肿瘤标志物临床医师参考手册final.docx

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肿瘤标志物临床医师参考手册final

肿瘤标志物检测

临床医师快速参考手册

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关于肿瘤标志物

肿瘤标志物是由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质，可从血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡包埋组织中检出，根据其浓度的高低用于证实肿瘤的存在、发病过程、评估患者的预后、识别患者接受治疗后临床状况的改善情况等作出诊断。

理想的肿瘤标志物应具备以下两方面特征：

∙仅存在于恶性肿瘤形成和生长过程中，肿瘤标志物由细胞分泌进入血液并达到可检测浓度。

∙当相关肿瘤标志物浓度升高时，能判定肿瘤发生的部位。

但到目前为止，尚未发现特异性（在良性病变和健康人群检测不出）和灵敏度（即使在肿瘤早期也可经常检出）均接近100％的肿瘤标志物。

但是我们通过对于肿瘤标志物的不断的开发和创新，通过各种标志物的组合以及配合其他诊断方法，仍取得了不少成果。

罗氏公司始终是致力于研发新型肿瘤检测标志物和抗肿瘤药物的领头人，并始终在肿瘤治疗和早期诊断上处于世界领先地位。

电化学发光技术简介…………………………………第3页

（介绍RocheElecsys®电化学发光技术的特点）

肿瘤标志物联合检测指南…………………………第4页

（介绍肿瘤标志物在各种疾病中的组合运用）

肿瘤标志物检测频率简介…………………………第6页

（介绍不同肿瘤标志物检测周期）

肿瘤标志物临床特征及影响因素…………………第9页

（介绍肿瘤标志物临床生化特征及可能影响因素）

正确理解肿瘤标志物参考范围…………………第13页

（RocheElecsys®各项肿瘤标志物临床参考范围）

合理使用肿瘤标志物的建议………………………第15页

（介绍NACB和EGTM关于几种常见肿瘤疾病的标志物使用建议）

电化学发光技术简介

电化学发光免疫测定法（ECLIA）发展于1996年，它在发光反应中加入了电化学反应，是继放射免疫、酶免疫、化学发光免疫测定之后的新一代标记免疫测定技术，是电化学和免疫测定相结合的产物,是目前最先进的检测技术。

最好的化学发光标记物-三联吡啶钌

分子量小，结构简单。

可以标记于抗原，抗体，核酸等各种分子量，分子结构的物质。

从而具有最齐全的检测菜单。

最先进的包被技术

链霉亲和素-生物素是最牢固和特异的结合。

保证了牢固的包被效果和特异的检测结果。

特殊的磁性微粒子载体以及分离技术

由聚苯乙烯包被的磁性微粒子为载体，直径仅为2.8um，同类型产品最小。

提供类均相的反应环境，增加反应面积，提高反应速度；保证最终检测结果的高灵敏度；利用磁性分离技术，实现全自动化分析。

与其它几种标记免疫测定技术相比，电化学发光具有更多的优点：

1.高灵敏度，检测下限达pmol；

2.线形范围宽，达7个数量级；

3.快速，出第一个结果的时间仅需数分钟；

4.应用范围广,可以同样的灵敏度和线性范围检测各种物质；试剂稳定，无污染和衰变问题；

一、肿瘤标志物联合检测

单一肿瘤标志物的检测诊断某一种恶性肿瘤的阳性率不是很高，一般不会超过60%，特异性也会受到一定的限制，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率，其综合阳性检出率可高达80%以上，为此，选择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的诊断率是很有价值的，具体选择见附表1。

