜剂的剂型特点，制备过程中还可能加入其他添加剂，如选择果胶、纤维素衍生物等作为增稠剂[18]，溶剂则常根据需求选用水或乙醇等。

另外，常以羧甲基淀粉钠（CMSNa）、交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）等作为崩解剂，选用二氧化钛或食用色素作为着色剂，以聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）和十二烷基硫酸钠（SDS）作为表面活性剂等。

　　2.2掩味技术

　　根据活性药物成分（API）在口腔膜中的状态，如分散或溶解，以及其在唾液中的溶解度，可以采用不同的掩味技术，主要包括加入矫味剂或对原料进行包衣。

由于膜剂中药物一般可快速释放，且直接接触口腔黏膜，对于药物苦味的掩蔽，矫味剂的加入是最为简单的方法，它可极大地改善患者的依从性。

常用的矫味剂有三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷和食用香精等，其中三氯蔗糖甜度较高，且不增加血糖浓度。

同时，将药物制成树脂复合物，或制成微囊也可掩蔽药物的苦味[19]。

　　2.3生产工艺

　　2.3.1涂膜法（溶剂涂布法）

　　2.3.2热熔挤出法

　　该方法是一种无溶剂的制膜方法，药物与辅料混匀后加热，将热溶物通过模孔挤出，形成棒状物，再用冷却滚筒压成膜即可。

该方法适用于对热稳定的药物和辅料，制得的膜不会很薄，故不能快速溶解[20]。

这种方法不用溶剂，不用干燥，但熔融过程影响主药、矫味剂和高聚物的稳定性。

一般情况下，热熔挤出法不能制备很薄和快速溶化的膜，较适宜缓释膜。

　　目前国内申报的口腔膜剂，尚未见使用该方法制备的品种。

　　2.4质量控制

　　人用药品注册技术要求国际协调会（InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，简称ICH）质量指南Q9中说明质量风险管理应该贯穿于整个产品的生命周期[21]。

应结合口腔膜剂的基本特点，从产品的开发、生产、放行、使用等各个方面加强质量控制。

从终端产品来说，常规的控制项目主要包括口腔膜剂的通用要求以及涉及主药成分特点的个性化要求。

一般应从以下项目进行考虑：

　　2.4.1厚度与外观

　　膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。

膜剂的厚度通常控制在10～100μm，以保证良好的机械强度和溶解性。

膜剂通常采用数显千分尺来测定厚度：

即测定膜剂4个角和中间的5个点的厚度，取平均值即可得到膜剂的厚度。

　　2.4.2崩解时限（溶化时间）和溶解度

　　崩解时限和溶出度是体现口腔膜剂特点的特征性体外检查方法，也是该类制剂质量控制中必须的检测项目，但目前尚无公认的通用方法。

　　一般来说，崩解时间通常控制在30～120s。

崩解时限的主要测定方法包括：

①常规崩解方法运用崩解测试仪，介质为1LpH6.8磷酸盐缓冲液（PBS），温度为（37±

0.5）℃，使样品在介质中每分钟升降29～32次，记录完全通过0.57～0.66孔径筛网所需要的时间，即为崩解时间。

②单侧崩解法采用振动水浴装置，将样品的一面用胶棒贴在聚乙烯板上，放置在温度为（37±

0.5）℃的装有20mLpH6.8PBS的培养皿中，摇动速度为70rmin-1，记录样品完全溶解的时间，即为崩解时间。

③双侧崩解法采用振动水浴装置，使样品置于温度为（37±

0.5）℃的装有20mLpH6.8PBS的培养皿中，摇动速度为70rmin-1，记录样品完全溶解的时间即为崩解时间[22]。

　　溶出度测定方法一般采用口服制剂的药典方法，桨法更为常见。

而在USP黏膜制剂性能检查（products-PerformanceTests）中，针对膜剂的性能测试建议采用DrugRelease设备5（桨碟法）测定释放度，可采用小转篮mini-basket进行测定[23]。

另外，由于口腔膜剂与口腔崩解片的相似性，很多品种是将口腔崩解片作为参比制剂来进行开发的，故也会参照口腔崩解片的溶出度方法进行产品开发和质量控制。

溶出介质根据品种的溶解特性有所不同，一般的溶出介质体积在500mL，转速为50rmin-1。

取样时间为5～15min。

　　溶出度检查需要结合品种特点，筛选具有区分力的方法进行合理的开发及质控。

如在利培酮口腔膜的开发中，经多种介质的筛选最终选择的是以水为溶出介质[24]。

在氢溴酸右美沙芬口腔膜溶出度测定中，则选择0.4molL-1氯化钾溶液为溶出介质[25]。

此外，还有报道有使用流通池法、药典溶出仪器改良法等特别针对某些单个品种的溶出度方法。

如伏格列波糖口腔膜，采用自制的漏槽式膜剂溶出仪[26]参照美国药典溶出度测定法第四法（漏槽式溶出度测定法，速释制剂）进行溶出度测定，将筛网（1.0mm）固定在样品池中（2.7cm×

