磷酸奥司他韦胶囊说明书.docx

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磷酸奥司他韦胶囊说明书

磷酸奥司他韦胶囊说明书

药品名称：

磷酸奥司他韦胶囊

药品类型：

处方药、医保工伤用药

用途分类：

其他抗病毒药

一、成份

1.1.主要成份：

磷酸奥司他韦；

1.2.化学名称：

（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐（1：

1）；

1.3.化学结构式：

1.4.分子式：

C16H28N2O4.H3PO4

1.5.分子量：

410.4

二、性状

本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。

三、适应症

3.1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。

患者应在首次出现症状48小时以内使用。

3.2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

四、规格

75mg（以奥司他韦计）。

五、用法用量

磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。

但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。

5.1.流感的治疗：

在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。

5.2.剂量指导：

成人和青少年：

磷酸奥司他韦胶囊在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。

儿童：

对1岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。

体重推荐剂量（服用5天）

≤15kg；每日2次；30mg/次,

>15-23kg；每日2次；45mg/次

>23-40kg；每日2次；60mg/次

>40kg；每日2次；75mg/次

5.3.流感的预防：

磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克，每日1次，至少7天。

同样应在密切接触后2天内开始用药。

磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克，每日1次。

有数据表明连用药物6周安全有效。

服药期间一直具有预防作用。

六、不良反应

6.1.全身：

脸部或舌部肿胀、变态反应、过敏反应/过敏样反应、体温过低

6.2.皮肤：

皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑

6.3.消化系统：

肝炎、肝功能检查异常

6.4.心脏：

心律失常

6.5.胃肠道：

胃肠道出血、出血性结肠炎

6.6.神经：

癫痫发作

6.7.代谢：

糖尿病恶化

6.8.精神：

行为异常、谵妄，包括以下症状，如幻觉、易激动、意识水平改变、意识模糊、梦魇、妄想。

七、禁忌

对本品的任何成分过敏者禁用。

八、注意事项

8.1．在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用的情况下，可用达菲胶囊配制急用口服混悬剂。

以下方法仅用于紧急情况，不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。

8.2.在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下，不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量（最多1茶匙）适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦，甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。

应在充分混和后将全部混和物给病人服用。

混和物配制后应立即吞服。

8.3.混和物配制指导：

对于需要30-60mg剂量的病人，请按下述方法操作以保证剂量的准确性。

8.3.1在一个小碗上方手持一粒达菲75mg胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

8.3.2.用刻度注射器向碗中加入5ml水，搅拌约2分钟。

8.3.3.用注射器从碗中抽取正确量的混和物。

取用混和物的量根据病人体重计算，请参见下表。

不必吸取未溶解的白色粉末，因为这些是非活性成分。

推动注射器的活塞，将其中混和物全部注入第二个小碗中。

未使用的混和物应予丢弃。

8.3.4推荐剂量为30mg、45mg或60mg，用于治疗时每天两次，连服5天，用于预防时每天一次。

8.3.5在第二个碗中加入少量（最多1茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

8.3.6将混和物搅匀后全部给病人服用。

混和物配制后应立即吞服。

如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

8.4.对于需要75mg剂量的病人，请按下述方法操作。

8.4.1.在一个小碗上方手持一粒达菲75mg胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

8.4.2.加入少量（最多1茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

8.4.3.将混和物搅匀后全部给病人服用。

混和物配制后应立即吞服。

如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

每次需要服药时，请重复上述操作。

8.5.精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。

这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。

8.6.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

8.7.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

8.8.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。

8.9.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

8.10.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。

8.11.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。

这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

8.12.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。

磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。

磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。

只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

8.13.肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导（见【药代动力学】和【用量用法】）。

8.14.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

8.15.没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。

但是必须考虑流感本身可能造成的影响。

8.16.使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道。

极少数情况下，这些事件会导致意外伤害。

尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。

3项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加（见【不良反应】上市后经验）。

应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。

8.17.重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。

如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用达菲，并进行适当治疗。

九、孕妇及哺乳期妇女用药

9.1.妊娠：

对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。

在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。

在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。

大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。

由于未对妊娠妇女使用本品进行对照试验，来自上市后和回顾性观察监测报告的数据有限。

这些数据结合动物研究结果不能证实本品对妊娠、胚/胎或产后发育有直接或间接的不良影响。

应对现有安全性信息、流行病毒株的致病性和妊娠妇女的基本条件进行评估，以确定妊娠妇女是否可以服用本品。

9.2.哺乳：

对哺乳期大鼠，奥司他韦及其活性代谢产物可从乳汁中分泌。

关于母亲服用本品的母乳喂养婴儿和奥司他韦分泌于人乳汁的资料非常有限。

有限数据证明，奥司他韦及其活性代谢产物可于人乳汁中检出，但是浓度非常低，对于婴儿来说低于治疗剂量。

鉴于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母亲的基本条件，可以考虑给予奥司他韦。

十、儿童用药

用药剂量参见【用法用量】。

磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

十一、老年用药

用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。

十二、药物相互作用

与流感疫苗的相互作用：

尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。

但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。

因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。

三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。

药理和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有明显临床意义的相互作用。

磷酸奥司他韦被主要分布在肝和肠道的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。

文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。

奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。

体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是混合功能氧化酶或葡糖醛酸转移酶的良好底物，见【药代动力学】。