表1肿瘤标志物联合检测建议表：

肿瘤名称

首选标志物

补充标志物

肺癌（SCLC）

NSE、CYFRA21-1

TPA、ACTH、CT、TSA

肺癌（NSCLC）

CYFRA21-1、CEA

TPA、ACTH、CT、TSA

肝癌

AFP

AFU、γGT、CEA、ALP

乳腺癌

CA15-3、CEA

Estrogen、Progestin、hCG、CT、Ferritin

胃癌

CA72-4、CEA、CA19-9

CA242

前列腺癌

TPSA、f-PSA

PAP

结肠直肠癌

CEA、CA19-9

CA50

胰腺癌

CA19-9、CEA

CA50、CA125

卵巢癌

CA125、CA72-4

CEA、hCG、CA19-9

睾丸肿瘤

AFP、hCG

宫颈癌

CEA

CA125、TPA

膀胱癌

CYFRA21-1

TPA、CEA

恶性黑色素瘤

S－100

 NSE

甲状腺癌

TG、CEA

Anti-TG

贫血相关肿瘤

CYFRA21-1

肾癌

CA153,NSE

肾素

AFP＝甲胎蛋白；CEA＝癌胚抗原；CYERA211＝非小细胞肺癌相关抗原211；HCG＝人绒毛膜促性腺激素；NSE＝神经元特异性烯醇化酶；PSA＝前列腺特异性抗原；CA125/153/199/724糖类抗原系列TG＝甲状腺球蛋白；Anti-TG＝抗甲状腺球蛋白抗体；CT=降钙素；Ferritin=铁蛋白；MCA=粘蛋白样癌相关性抗原；

来源：

SensibleuseofTumorMarkers,Fateh,Stieber,HarmannVerlag,1993

二、肿瘤标志物检测周期

肿瘤标志物需要检测的频率应由肿瘤的性质、随访进程、及肿瘤标志物浓度的变化决定，对肿瘤标志物的首次检测与复查间隔时间的设置应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期来定（见表2）。

例如，参照首次治疗前水平可估计何时复查，以了解治疗是否见效。

因此，复查间隔时间不宜太短，否则将可能误解为肿瘤未完全切除；如果复查间隔太长，临床将无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。

另外，不同位置肿瘤标志物其监测治疗周期是不同的，具体的检测频率请见表3。

表2各种肿瘤标志物生物半衰期

肿瘤标志物

半衰期（d）

AFP

2~8

CA125

5

CA19-9

4~8

CA15-3

5~7

CA72-4

3~7

CEA

2~8

CYFRA21-1

1

hCG

1/2~11/2

NSE

1

PSA

2~3

S-100

40min

*半衰期：

指肿瘤标志物经胆汁或肾脏排泄而下降至其基础浓度一半所需的时间。

合理的肿瘤标志物测定的频率:

Ø首次治疗前（手术、放疗、化疗、激素治疗）

Ø各种治疗后

术后2-10天，根据相应肿瘤的生物周期而定

首次治疗1-2年3个月检查一次

首次治疗后3、4、5年6个月检查一次

Ø怀疑有复发或转移

Ø肿瘤重新分期

Ø肿瘤标志明显增高后4-6周

表3不同脏器肿瘤标志物测定的频率

术前

术后第一年

术后第二年

术后3-5年

甲状腺

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

脑

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

肺鳞状细胞癌

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

大细胞肺癌

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

肺腺癌

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

支气管肺癌

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

食管

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

胃

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

肠道

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

肝脏及胆管

1次

6个月前每月一次，然后每季度一次

每季度

2次/年

胰腺

1次

每季度

2次/年

乳腺

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

子宫

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

卵巢

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

前列腺

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

脑垂体

1次

治疗后或每季度

每季度

2次/年

来源：

1.LotharThomas主编《ClinicalLaboratoryDiagnostics》UseandAssessmentofClinicalLaboratoryResults

2．王鸿利主编《现代实验诊断学》

三、肿瘤标志物临床特征及影响结果的因素

评价肿瘤标志物的浓度及浓度变化，涉及到体内外因素，这可能影响或干扰测定结果，对于临床医师来说，直接关系到患者的治疗及随访，因此了解不同的肿瘤标志物的生化特性、临床病征及可能影响因素等是十分必要的，请见附表4。

