癌症治疗方案的制定15文档格式.docx
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关键词：
指数模型阻滞因子一室模型治疗方案
一、问题重述
1.1问题背景
癌症是一大类恶性肿瘤的统称。
癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；
癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；
癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。
与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
正常人身上也有癌细胞，一个癌细胞直径约为10μm，重约0.001μg，人体可通过免疫系统抑制来消灭癌细胞，但是当人体内防癌能力减弱或被抑制，癌细胞就会继续增殖下去，形成临床可见的癌症。
设肿瘤的增倍时间σ，根据统计资料，一般有σ
（7,465）（单位为天），肺部恶性肿瘤的增倍时间大多大于70天而小于465天（发展太快与太慢一般都不是恶性肿瘤），当患者被查出患有癌症时，通常直径已有1cm以上（即已增大1000倍），由此容易算出癌细胞转入活动期已有30σ天，故如何在早期发现癌症是攻克癌症的关键之一。
手术治疗常不能割去所有癌细胞，故有时需进行放射疗法。
肿瘤对放射敏感性的高低与肿瘤细胞的分裂速度、生长快慢成正比。
同一种肿瘤的病理分化程度与放射敏感性成反比，即肿瘤细胞分化程度低则放射敏感性高，而分化程度高者则放射敏感性低，但放射敏感性与放射治愈率并不成正比。
射线强度太小无法杀死癌细胞，太强病人身体又吃不消且会使病人免疫功能下降。
一次照射不可能杀死全部癌细胞。
针对各种不同的癌症，放射性疗法是非常行之有效的方法。
吗啡是治疗重度癌痛的代表性药物。
盐酸吗啡缓释片为强效镇痛药，主要适用于晚期癌症病人镇痛。
盐酸吗啡缓释片口服后由胃肠道粘膜吸收，与普通片剂相比，口服缓释片血药浓度达峰时间较长，一般为服后2～3小时，峰浓度也稍低，消除半衰期为3.5～5
小时。
在达稳态时血药浓度的波动较小，
连用3～5天即产生耐药性，1周以上可成瘾，但对于晚期中重度癌痛病人，如果治疗适当，少见依赖及成瘾现象。
医生给病人开药时需告诉病人服药的剂量和两次服药的间隔时间，服用的剂量过大会产生副作用甚至危险，服用的剂量过小又达不到治疗的目的，例如，为有效杀死病菌，体内药物浓度应达到A。
1.2目标任务
问题一：
针对肿瘤细胞的增长建立恰当的数学模型；
问题二：
制定合理的措施，及早发现病症及早治疗，并为某种癌症设计一个可行有效的放射治疗方案（医生认为当体内癌细胞数小于105个时即可凭借体内免疫系统杀灭）；
问题三：
试为重度癌痛病人设计一种有效的病人服药方法。
二、模型假设
（1）假设肿瘤组织是一个球体；
（2）假设当患者被查出患有癌症时，肿瘤的直径已增大1000倍；
（3）假设进行每次放疗肿瘤体积减少的百分比始终不变；
（4）假设手术一次性切除80%的肿瘤细胞；
（5）假设血药浓度处处相同。
三、符号说明
V
肿瘤的肿瘤细胞体积
λ
肿瘤细胞的相对增长率
σ
肿瘤组织体积增加一倍所需的时间
D
肿瘤组织的直径
α
肿瘤细胞生长过程中的阻滞因子
β
进行一次放疗肿瘤体积减少的百分比
A
服药前的药物浓度
B
服完药药物浓度
C
初次服药后药物浓度
四、模型的建立与求解
4.1问题一模型的建立与求解
4.1.1问题一的分析
具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤细胞特有的性质，并且是恶性肿瘤威肋、病人健康与生命的主要原因。
因此对肿瘤生长与扩散的研究已成为当前肿瘤研究的重要内容。
肿瘤细胞的生长方式有别于正常细胞的主要表现是它们能够持续地生长。
