门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证方案Word格式.docx
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灭菌应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0<
12）,但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。
由于历史原因，我公司产品门冬氨酸钾镁注射液的灭菌工艺为‘流通蒸汽105℃，40min’，此灭菌条件的F0值小于8。
为了确定门冬氨酸钾镁注射液通过F0值大于12的灭菌工艺后仍然保持质量稳定安全，公司组织技术、质量和生产人员对门冬氨酸钾镁注射液进行了相关研究和验证，并根据产品和设备的实际情况公司选择了‘流通蒸汽121℃，15min’的灭菌工艺，此灭菌工艺能满足F0值大于12的要求。
公司在不改变配药、洗瓶、灌封等工艺的前提下，仅对此灭菌工艺进行了变更并作验证。
我们对‘流通蒸汽121℃，15min’的灭菌工艺后的产品进行3个月加速考察和长期稳定性考察，并与原灭菌工艺后的产品进行质量对比研究。
小容量注射剂生产区及生产用设备、设施、公用系统已进行了全面的验证，通过对上述设备、设施、公用系统的预确认及安装、运行、性能的确认证实其可满足门冬氨酸钾镁注射液生产工艺技术的要求，验证报告已得到了相关人员的批准。
车间已于2009年10月对门冬氨酸钾镁注射液进行过工艺验证，并已通过。
本方案适用于产品门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺的验证。
2.验证目的：
检查并确认提高灭菌温度后，门冬氨酸钾镁注射液的质量稳定性，从而证实《门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺》的可行性和可靠性。
3.验证计划：
3.1生产方法（工艺描述）：
（见附表1）
3.2工艺流程图：
原料
饮用水
二级反渗透
配制
安瓿
粗滤
纯化水
精滤
理瓶
多效蒸馏
超声波清洗洗洗洗
灯检
干燥灭菌
冷却
过滤
灌封
印字
包装
入库
纸盒
纸箱
灭菌、检漏、冲洗
注射用水
一般生产区：
理瓶岗位，灭菌岗位，灯检岗位，包装岗位。
100000级区：
配药岗位、洗瓶岗位；
温度：
18～26℃，相对湿度：
45～65%。
10000级区：
灌封岗位；
20～24℃，相对湿度：
45～60%。
100级区：
安瓿杀菌干燥区、灌封封口区。
3.3.1设备描述：
设备名称
设备编号
规格
设备验证方案编号
检查人：
检查日期：
3.3.2该生产线主要的设施、设备等验证工作已经完成，有关文件名称及编号如下表:
文件确认目录
棒状滤器的使用及处理标准操作规程
SOP-PO-01-127-01
微孔滤膜与过滤器使用及处理标准操作规程
SOP-PO-01-128-01
配药岗位异常情况的处理标准操作规程
SOP-PO-01-129-01
惰性气体净化装置的安装及洗涤液的配制标准操作规程
SOP-PO-01-130-01
清洁液的配制标准操作规程
SOP-PO-01-131-01
洗瓶岗位质量标准和控制标准操作规程
SOP-PO-01-132-01
灌封岗位质量标准和控制标准操作规程
SOP-PO-01-133-01
灭菌岗位异常情况处理标准操作规程
SOP-PO-01-134-01
灯检岗位质量标准和控制标准操作规程
SOP-PO-01-140-01
包装岗位质量标准和控制标准操作规程
SOP-PO-01-136-01
一车间辅助工标准操作规程
SOP-PO-01-137-01
一车间洗衣工标准操作规程
SOP-PO-01-138-01
一车间中间产品的贮存、交接标准操作规程
SOP-PO-01-139-01
配药岗位半成品取样标准操作规程
一车间物料进入洁净室程序标准操作规程
SOP-PO-01-141-01
一车间小试标准操作规程
SOP-PO-01-142-01
一车间检漏水配制标准操作规程
SOP-PO-01-143-01
一车间理瓶标准操作规程
SOP-PO-01-144-01
直接接触药液的设备、容器、管道及装置清洁消毒标准操作规程
SOP-SA-01-001-01
手控脉动灭菌器清洁标准操作规程
SOP-SA-01-002-01
普通卧式蒸汽灭菌器清洁标准操作规程
SOP-SA-01-003-01
QCA16/1-20安瓿超声波清洗机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-004-01
ASZ620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-005-01
DGA8/1-20灌封封口机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-006-01
机动门安瓿灭菌器清洁标准操作规程
SOP-SA-01-007-01
QCL立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-008-01
AGF10/1-5安瓿灌封机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-009-01
SZA620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-010-01
安瓿印字机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-011-01
PL-521HWA上圆贴贴标机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-012-01
YB型澄明度检测仪清洁标准操作规程
SOP-SA-01-013-01
电热恒温鼓风干燥箱清洁标准操作规程
SOP-SA-01-014-01
喷码机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-015-01
FT-5143热收缩包装机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-016-01
打码机清洁标准操作规程
SOP-SA-01-017-01
空调机组清洁标准操作规程
SOP-SA-01-018-01
配料罐清洁标准操作规程
SOP-SA-01-019-01
全自动过滤器完整性测试仪清洁标准操作规程
SOP-SA-01-020-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液配药岗位标准操作规程
SOP-PO-01-007-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液洗瓶岗位标准操作规程
SOP-PO-01-008-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液灌封岗位标准操作规程
SOP-PO-01-009-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液灭菌岗位标准操作规程
SOP-PO-01-010-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液灯检岗位标准操作规程