表4肿瘤标志物生化特性及可能影响因素

名称

生化特性

分子量

癌胚抗原CEA

糖蛋白，45-60%糖，电泳β迁移率，6个抗原决定基

-180,000

甲胎蛋白AFP

糖蛋白，4%糖，电泳α-1-迁移率

-70,000

前列腺特异抗PSA

糖蛋白，前列腺分泌产物

-36,000

癌抗原15-3CA15-3

糖蛋白，由两个单克隆抗体；1.115D8抗乳脂膜及2.DF3抗乳腺癌细胞系所证实

115D8：

400,000DF3：

290,000

糖类抗原19-9CA19-9

糖脂，Lewis（a）血型决定基半抗原

抗原：

36,000粘蛋白：

106D

癌抗原125CA125

糖蛋白，以卵巢癌细胞系免疫所获单克隆抗体所证实

-200,000

神经特异性烯醇化酶NSE

烯醇化酶二聚体

-87,000

发生部位

病征

影响因素及备注

胚胎及胎儿肠粘膜

监测结直肠癌、胃癌、乳腺癌和支气管癌病程及疗效

5%吸烟者检测值可至2.5-5ng/ml，1%至10-20ng/ml，肝炎疾病可使CEA水平短暂升高

卵黄囊，胚胎肝

监测妊娠，诊断及监测原发性肝癌及千细胞肿瘤疗程及疗效

肝炎疾病可使AFP水平短暂升高

前列腺分泌腺管

前列腺癌

具有组织特异性，但不是肿瘤所特异的。

注意：

应在直肠指诊前取血。

前列腺癌患者多高于10ng/ml

乳腺癌细胞和某些上皮细胞

监测乳腺癌疗效

与CEA联合检测

各种肿瘤，在胎儿胃肠道上皮细胞，许多粘膜细胞

胰腺癌、胆管癌

结直肠肿瘤标志的第二选择

卵巢癌（膜结合物），胎儿和成人支气管正常上皮细胞

监测卵巢癌病程及疗效

来源于体腔上皮细胞衍生物的分化抗原（Mǖller’s管上皮），特异性低

神经系统的神经元和神经内分泌细胞，红细胞，血小板

小细胞肺癌（SCLC），神经母细胞瘤，胺前体摄取与脱羟细胞癌（如胰岛瘤、嗜铬细胞瘤、类癌肿瘤）

不要将血放置太久，不然将出现假高值。

一小时内离心。

检测SCLC时，与CEA联合应用

名称

生化特性

分子量

人绒毛膜促性腺激素HCG

糖蛋白激素，由两个非共价结合的亚单位组成，αβ

α：

14,000

β：

24,000

癌抗原72-4

CA72-4

糖蛋白，即由两个单克隆抗体所识别的TAG72：

1；CC49，2：

B72-3

-400,000

β-2-微球蛋白β-2-m

与IgG分子的重链和轻链的C片段同型与HLA共同片段的部分相同

11,800

细胞角蛋白组分19

CYFRA21-1

细胞角蛋白片段19

-30,000

发生部位

病征

影响因素及备注

胎盘合体滋养层，滋养层组织中的胚细胞肿瘤，合体滋养层巨细胞（精原细来源于许多中空器官的上皮细胞成分）

非精原细胞瘤胚芽细胞肿瘤（48-86%）睾丸或胎盘绒毛膜肿瘤（100%）胞虫囊状痣（97%）精原细胞瘤（含并肿瘤）（7-14%）

上皮细胞

胃癌、卵巢粘液癌

与CEA联合检测胃癌，卵巢癌的第二选择标志物

淋巴细胞，巨噬细胞和一些上皮细胞表面

多发性骨髓，NHL

在肾脏疾病诊断中也有重要意义

存在于许多组织中，特别是肺中

非小细胞肺癌

注意：

被唾液污染后可导致假性高值

来源：

A.Fateh-MoghadamP.Stieber主编《肿瘤标志物的合理应用》

四、正确理解肿瘤标志物参考范围

必须明确的是，每个肿瘤患者对于各种肿瘤标志物都有各自的基础水平,每个患者总是最佳的自身对照。

在大多数病例中，尤其是患恶性疾病之前，各种肿瘤标志物的个体正常水平是未知的，可能非常低，但也可能接近参考范围上限值，甚至偶尔高于参考范围上限。

因此，健康个体参考范围上限并无很大意义，每个患者肿瘤标志物水平的动态变化才是至关重要的。

一般病人结果在检测方法不改变的情况下，上升或降低25%都有临床价值。

因此，将标志物在治疗监测期与上述参考水平之间的百分比变化作为诊断标准，比单用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