与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。

西咪替丁是细胞色素P450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。

因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。

但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。

与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。

但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。

与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。

但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。

与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。

上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。

与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。

同时服用奥司他韦（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900毫克）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。

同时服用奥司他韦（单剂150毫克）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。

在流感治疗和流感预防的III期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素，红霉素，强力霉素），H2受体阻滞剂（雷尼替丁，西咪替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。

磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。

十三、药理毒理

13.1.药理作用：

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。

在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。

在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：

应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。

对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。

13.2.毒理研究：

临床前研究数据表明，根据常规安全性药理学、多次给药毒性和遗传毒性研究结果，奥司他韦对人体没有特殊的危害。

致癌性：

三项潜在致癌性研究（分别对大鼠和小鼠进行的为期2年的奥司他韦研究，一项用活性代谢物进行的为期6个月的转基因Tg:

AC小鼠试验）的结果为阴性。

诱变性：

奥司他韦及其活性代谢物在标准遗传毒性试验组合中呈阴性。

对生殖力的损伤：

对大鼠进行日剂量高达1500mg/kg的生殖力研究，结果证明该剂量对雌性和雄性都没有不良影响。

致畸性：

分别对大鼠和小鼠进行了日剂量高达1500mg/kg和500mg/kg的畸形学研究。

未发现对胚胎-胎儿发育的影响。

对出生前/出生后大鼠进行研究，发现1500mg/kg/天剂量组大鼠的分娩时间延长：

奥司他韦及其代谢物的人体药物曝露量与大鼠的最大无作用剂量（500mg/kg/天）之间的安全性范围分别为480倍和44倍。

大鼠和兔的胎儿药物曝露量大约为母体的15-20%。

其他：

在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可分泌于乳汁。

奥司他韦及其代谢物是否分泌于人类乳汁尚不清楚，但是对动物数据进行外推，估计其数值分别大约为0.01mg/天和0.3mg/天。

用豚鼠进行“最大值法”皮肤致敏试验，发现奥司他韦具有潜在的皮肤致敏性。

对诱导动物进行激发，大约有50%的动物在用未经配方的活性成分处理后出现红斑。

对兔的眼睛具有可逆的刺激性。

尽管单次口服大剂量磷酸奥司他韦对成年大鼠没有影响，但是这种剂量对于七日龄幼鼠却会产生毒性，包括死亡。

剂量为657mg/kg或更高时可观察到这种作用。

剂量为500mg/kg时，包括连续慢性治疗（在出生后7-21天，每天给药500mg/kg），未观察到不良反应。

十四、药代动力学

14.1.吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。

至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。

相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。

活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

14.2.分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。

研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。

14.3.代谢

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。

磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

14.4.清除

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。

活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。

活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。

超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。

肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。

口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。

14.5.特殊人群药代动力学：

14.5.1.肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予100mg磷酸奥司他韦，每日2次，服用5天，结果显示活性代谢产物的曝露剂量与肾功能的降低程度呈反比。

流感治疗：

对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。

对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日两次，共5天。

对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次，共5天。

对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。

为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予30mg剂量。

对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共5天进行治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。

尚未研究奥司他韦在不进行透析的晚期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。

因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防：

对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。

对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次。

对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，隔日一次。

对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。

为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予30mg剂量。

对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共7天进行预防（见【用法用量】和【注意事项】）。

尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率[10ml/分钟）患者中的药代动力学。

因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

14.5.2.肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

14.5.3.老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在65－78岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高25%～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。

考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

14.5.4.儿童

在5-16岁和3-12岁的儿童中进行了小样本单剂量奥司他韦的药代动力学研究，结果表明年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的清除均较成人快，所以按体重计算，相同的剂量下儿童的利用度低。

儿童2毫克/千克的剂量与成人75毫克胶囊（约1毫克/千克）剂量的利用度相当。

12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

十五、贮藏

本品应贮存于25℃以下，超过包装上注明的有效期（EXP）后请勿服用。

药品应存放于小孩接触不到处。

十六、包装

铝塑包装10粒/盒。

十七、有效期

84个月。

十八、执行标准

JX20040215

备注：

本说明书仅供参考，不作为药品服用依据，服用请遵照医嘱。