正常地更新组织中地细胞的增殖和死亡，数量大致相等，处于一种动态平衡状态；
而肿瘤组织中的细胞的增殖和死亡，往往是前者超过后者。
因此，如果没有条件限制，肿瘤细胞能迅速增长到相当可观的数量。
但实际的情况是，当肿瘤细胞的数量增加到一定程度时，由于营养物质的供给不能满足肿瘤细胞的需求，从而使得肿瘤细胞的生长速度趋缓。
研究表明肿瘤细胞的生长一般可以分为三个阶段[1]：
（1）未血管化生长阶段：
在这个阶段，营养是通过细胞壁扩散进入细胞内部的。
当肿瘤细胞较小时，每个细胞都能接收到足够的营养，使细胞分裂很快，细胞数目呈指数规律增加，当肿瘤体积长得比较大时，虽然肿瘤边缘的营养浓度与正常细胞组织的浓度相同，但是，通过扩散到达肿瘤内部的营养会逐渐减少，通过这种方式获得的营养物质将不能再满足肿瘤细胞生长的需要，从而使得肿瘤细胞的有丝分裂的速度和肿瘤的大小都受到了很大的限制，所以在这个阶段肿瘤细胞一般只能长到2—3毫米。
（2）血管化阶段，第一阶段的肿瘤细胞如果没有被免疫系统杀死，它就会分泌一种叫做肿瘤血管生长因子的化学物质。
这些物质能够促使肿瘤寄生的正常组织中的毛细血管侵入肿瘤组织，使得肿瘤组织形成自己的毛细血管系统。
（3）恶性生长阶段，形成了自己的毛细血管系统的肿瘤可以获得丰富的营养，从而使得肿瘤细胞的繁衍速度大大加快。
这个阶段的肿瘤不仅可以长的很大，半径可以达到几个厘米，而且肿瘤细胞能够通过毛细血管进入血液循环系统而发生转移。
4.1.2肿瘤细胞的增长模型
1935年Mottram在研究小鼠皮肤癌生长规律的时候，认为肿瘤的肿瘤细胞体积V（或者总数N）随时间t的变化速度与V是成比例的，从而提出了一个指数生长模型。
设V（t）为时刻t的肿瘤细胞数目，设肿瘤细胞的相对增长率为λ，如果V（t）相对t的变化率与V（t）的瞬时值成正比，则有
（1）
设肿瘤组织的初始体积为V0，则上式的解为
（2）
设肿瘤组织体积增加一倍所需的时间为σ，则
算出肿瘤增倍时间为
（3）
肿瘤组织是一个球体，有球体体积计算公式
（4）
当患者被查出患有癌症时，通常直径已有1cm以上（即已增大1000倍），此时体积为
而当癌细胞转入活动期30σ天时，根据指数模型，可得体积为
由题意，直径增大1000倍时，癌细胞转入活动期30σ天，即两个体积应该相等，而指数模型计算得到的体积比实际增长的体积大，产生误差。
所以在指数模型上引入了一个阻滞因子，改进为
（5）
求解后函数形式为
（6）
其中α为阻滞因子，如果肿瘤细胞生长过程中没有阻滞因子的影响，即α=0时，其函数形式为
，即指数生长过程。
（1）当0<
α<
＋∞时，说明在肿瘤生长过程中存在阻滞因子的影响，α由小到大，肿瘤在开始阶段为指数生长，然后逐渐偏离指数生长曲线。
（2）当
时，式（6）的形式为
（7）
这说明在肿瘤细胞的生长存在一个极限值。
但在现实生活中不可能出现这种现象，因为在肿瘤生长到极限值以前，就因为营养的缺乏或趋于死亡，或转入血管生成阶段了。
（3）肿瘤细胞从V0增长一倍所需要的时间为
（8）
从这里可以看出，σ并不是一个常数，而是一个变量，肿瘤的体积越大（数目越多），倍增所花费的时间就越长。
4.2问题二模型的建立与求解
4.2.1问题二的分析
癌症如能早期发现，早期诊断，大多数病人能获得根治。
但临床所见到的大多数病人不是早期癌症。
癌症早期常无特殊症状，甚至毫无病态。
故病人不会主动到医院就诊检查，而一旦状态明显又常常为期已晚。
其实，一些症状和体征是可能和早期癌症有关的，可称之为“早期征兆”或“警告”。
癌症的早期发现，除了政府的重视，医务人员进行普查外，还有赖于病人提高警惕，学会自我检查，自我发现。
为了及早的发现癌症并及时治疗，根据问题一中建立的肿瘤细胞增长数学模型，通过计算得出肿瘤组织的大小变化，确定患者去医院复查的时机，并在早期的治疗中，根据肿瘤细胞自身的增长，设计出合理的治疗方案。
4.2.2放射治疗方案
