第十六章制剂新技术Word文档格式.docx

第十六章制剂新技术Word文档格式.docx

《第十六章制剂新技术Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十六章制剂新技术Word文档格式.docx（19页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

教师登上讲台，学生起立，坐下后，环视全体同学，用无声的语言督促学生准备听课，如发生异常情况，在课前予以及时解决。

（二）复习旧课，引入新课：

复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的新技术与新剂型章节的介绍，在分段介绍。

（三）讲授新课：

参考书目：

陆彬主编《药物制剂新技术与新剂型》

第十六章制剂新技术

第一节固体分散物制备技术

一．概述

1.含义：

将难溶性药物高度分散在另一固体载体中,形成固体分散体的新技术。

通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。

固体分散体可以进一步加工厂片剂，胶囊剂，软膏剂，滴丸剂和栓剂等。

2.特点：

药物高度分散于固体基质中，比表面积增加、溶出速度加快、生物利用度提高；

使液体药物固体化。

缺点：

药物含量不可能太高；

贮存过程中会逐渐老化。

3，固体分散体的分类：

v按释药性能分类：

速释型固体分散体；

缓释、控释型固体分散体；

肠溶型固体分散体。

v按分散状态分类：

低共熔混合物（微晶状态）；

固态溶液（分子状态）；

玻璃溶液或玻璃混悬液（无定形载体中）；

共沉淀物（非结晶无定形物）。

4.固体分散物的速释和缓释原理：

（一）速效原理

v1、药物的分散状态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。

v2．载体材料对药物溶出的促进作用

（1）水溶性载体材料可提高药物的可润湿性：

（2）载体保证了药物的高度分散性：

（3）载体材料对药物有抑晶性：

（二）缓释原理

v药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。

其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状恋分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

二、固体分散物的载体材料

v载体材料应具备的条件：

无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。

v常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

（一）水溶性载体材料

v常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。

1．聚乙二醇类2．聚维酮类3．表面活性剂类

4．有机酸类5．糖类与醇类6.纤维素衍生物

1.聚乙二醇类

具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。

最常用的PEG4000和PEG6000。

它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。

化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。

药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。

2.聚维酮类

聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。

由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。

3．表面活性剂类

作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

4．有机酸类

常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。

本类不适用于对酸敏感的药物。

5．糖类与醇类

糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。

6．纤维素衍生物

如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

（二）难溶性载体材料

1．纤维素2．聚丙烯酸树脂类3．其他类

1．纤维素类

常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性,是一理想的不溶性载体材料。

EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。

含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。

2．聚丙烯酸树脂类

此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。

此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。

此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。

3.其他类

常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。

这类固体分散体常采用熔融法制备。

脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。

可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

（三）肠溶性载体材料

1．纤维素类2．聚丙烯酸树脂类

1.纤维素类

常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。

常用EudragitL-100及EudragitS-100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。

三、常用的固体分散物制备方法

Ø

熔融法溶剂法溶剂-熔融法

溶剂-喷雾（冷冻）干燥法研磨法

1.熔融法：

将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。

再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。

本方法适合于对热稳定的药物和载体

2.溶剂法：

亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。

适用于对热不稳定或挥发性药物。

3.溶剂-熔融法

将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。

适合于液态药物或剂量小于50mg的固体药物。

4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

5.研磨法

将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

6.双螺旋挤压法

将要药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

v制备固体分散体的注意问题

①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。

v优点：

▪解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能

▪解决水溶性药物的缓释和控释问题

v缺点：

▪常较软且粘，难以粉碎、过筛

▪可压性差，易老化（硬度变大、析出结晶等）

▪固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度

固体分散体的验证

1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法

4.红外光谱法5.核磁共振谱法

第二节包合物制备技术

一、概述

1.包合物：

是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中（空穴结构）而形成的独特形式的络合物。

包合物由主分子和客分子两种组分组成，

具有包合作用的外层分子称为主分子（hostmolecule），被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。

2.环糊精与药物的包合方式

物理过程:

主、客分子之间不发生化学反应

形成条件:

取决于主分子和客分子的立体结构和极性

3.环糊精包合的作用

（1）增加药物的稳定性；

（2）增加药物的溶解度；

（3）液体药物可粉末化；

（4）减少刺激性与降低毒副作用、掩盖不良气味；

（5）调节释药速率，提高药物的生物利用度。

二、包合材料

1.环糊精（CYD）系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。

一般是由由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。

环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。

孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。

对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。

常用的有三种：

α-CYDβ-CYDγ-CYD

β-CD是已知效果最好的包合材料之一,在三种类型中应用最为广泛,而且已得到美国FDA的认可

2.环糊精的种类－其他种类

（1）水溶性环糊精衍生物的特点；

可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。

（2）疏水性环糊精衍生物；

常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。

3.包合时对药物的要求

v有机药物应符合下列条件之一；

（1）药物分子的原子数大于5；

如具有稠环，稠环数应小于5

（2）药物的分子量在100～400之间，

（3）水中溶解度小于l0g/L，

（4）熔点低于250℃。

无机药物大多不宜用CYD包合。

v大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：

1包合，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量偏多，包合物的含药量低。

三．常用的包合方法

（1）饱和水溶液法

将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。

过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。

（2）研磨法

取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。

（3）冷冻干燥法

适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。

所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。

（4）喷雾干燥法

适用于难溶性、疏水性药物。

用喷雾干燥法制备包合物，产率高；

制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。

四．包合物的验证

一般是几种方法联合应用

差示热分析法（DTA）差示扫描量热法（DSC）X－射线衍射法其它：

TLC、UV、IR、NMR…

第三节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备技术

1.概念

聚合物胶束（polymericmicelles）系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。

纳米乳（nanoemulsion）是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的热力学稳定的胶体溶液。

经热压灭菌或离心也不能使之分层,其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明。

亚微乳（subnanoemulsion）乳滴的粒径在100~1000nm之间，其稳定性介于纳米乳与普通乳之间，热压灭菌时间太长或两次灭菌会分层。

外观不透明，呈浑浊或乳状。

v纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。

v聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳，如包载固体药物则成为纳米球或亚微球

2.载体材料

1.聚合物胶束的载体材料

亲水段材料用PEG，疏水段材料用聚丙烯，聚苯乙烯等

2.纳米乳和亚微乳的制备材料

乳化剂，助乳化剂

v1.乳化剂

选用乳化剂的原则：

（1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳化性能，

（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格等。

（1）.天然乳化剂

如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。

优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。

其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。

（2）.合成乳化剂

分为离子型和非离子型两大类。

纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。

非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。

合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：

聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；

聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：

聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.

2.助乳化剂

v助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。

助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。

常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。

3.纳米乳的形成与制备

（一）纳米乳的形成条件

（1）需要大量乳化剂：

纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。

（2）需要加入助乳化剂：

助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。

4.亚微乳的制备

亚微乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：

提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。

v一般亚微乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。

v如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。

影响亚微乳形成的因素

1.稳定剂的影响：

v稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度,使亚纳米乳的ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。