各种肿瘤标志物参考范围见表5。

表5RocheElecsys®肿瘤标志物参考范围

项目

参考范围

单位

参考范围

单位

AFP

健康人：

≤5.8

IU/ml

≤7.0

ng/ml

妊娠妇女（均为中位数）

14周：

23.2

27.9

15周：

25.6

30.9

16周：

30.0

36.1

17周：

33.5

40.4

18周：

40.1

48.3

19周：

45.5

54.8

CEA

≤6.5

ng/ml

CA125

＜35

U/ml

Cyfra21-1

＜3.3

ng/ml

tPSA

＜40岁：

≤1.4

ng/ml

40～50岁：

≤2.0

50～60岁：

≤3.1

60～70岁：

≤4.1

>70岁：

≤4.4

fPSA/tPSA

Cutoff值为10%时，PCA可能性为49.1％

NSE

＜16.3

ng/ml

CA15-3

≤25

U/ml

CA19-9

≤27

U/ml

CA72-4

≤6.9

U/ml

S100

恶性黑色素瘤

≤0.105

μg/l

潜在脑损伤

来源：

1.LotharThomas主编的《ClinicalLaboratoryDiagnostics》UseandAssessmentofClinicalLaboratoryResults

2.RocheElecsys®肿瘤标志物原装试剂说明书

五、正确使用肿瘤标志物建议

NACB（美国国家临床生物化学学会）和EGTM（肿瘤标志物欧洲小组）对临床不同肿瘤疾病分别给出了不同的使用肿瘤标志物的建议,现分别简单介绍如下：

（一）乳腺癌的标志物

尽管肿瘤标志物已经证实不能用于过筛检测，但它们可以为乳腺癌患者的临床治疗提供有用的信息，主要作为原发性乳腺癌选择某些药物治疗方案的预测指标，以及作为检测疾病临床状态的标志物。

建议标志物：

CA153、CEA可结合雌激素（Estrogen）和孕酮（Progestin）协助检查

NACB和EGTM对乳腺癌使用肿瘤标志物的建议

1.雌激素和孕酮受体状态应用于证实乳腺癌患者接受激素治疗后的疗效

2.对转移的乳房癌患者的月经期前后，都应对雌激素和孕酮受体水平作测定。

3.对以往为

期和

期癌症的患者，目前临床上没有表现的，进行CA15-3或BR27.29测定可以检出乳房癌复发，这些患者在临床上尚无疾病的表现。

乳房癌患者的CA15-3水平升高，几乎可确定指示有癌转移。

4.循环检测CA15-3浓度的下降提示治疗有效，若CA15-3水平持续或升高，与疾病预后、以及治疗响应差有关。

另外，EGTM推荐将检测CEA用于远处转移的早期诊断。

5.在一系列其它恶变和非恶变疾病中也观察到CA15-3水平的升高，因此排除了CA15-3在乳房癌的过筛、诊断、或分级，这和ASCO临床实践导则一致。

6.临床上使用CA27.29应限制在晚期乳腺癌的随访。

（二）卵巢癌的标志物

在西方国家，妇科癌症约占女性所有恶性肿瘤的15％，约占所有癌症死亡人数的10％。

根据发生频率，子宫内膜癌症是最常见的肿瘤，仅次于卵巢癌和宫颈癌。

其中卵巢癌病死率最高。

建议标志物：

CA125、CA724

NACB和EGTM对卵巢癌使用肿瘤标志物的建议

1.CA125不能用于一般无症状人群的过筛，去检出个别的卵巢癌。

对具有乳腺癌或卵巢癌明显家属病史的、在BRCA1和BRCA2基因显示突变的或具有错配修复基因等个体，应每隔6个月测定CA125，并且每年进行阴道超声检查（TVS）有助于早期检出卵巢癌