根据统计资料，肿瘤的增倍时间一般有σ
（7,465）（单位为天），而我们对那些及早发现病症并及早治疗的病人来说，放射治疗方案一般时间不是很长，如果效果明显，可以在一个σ内治愈病人。
而在指数模型中，在时间为30σ时，出现误差的大小为
在指数模型中，总误差为72V0。
ΔV并不是平均分布在每一个σ中，而是时间小时，几乎没有误差，当时间到一定程度后，才开始产生误差，并且越来越大。
图1误差随时间变化图
所以在进行放射疗法后，数量会降低，这时，存活的细胞数较少，再次生长的肿瘤基本符合指数增长。
当患者被查出患有癌症时，应当立即就进行化疗，假设当前肿瘤的直径已增大1000倍，即体积变为109V0。
当体内癌细胞数小于105个时即可凭借体内免疫系统杀灭，即当体内能自己杀灭并恢复时，其体积为105V0。
而化疗一次的射线强度太小无法杀死癌细胞，太强病人身体又吃不消且会使病人免疫功能下降。
所以，放疗的剂量和时间根据“少量多次”的原则，假设进行一次放疗会使肿瘤体积减少β，放疗的剂量大，β就大，一次放疗后肿瘤体积变为
（9）
在第一次化疗后，病人剩下的肿瘤细胞体积还未增加到109V0时，进行第二次化疗，这样以此类推，体内肿瘤细胞体积会呈现一种持续降低的总趋势，经过次化疗后，当肿瘤细胞体积降低到小于临界体积105V0后，即可停止化疗，靠病人自身的免疫系统杀灭剩下的癌细胞。
由于是癌症早期，故放疗的频率无须太高，一般为一周1-2次即可。
当β=40%，每周进行一次放疗时，治疗时间为186天，癌细胞体积的变化情况如下图所示（横坐标表示开始治疗的天数，纵坐标表示癌细胞体积，单位为立方米）：
图2癌细胞体积的变化情况
当β=25%，每周进行两次放疗时，治疗时间为157天，癌细胞体积的变化情况如下图所示：
图3癌细胞体积的变化情况
由上图可以看出，癌细胞体积整体近似呈指数下降，放疗在前期对癌细胞体积的减小作用比较有效，但后期随着癌细胞体积的变小放疗的的效果也越来越小；
治疗的时间与放疗的频率和放疗一次肿瘤体积减少的百分比β有关，频率越高，β越大，治疗的时间就越短。
在早期的癌症治疗中，常常先利用手术，再结合放疗的治疗方式，效果更佳，常得以根治，这里假设手术一次性切除80%的肿瘤细胞。
当β=40%，手术后再每周进行一次放疗时，治疗时间为131天，癌细胞体积的变化情况如下图所示：
图4癌细胞体积的变化情况
当β=25%，手术后再每周进行两次放疗时，治疗时间为151天，癌细胞体积的变化情况如下图所示：
图5癌细胞体积的变化情况
由上图可知，先手术后放疗可以使癌细胞的体积从一开始治疗就控制到很小，再利用放疗将其逐步减小到临界体积以下，当β较大时，手术后再放疗能够明显的缩短治疗时间，当β较小时，手术后再放疗的效果与不手术直接放疗的治疗时间相差不大。
综上所述，当患者查出患有早期癌症时，如果进行手术，则增大放疗的剂量，减少次数，若不进行手术，则减少放疗的剂量，增大次数。
4.3问题三模型的建立与求解
4.3.1问题三的分析
病人每日用药剂量及次数是根据科学研究由生产厂家严格规定的，目的是使药物在人体内保持一个相对稳定的治疗浓度。
然而生活中，人们常会由于种种原因忘记按时服药。
有人干脆略过不吃；
有人却想“亡羊补牢”，就一次服用双份剂量的药物，以此补上漏吃的。
甚至于有人急于治好病，就盲目增加服药次数，缩短服药间隔时间。
其实这些做法是不科学的。
药效与药物浓度在特定情况下成一定函数关系,漏服或服药时间间期太短，均不利于药效的发挥。
而现在一般服药方案均是等间隔服药的情况下，药物的浓度在人体中呈上升趋势，且最后会稳定在一定的水平。
现在通过药物浓度的大小，使其范围在最佳药物浓度，给出病人服药的剂量和两次服药的间隔时间。
并且考虑到吗啡的耐药性，应该间歇性使用的特点，给出重度癌痛病人一种有效的病人服药方法。
4.3.2药物浓度与时间关系简化的指数模型
（1）机体看作一个房室，室内血药浓度均匀——一室模型
一室模型：