2.混合乳化剂的影响

v单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性

5.质量评价

（一）乳滴粒径及其分布

乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚微乳的质量指标之一

v乳滴粒径的常用测定方法：

1.电镜法：

①透射电镜（TEM）法②扫描电镜（SEM）法③TEM冷冻碎裂法

纳米乳和亚微乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。

第四节微囊与微球制备技术

1.含义：

是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。

固体或液体药物为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊-微囊

药物溶解/分散在高分子材料基质中形成微球状固体骨架物-微球

2.药物微囊化的目的：

•可提高药物的稳定性

•掩盖不良臭味

•防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用

•减少复方配伍禁忌

•延长药物的作用时间

•使某些液体药物固体化

二．常用囊材

囊心物：

药物、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂）

囊材：

囊材应符合的特点：

油溶性囊心物需选水溶性包囊材料,

水溶性囊心物则选油溶性包囊材料

囊材的分类：

ⅰ天然高分子囊材：

明胶、阿拉伯胶等

ⅱ半合成高分子囊材：

CMC-Na、CAP、MC、HPMC

ⅲ合成高分子囊材：

PVA、聚酯类、聚酰胺等

v囊材

用于包裹所需的材料称为囊材（coatingmaterial）。

对其一般要求是：

①性质稳定；

②有适宜的释药速率；

③无毒、无刺激性；

④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；

⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；

⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。

三．微囊的制备

制备有三种方法：

物理化学法，化学法，物理机械法。

其中物理化学法包括：

单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法

改变温度法液中干燥法

化学法包括：

界面缩聚法辐射交联法

物理机械法包括：

喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮包衣法

多孔离心法锅包衣法

1.单凝聚法

（1）概念：

是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。

（2）凝聚作用原理：

凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。

再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。

（3）常用的囊材：

明胶、CAP、MC、PVA等

（4）常用的非电解质：

乙醇、丙酮；

电解质：

Na2SO4、（NH4）2SO4

◆2.复凝聚法

（1）定义：

复凝聚法是指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。

复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。

（2）原理：

阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。

可作复合材料的还有：

海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）、白蛋白与海藻酸（或阿拉伯胶）。

复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。

但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。

因此可根据药物性质适当加入润湿剂。

此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。

3、溶剂-非溶剂

是在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。

4.改变温度法

5.液中干燥法

物理机械法

.微囊中药物释放的速率与机制

（1）扩散或沥滤：

物理过程

（2）囊壁的破裂或溶解：

物理化学过程

（3）囊壁的消化与降解：

生化过程

影响微囊药物释放速率的因素

（1）微囊的粒径；

（2）囊壁的厚度；

（3）囊壁的物理化学性质；

（4）药物的性质；

（5）附加剂的影响；

（6）微囊制备的工艺条件；

（7）pH值的影响；

（8）溶出介质离子强度的影响

四微球的制备

微球（microspheres）系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中。

其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1-250m。

v常用的材料

天然高分子材料有明胶、白蛋白、羟乙淀粉、壳聚糖、海藻酸及其盐类等

合成与半合成的材料有聚酯类

五．微囊、微球的质量评价

1、形态、粒径及其分布

可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体

用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊或微球，并将粒径范围划分为若干单元（如5-10、10-15、15-20m等）。

粒径分布可用跨距（span）表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀

2.药物含量测定

一般采用溶剂提取法。

第六节脂质体与泡囊制备技术

一脂质体

脂质体由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜结构的双分子层结构。

脂质体作为药物载体的应用

v1.抗肿瘤药物的载体

v2.抗寄生虫药物载体

v3.抗菌药物载体

v4.激素类药物载体

v5.酶的载体

v6.作为解毒剂的载体

v7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移

v8.抗结核药物的载体

v9.脂质体在遗传工程中应用

v10.脂质体作为基因治疗药物的载体

2.脂质体的组成

磷脂+胆固醇；

磷脂由亲水基团+疏水基团组成

作用特点：

▪靶向性和淋巴定向性

▪细胞亲和性和组织相容性

▪降低药物毒性

▪提高药物稳定性

▪缓释性

3.脂质体的两个重要理化性质

1.相变温度

取决于磷脂的种类；

相变时，膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大释放速度。

2.荷电性

荷电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶

细胞作用有重要意义。

相变温度：

当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（phasetransitiontemperature）。

4.制备脂质体的材料：

1.磷脂类

包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等。

2.胆固醇

具有调节膜的流动性，被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。

5.脂质体的制备方法

注入法

▪薄膜分散法

▪超声波分散法

▪逆相蒸发法

▪冷冻干燥法

6.脂质体的质量评价：

1.形态、粒径及其分布

为封闭的多层圆球或囊状；

粒径可要显微镜、电镜测定。

2.包封率和载药量测定

3.渗漏率测定

脂质体不稳定性的主要表现

二泡囊

亦称类脂质体，是由非离子表面活性剂组成。

其特点是稳定性高于脂质体，可克服脂质体因磷脂氧化而带来的毒性。