1.8cm×

0.2cm），通过注射器将溶出介质（水）进行推注（伺服电机控制推注速度）。

该方法旨在模拟膜剂黏贴于口腔中，只由少量液体流过膜剂表面的状态[27]。

在苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜的测定中，对桨法进行改良，在溶出仪释放杯底部加上了自制的、用来固定膜剂的不锈钢网碟[28]。

　　2.4.3机械性能

　　3口腔膜剂的评价

　　3.1立题依据

　　从国内外已批准上市的口腔膜剂来看，多数集中在精神疾病、严重疼痛、急性发作性疾病上。

对于该类适应症，口腔膜剂往往在保证患者服药依从性方面体现出特别的优势。

　　但是，并非所有适应症产品都适合开发口腔膜剂。

根据《药品注册管理办法》第47条[31]的规定，对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

同样，根据国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）[32]，按照注册分类2.2申报的品种为含有已知活性成分的新剂型，同时必须具有明显的临床优势。

对于无法证实临床优势的申请很难获得批准。

例如伏格列波糖口腔速溶膜，临床拟用于治疗糖尿病，众所周知糖尿病属于慢性疾病，糖尿病患者通常表现为代谢综合征，多数患者合并高血压、高血脂、冠心病等多种疾病，需要同时服用多种药物。

因此，仅仅将服用药物中的一种开发为口腔膜剂，对于患者而言，并未解决服药依从性问题。

而且，已有伏格列波糖片剂上市销售，口服速溶膜与普通片剂相比，未见安全性、有效性等方面有明显临床优势，也未能解决普通片剂尚未满足的医学需求。

因此认为开发伏格列波糖口腔膜剂不具有临床优势，该品种也未获得批准。

　　还有一类品种，虽然不属于针对精神类疾病、严重疼痛、急性发作性疾病具有特殊适用性的情况，但从患者使用角度具有一定优势。

例如他达拉非临床用于治疗男性勃起功能障碍，已上市的制剂类型为片剂。

有申请人申请他达拉非口腔膜，主要考虑剂型上更易于被患者接受，有利于隐私保护。

该类品种最终获批临床，但临床批件中明确说明批件并不表示已完全认可所改剂型。

请申请人继续慎重考虑改剂型的合理性与必要性，并结合是否能够通过设计合适的研究（药学方面和临床方面）充分证明所改剂型与已上市的原剂型比较具有明显的临床优势，以决定是否继续本品的研发。

同时，进一步明确进行上市申请时，需一并提供完整规范的全部药学研究资料与临床试验资料，以最终确认所申报产品的安全有效性、质量可控性、剂型选择合理性。

　　3.2处方工艺评价

　　应结合拟开发口腔膜剂的临床应用特点，进行完整的处方工艺开发。

特别关注API的基本性质，明确对原料药的要求，如晶型、粒度等。

根据申请人定义的目标产品质量概况（QTPP）和制剂关键质量属性（CQA）来进一步评价原辅料的种类和用量x择，结合原辅料相容性试验，确认处方合理性。

评价上关注处方开发的考察因素，包括抗拉强度、黏度测定、柔韧性试验等膜条性质，以及含量均匀度、崩解溶出、黏着性等其他物理化学特性。

必要时结合药代动力学研究，进一步评价处方。

对生产工艺的评价，重点关注生产工艺从实验室规模、中试规模到商业规模的合理衔接，包括关键工艺步骤和参数、过程控制、中间体控制等合理性。

在理解常规膜剂生产工艺的基础上，结合品种特点关注药液配制顺序、搅拌参数、放置时间、涂膜速度、衬层选择、干燥温度、终点控制等。

对于相同品种不同规格产品的处方和工艺适用性、注册批量等也要予以特别关注。

　　3.3质量评价

　　对于口腔膜剂的质量评价，在对其作为药用产品基本质量特性评价的基础上，还要针对口腔膜剂的制剂特点，对特别的物理、化学和生物学特性上进行评价。

　　3.3.1外观及理化特性

　　3.3.2生物学特性：

　　常见的生物学特性评价指标包括崩解时限、溶出度、刺激性、黏附特性等。

对于崩解时限（溶化时限）和溶出度，除评价其体外方法的代表性和准确性，还需特别关注方法合理性，应该考虑溶出方法和介质的选择与人体生理特点和结构的相似性。

必要时应结合临床使用方法，制订能有效模拟临床使用的测定方法，并对限度确定依据进行科学合理的评估。

　　口腔膜剂并非都需要快速崩解溶化，对于使用时需要黏附在口腔黏膜或舌下等部位，并需保持一定时间才能发挥透过黏膜给药、控释给药等作用的制剂，不同的溶化时限可能对生物利用度产生较大的影响。