2.应对具有骨盆肿块的女性测定CA125水平，以鉴别良恶性病变。

3.在开始药物治疗时，为预示预后，应检测CA125水平。

4.CA125水平可用于回顾抢救治疗的无效。

（三）前列腺癌的标志物

前列腺癌是男性第二大常见的恶性肿瘤，其死亡率仅次于肺癌。

当癌变进入晚期，且对激素治疗无效时，此时临床没有其它有效的治疗措施。

因此，提倡早期发现和局部治疗等措施来改善发病率和死亡率。

建议标志物：

TotalPSA、FreePSA

NACB和EGTM对前列腺癌使用肿瘤标志物的建议

1.不应单独测定PSA，应联合直肠指检（DRE）做出综合评估。

2.对于PSA可否检出很小肿瘤的争议，不推荐使用低判断限[2μg/L（2ng/ml）]。

目前认为，检出PSA低于4μg/L（2ng/ml）的患者，近日不应考虑作前列腺活检。

3.推荐使用与年龄相应的特异参考范围。

4.对血清总前列腺特异性抗原（tPSA）为4～10μg/L（4～10ng/ml）、直肠指检（DRE）阴性时，建议使用游离PSA（fPSA）百分率，可从良性前列腺增生中鉴别前列腺癌。

每个医疗机构应按需要，对游离和总PSA各个情况的医学决定限值进行完整的确认，以调节本建议。

5.建议在前列腺的任何处理前，和前列腺炎治愈数周后，采集血液标本。

6.如因临床需要使用超敏试剂，实验室应确定最低可报告浓度并报告给申请检测的医生

7.建议在每个报告结果中附加以下信息：

PSA测定应和直肠指检联合应用、项目名称、测定的分析灵敏度、由使用的检测系统确定的有效参考范围

（四）结直肠癌的标志物

结直肠癌是癌症死亡的重要病因，仅次于肺癌。

如能早期诊断结直肠癌，5年存活率将达到90％，但多数患者在癌症已经扩散并无法治愈时才发现。

筛查是控制结直肠癌的关键，因为早期检出并手术切除会转化为癌的腺瘤，是存活的主要手段。

由于特异性差，肿瘤标志物不能用于筛查，但对预示复发和评估治疗有效性上很有帮助

建议标志物：

CEA、CA19-9

NACB和EGTM对结直肠癌使用肿瘤标志物的建议

1.不推荐用CEA筛查结直肠癌。

2.对结直肠癌患者外科手术前测定CEA，可为病理分数和制定治疗方案提供信息。

3.由于在手术中可能释放CEA，导致浓度升高；术后立即测定CEA，易被误解为疾病复发。

4.如果临床需要进行肝转移切除术，可在术后测定CEA。

5.在治疗过程中可用CEA监测疗效，并记录疾病的进展程度。

（五）肺癌的标志物

肺癌患者预后较差，对复发疾病缺乏有效治疗，限制了肿瘤标志物在肺癌中的应用。

但肿瘤标志物仍对监视治疗成功与否有帮助。

建议标志物：

NSE、CYFRA21-1、CEA

EGTM对肺癌使用肿瘤标志物的建议

1、CYFRA21-1和CEA（针对非小细胞肺癌，NSCLC）和NSE（针对小细胞肺癌，SCLC），因缺乏灵敏度和特异性，不应用于筛查目的。

2、肺癌患者的首次治疗前可检测CYFRA21-1、CEA和NSE。

如术前无活检标本，有必要检测这三个标志物，以确定主要的标志物（浓度最高的一个）。

3、疑似不能手术的肺癌，但又无活检可用，血清NSE值升高提示为小细胞肺癌（SCLC）。

4、对无症状肺癌患者初次治疗后随访仍有争议。

但是，对主要标志物连续测定有助于评估肿瘤切除的完全程度，以及提供复发的指征

5、在系统治疗小细胞肺癌过程中，检测NSE可反映疗效和病情变化。

6、必须认真关心分析前的因素。

测定NSE时，应在采集1小时内分离出血清，溶血样本不可使用。

测定CYFRA21-1时，应避免对冻融血清样本作剧烈振摇。

测定SCC（鳞状皮细胞癌抗原）时，必须避免脱落表皮和唾液对样本的污染。

来源：

PracticeGuidelinesandRecommendationsforuseofTumorMarkersintheclinic,AACCPress,2002