注射用培美曲塞二钠说明书--力比泰Word格式文档下载.doc

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给药方法：

地塞米松4mg，每日2次口服，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。

维生素补充-为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。

服用时间：

第1次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。

患者还需在第1次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。

叶酸给药剂量：

350-1000ug，常用剂量是400ug；

维生素B12剂量1000ug。

（参见【警告】）。

实验室检查监测和推荐的剂量调整方法：

监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。

患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥10万/mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。

每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。

推荐剂量调整方法-根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。

患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。

等待患者恢复后，按照以下要求进行治疗。

血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整

中性粒细胞最低值＜500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3

原剂量的75%（两药）

血小板最低值＜50，000/mm3无论中性粒细胞最低值如何

原剂量的50%（两药）

如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。

再次开始治疗，按照以下要求进行治疗。

非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整（NCI的CTC标准，不包括神经毒性）

培美曲塞剂量（mg/m2）

顺铂剂量（mg/m2）

除粘膜炎之外的任何3度c或4度非血液学毒性

原剂量的75%

需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻

3度或4度粘膜炎

原剂量的50%

原剂量的100%

出现神经毒性，本品和顺铂的剂量调整如下，如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。

神经毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整

CTC分级

0-1

2

如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。

肾功能不全患者-只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。

肌酐清除率<

45mL/min的剂量调整方法尚未确定。

因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或用Tc99mDPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<

45mL/min，不应给予本品治疗。

男性肌酐清除率（mL/min）：

[140-年龄]x实际体重（kg）÷

[72x血清肌酐（mg/dL）]

女性肌酐清除率=男性肌酐清除率x0.85

80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。

（参见【药物相互作用】）。

肝功能不全患者-本品不经肝脏代谢。

肝功能不全的剂量调整参见非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整。

（参见【注意事项】中“肝功能不全的患者”部分）。

配药及给药注意事项：

本品是一种抗肿瘤药物，与其他有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时要特别小心。

建议使用手套。

如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。

如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。

处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。

本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。

到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。

本品外渗处理可按照当地对非糜烂剂处理的常规方法进行。

静脉滴注准备：

1.配置过程应无菌操作。

2.计算本品用药剂量及用药支数。

每支药含有500mg培美曲塞。

每支瓶中实际所含本品大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。

3.每支500mg药品用20mL0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。

完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。

本品溶液的pH值为6.6-7.8。

且溶液需要进一步稀释。

4.静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化；

如果有异样，不能滴注。

5.本品溶液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。

6.配好的本品溶液置于冰箱冷藏或置于室温（15-30°

C），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。

按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。

不用部分丢弃。

本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。

本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。

其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

【不良反应】

下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合治疗的168名恶性胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药治疗的163名恶性胸膜间皮瘤患者中>

5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这2个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B12。

*不良反应分级参见NCICTC2.0版。

"

非常常见"

指≥10％；

常见"

指>

5％和<

10％。

（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5％以排除研究者主观认为可能与培美曲塞和顺铂相关）。

随机接受培美曲塞和顺铂治疗的患者，发生率在1％和5％之间（包括5％）的临床相关的毒性反应包括：

AST、ALT和GGT升高，感染，发热，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，胸痛和荨麻疹；

发生率≤1％的临床相关的毒性反应包括心律失常和运动神经元病。

下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞单药治疗并且补充叶酸和维生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇单药治疗的276名患者中大于5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这2个试验组中患者均被诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并已经过前期化疗。

随机接受培美曲塞治疗的患者，发生率在1％和5％之间（包括5％）的临床相关的毒性反应包括：

神经障碍、运动神经元病、腹痛、肌酐升高、中性粒细胞减少性发热、无中性粒细胞减少性感染、变态反应/过敏和多型红斑；

发生率≤1％的临床相关的毒性反应包括室上性心律失常。

3个经整合的培美曲塞单独给药的2期临床研究（n=164）中3度和4度试验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的3期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8%和5.3%）和丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2%和1.9%）不同，主要是由受试人群不同造成的，因为在2期研究中包含那些有肝脏转移和/或异常肝功能基线异常的乳腺癌患者，这些患者中有些之前未经过化疗而有些已经过多次化疗。

上市后临床应用中，罕见有结肠炎的报告。

5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这2个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B12。