将整个机体看作一个房室，称中心室，室内血药浓度是均匀的。
快速静脉注射后，浓度立即上升；
然后迅速下降。
当浓度太低时，达不到预期的治疗效果；
当浓度太高，又可能导致药物中毒或副作用太强。
临床上，每种药物有一个最小有效浓度A和一个最大有效浓度B。
设计给药方案时，要使血药浓度保持在A到B之间。
（2）药物排除速率与血药浓度成正比，比例系数k（>
0）
在药物浓度变化指数模型中，药物浓度变化与药物浓度之间关系：
（10）
解得：
（11）
问题中假设为有效杀死病菌，体内药物浓度应达到A。
所以令体内药物浓度x（t）为A到B时（A<
B）药效最佳，则我们可考虑若在服药前的药物浓度为A,服完药药物浓度后为B，这样病人一直在最佳药效的范围之，有利于病人的康复。
设C为初次服药后药物浓度。
即满足
（12）
第一次服药：
（13）
其中
（14）
如此简化后，可知除此服药量应设计为
第一次与第二次服药间隔
t>
T1后，服药间隔
如此可保持药物浓度始终保持在药效最佳范围内，但初次服药与第二次的时间间隔应不同于以后的，后面的服药仍需按时间间隔Tn服药以达到最佳药效。
可见推迟服药或增加服药次数均会使药效降低。
图6药物浓度与时间关系指数模型
由图可知，初次时间间隔需单独规定，以后可按时服药，得出每次药剂量及时间间隔的方案，且药效总能控制在最佳水平。
故该模型能说明病人按时服药才能达到最佳治疗效果的道理，病人不应擅自缩短服药时间或不规律的服药（漏服或漏服后补服）。
而盐酸吗啡缓释片与注射不同之处在于其作用时间。
口服后由胃肠道粘膜吸收，与普通片剂相比，口服缓释片血药浓度达峰时间较长，一般为服后2～3小时。
但对于服药的时间间隔而言，不发生变化。
已知消除半衰期为3.5～5
小时，消除半衰期指药物在生物体内浓度下降一半所需要的时间。
连用3～5天即产生耐药性，1周以上可成瘾。
可以根据病情，暂停使用该药品，等机体恢复对其敏感性后再使用，可以采用间歇给药法避免耐药性的发生。
换一种止痛药,服药时初次时间间隔同样需单独规定，以后按时服药。
这样既可避免产生耐药性，又可充分发挥药效。
综上所述，重度癌痛病人的服药方法：
五、模型的评价与改进
5.1模型的优点
（1）在分析肿瘤细胞的增殖规律以及放射疗法对肿瘤细胞的影响程度时，都充分利用了已有的研究资料，考虑了影响肿瘤细胞增长的诸多因素，确保结论趋于可靠、准确；
（2）模拟肿瘤细胞的增殖有多种模型，本文采用简单易懂的方法。
（3）通过分析规律，结合具体的实际情况，安排了详细的治疗方案，并提出了一些合理的建议。
5.2模型的缺点
（1）有些方面的数据不足，对此提出的假设，使结果的准确性受到限制。
（2）目前为止人类并没有完全攻克癌症这个难题，有许多影响因素仍然是未知的，给我们的建模带来了一定困难。
（3）为了使简化模型，并且更易于求解，忽略或者弱化了少部分次要因素的影响，这在一定程度上也会导致结果出现误差，如果有足够的时间，应该尽可能细化、量化需要考虑的因素，模型才能达到足够的准确度。
5.3模型的改进
（1）问题一中指数模型虽然经过改进，但仍只适合肿瘤细胞增长的初始阶段故可以根据肿瘤细胞生长的三个阶段，结合细胞所处环境和养分，建立分段的函数模型。
（2）问题二中应该结合实际情况，不仅要考虑治疗时间，也需考虑患者的经济情况，计算每种方案的花费，选择又快又省钱的方案，同时为了减轻患者的疼痛，在不影响疗效的情况下应尽可能的减少放疗的次数。
参考文献
[1]吴金，肿瘤生长过程的仿真分析，华中科技大学硕士学位论文，1-43,2004。
[2]胡日查，基于细胞自动机的肿瘤生长动态建模研究，北京工业大学博士学位论文，1-101,2004。
[3]伍舟宏，陶有山，一个肿瘤化疗数学模型的分析，东华大学学报（自然科学版），第31卷第5期，5-10，2005。
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