比如枸橼酸芬太尼双层口腔膜（ONSOLIS），内层是载药层，外层控制溶化速率并影响药物在口腔内停留的时间，故需要控制该制剂在口腔内停留约30min，使其达到约70%黏膜吸收，30%吞咽后吸收，其生物利用度与口服芬太尼相比约增加了36%[33]。

　　3.4其他

　　制剂产品的稳定性，与品种基本特征、处方工艺、包装材料、贮存条件等均密切相关，应特别注意评价稳定性相关的关键质量属性变化情况。

　　口腔膜剂的申报，往往是以仿制药和改良型新药的形式进行提交。

评价时除关注与原研制剂的质量一致对比研究外，还应关注临床的等效性研究，必要时还可能需要进行人体药代动力学比较研究和随机对照临床试验。

此外，临床试验时，需根据口腔膜剂的剂型特点，采用合适的给药方式，制定特异性的临床观察指标，详细考察和记录给药后本品在口腔内的动态变化特征，同时考察和记录本品在受试者口腔中溶化时间、口感等相关主诉症状等。

因此，对于口腔膜剂这种特殊剂型的开发，首先要明确选择该剂型的合理性，然后再确保产品安全有效、质量可控的前提下，该类品种才有获批上市的可能。

　　4口腔膜剂在中药领域的应用及前景

　　口服中药固体制剂通常开发为片剂、丸剂、胶囊剂等剂型。

然而很大一部分含有脂溶性活性成分的中药制剂存在口服生物利用率低、溶出速率慢、起效慢、吞咽困难等问题，因此开发中药固体速释制剂已成为了近年的关注热点，包括泡腾片、分散片、崩解片、口腔膜剂[34]等。

一般情况下，可采用经典的与成膜材料混合后经涂布法来制备中药口腔膜剂。

针对具有不同理化性质的中药原料可进行特定的预处理。

如将金银花、忍冬藤浓缩浸膏先溶于纯化水中，再加入成膜材料、增塑剂等辅料配制的溶液中，进行脱泡、涂布制备金银花口溶膜[35]；

对水难溶性的灯盏花素则首先进行微粉化控制粒径后，在纯化水中与其他辅料均匀分散，再加入成膜剂溶液进行混合[36]。

同时，为了进一步增加脂溶性中药的生物利用度，并且提高药物稳定性，有多项研究报道了特殊给药系统和口腔膜剂的结合剂型，如银杏叶总黄酮自微乳化口腔速溶膜[37]、葫芦素B磷脂胆酸盐胶束口腔速溶膜等[38]。

另外，对于一些具有成膜特性的中药，如铁皮石斛，可不添加成膜剂、增塑剂等辅料，直接将浸液干粉和乙醇提取液混合均匀后直接脱泡、涂布制备膜剂[39]。

　　口腔膜剂体积小，释放迅速，可提高有特殊要求患者的顺应性，通过特定的给药途径也可增加生物利用度，对于提高中药固体制剂的质量和疗效具有巨大的潜力。

但中药成分的复杂性和特殊性，包括传统中药用量较大的特点，也对口腔膜剂的开发提出了新的挑战。

　　5总结

　　口腔膜剂具有体积小、质量轻、不易破碎、方便随时随地服用等特点，极大地提高了患者，尤其是吞咽困难患者和儿童患者的顺应性。

2001年，口腔膜剂被《时代》杂志评为年度最好发明之一。

口腔膜剂生产工艺简单，尤其适用于吞咽困难患者使用，药物在口腔中接触少量唾液即可快速崩解，且无需咀嚼和水送服，无砂砾感，是一种新型快速释放药物的制剂[40]，发展前景十分广阔，已逐渐成为包括中药制剂在内的制剂研发的新亮点。

　　基于质量风险管理和质量源于设计的理念，膜剂在生产节能、环保、耗材、生产效率方面都具有独特的优势。

未来口腔膜剂研究放向应更加关注建立模拟人口腔的体外溶出方法以及开展新的药物动力学模式的探索等。

随着各项研究的深入，口腔膜剂会在帕金森、抑郁病、精神分裂症、老年痴呆、镇痛等领域获得更加广泛的发展。

并且可望在疫苗、多肽、蛋白药物方面的研究获得新的突破。

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