系统器官

发生频率

事件*

培美曲塞/顺铂

顺铂

（N=168）

（N=163）

所有%

3-4度%

血液和淋巴系统异常

非常常见

中性粒细胞

56.0

23.2

13.5

3.1

白细胞

53.0

14.9

16.6

0.6

血红蛋白

26.2

4.2

10.4

0.0

血小板

5.4

8.6

眼睛异常

常见

结膜炎

胃肠道异常

恶心

82.1

11.9

76.7

5.5

呕吐

56.5

10.7

49.7

4.3

口炎/咽炎

3.0

6.1

厌食

20.2

1.2

14.1

腹泻

16.7

3.6

8.0

便秘

7.4

消化不良

一般异常

疲劳

47.6

10.1

42.3

9.2

新陈代谢营养异常

脱水

6.5

神经系统异常

神经/感觉

9.8

味觉障碍

7.7

肾脏异常

肌酐清除率降低

肾脏/泌尿系统障碍

18.4

2.5

皮肤及皮下组织异常

皮疹

16.1

4.9

脱发

11.3

下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞单药治疗并且补充叶酸和维生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇单药治疗的276名患者中大于5％的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这2个试验组中患者均被诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并已经过前期化疗。

N=265

N=276

19.2

22.1

12.1

34.1

27.2

中性粒细胞/粒细胞

10.9

5.3

45.3

40.2

8.3

1.9

1.1

0.4

30.9

2.6

1.8

21.9

23.9

16.2

1.5

12.0

14.7

17.4

12.8

24.3

5.7

4.0

34.0

35.9

发热

7.6

肝胆异常

SGPT（ALT）

7.9

1.4

SGOT（AST）

6.8

0.7

皮疹/脱屑

14.0

6.2

瘙痒

6.4

37.7

2.2

【禁忌】

本品禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。

【注意事项】

警告:

肾功能减低的患者：

本品主要通过尿路以原药形式排除体外。

如果患者肌酐清除率≥45mL/min，本品无需剂量调整。

对于肌酐清除率<

45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。

...

因此，对于肌酐清除率<

45mL/min的患者，不应给予本品治疗。

（参见【用法用量】"

推荐剂量调整方法"

）。

临床研究中，曾有1位严重肾功能不全（肌酐清除率为19mL/min）的患者，未接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制：

本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少、贫血，或各类血细胞减少（参见不良反应）。

骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。

应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。

叶酸及维生素B12的补充治疗：

接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素B12的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。

（参加【用法用量】）。

临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。

注意事项:

一般注意事项：

本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。

应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。

临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。

给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。

地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

（参见【用法用量】）

本品是否导致体液潴留例如胸水或腹水还不清楚。

对于临床有明显症状的体液潴留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

实验室检查：

所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。

患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥10万/mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。

肝功能不全的患者：

胆红素>

1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究；

无肝转移的患者，如果转氨酶>

3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；

有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0-5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。

肝功能不全患者的剂量调整见非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整。

（参见【药代动力学】中的“特殊人群”部分）。

肾功能不全患者：

本品主要通过肾脏排泄。

与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。

有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见【药代动力学】中的"

特殊人群"

部分）。

药物与实验室检查的相互作用：

尚未确定。

尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：

妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。

妊娠6-15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg（0.6mg/m2）或5mg/kg（15mg/m2）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。

给予小鼠...

妊娠6-15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg（0.6mg/m2）或5mg/kg（15mg/m2）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。

给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。

胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。

没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。

如果在妊娠期间使用了本品或患者在使用本品期间怀孕，应告之可能对胎儿的潜在危险。

哺乳：

本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。

但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。

【儿童用药】本品不推荐儿童使用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见【药代动力学】中特殊人群部分）。

【药物相互作用】

化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。

维生素-同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

细胞色素P450酶对药物代谢-体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。

没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。

因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。

阿司匹林-给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。

高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

布洛芬-肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。

更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。

同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。

对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者≥80mL/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45-79mL/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。

有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。

长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。

但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。

如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

【药物过量】

仅有几例本品药物过量的报告。

报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。

可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

另外，也可能出现伴随或不...

另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。

一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。

临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。

甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：

静脉给药，第1次剂量100mg/㎡，以后50mg/㎡，每6小时1次，连用8天。

通过透析解除本品过量的作用尚未确定。

【临床试验】

恶性胸膜间皮瘤-本品联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性

随机临床研究：

一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较本品联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。

总计448例患者入组，本品500mg/㎡，10分钟静脉给药，本品给药30分钟后给于顺铂75mg/㎡，输注至少2小时。

两药均在每周期第一天给药，每21天1周期。

117例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给于全部患者叶酸和维生素B12的补充治疗。

所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素B12补充治疗（