SOP-PO-01-011-01
10ml门冬氨酸钾镁注射液包装岗位标准操作规程
SOP-PO-01-012-01
手控脉动真空灭菌器标准操作规程
SOP-EO-01-001-01
普通卧式压力蒸汽灭菌器标准操作规程
SOP-EO-01-002-01
配料罐标准操作规程
SOP-EO-01-003-01
QCA16/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规程
SOP-EO-01-004-01
SZA620/38杀菌干燥机标准操作规程
SOP-EO-01-005-01
DGA8/1-20型安瓿灌封封口机标准操作规程
SOP-EO-01-006-01
QCL100立式超声波洗瓶机标准操作规程
SOP-EO-01-007-01
ASZ620/38杀菌干燥机标准操作规程
SOP-EO-01-008-01
SOP-EO-01-009-01
机动门安瓿灭菌器使用标准操作规程
SOP-EO-01-010-01
PL-521HWA上圆贴贴标机标准操作规程
SOP-EO-01-011-01
安瓿印字机标准操作规程
SOP-EO-01-012-01
全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程
SOP-EO-01-013-01
电热恒温鼓风干燥箱标准操作规程
SOP-EO-01-014-01
YB型澄明度检测仪标准操作规程
SOP-EO-01-015-01
打码机标准操作规程
SOP-EO-01-016-01
磅秤使用标准操作规程
SOP-EO-00-001-01
空气净化系统操作标准操作规程
SOP-EO-00-002-01
载货升降机使用标准操作规程
SOP-EO-00-007-01
全自动洗衣机使用标准操作规程
SOP-EO-00-008-01
喷码机使用标准操作规程
SOP-EO-00-012-01
FT-5143热收缩包装机使用标准操作规程
SOP-EO-00-013-01
SPB-80-26SK双桶洗衣机使用标准操作规程
SOP-EO-00-019-01
一般生产区、洁净区清洁标准操作规程
SOP-SA-00-001-01
压缩空气预处理罐清洁标准操作规程
SOP-SA-00-003-01
器具进入洁净区净化标准操作规程
SOP-SA-00-004-01
容器、器具清洁标准操作规程
SOP-SA-00-005-01
维修配件进入生产区净化标准操作规程
SOP-SA-00-006-01
清洁工具清洁标准操作规程
SOP-SA-00-007-01
洁净区电话机清洁标准操作规程
SOP-SA-00-008-01
地漏清洁、消毒标准操作规程
SOP-SA-00-009-01
垃圾桶清洁标准操作规程
SOP-SA-00-010-01
工作服清洗标准操作规程
SOP-SA-00-011-01
工作鞋清洗标准操作规程
SOP-SA-00-012-01
工作区水池清洁标捉操作规程
SOP-SA-00-024-01
洗衣机清洁标准操作规程
SOP-SA-00-025-01
更衣柜清洁标准操作规程
SOP-SA-00-026-01
鞋柜清洁标准操作规程
SOP-SA-00-027-01
传递窗清洁标准操作规程
SOP-SA-00-028-01
洁净区运输车清洁标准操作规程
SOP-SA-00-029-01
洁净区桌、椅清洁标准操作规程
SOP-SA-00-030-01
洁净区工具箱清洁标准操作规程
SOP-SA-00-031-01
进出一般工作区更衣更鞋标准操作规程
SOP-GY-00-001-01
进出三十万级洁净区更衣更鞋标准操作规程
SOP-GY-00-002-01
进出十万级、万级洁净区更衣更鞋标准操作规程
SOP-GY-00-003-01
洁净区人员管理标准操作规程
SOP-GY-00-005-01
消毒液配制标准操作规程
SOP-GY-00-006-01
高效过滤器检漏标准操作规程
SOP-GY-00-007-01
高效过滤器更换标准操作规程
SOP-GY-00-008-01
联锁门使用标准操作规程
SOP-GY-00-014-01
联锁传递窗使用标准操作规程
SOP-GY-00-015-01
真空泵维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-001-01
空调器维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-002-01
离心式清水泵维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-003-01
塑料风机维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-004-01
减速机维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-006-01
配料罐维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-019-01
QCA16/1-20安瓿超声波清洗机维修保养标准操作规程
SOP-EM-00-020-01
SZA620/38杀菌干燥机维护保养检修标准操作规程
SOP-EM-00-021-01
DGA8/1-20安瓿灌封封口机维修保养标准操作规程
SOP-EM-00-022-01
QCL100立式超声波洗瓶机维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-023-01
AGF10/1-5灌封机维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-024-01
机动门安瓿灭菌器维修保养标准操作规程
SOP-EM-00-025-01
手控脉动真空灭菌器维修保养标准操作规程
SOP-EM-00-026-01
喷码机维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-045-01
FT-5143热收缩包装机维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-046-01
电子台秤维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-049-01
安瓿印字机维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-051-01
空气净化系统维护保养标准操作规程
SOP-EM-00-052-01
检查日期：
3.3.3该产品的配药、洗瓶、灌封工序都已进行了验证，验证文件编号：
VL－01－0110－01
3.3.4小试灭菌工艺验证结果：
车间于2009年10月27日生产X20091001批门冬氨酸钾镁注射液，取样100支，于小型流通蒸汽灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为105℃40min、121℃15min各50支。
交化验室检测以下项目：
灭菌条件
含量
PH值
热原
可见异物
105℃40min
121℃15min
同时将生物指示剂分别放置于小型流通蒸汽灭菌柜上、中、下（设备最冷点处）位置各一个，检查结果记录如下：
样品编号
培养温度
培养时间
结果检查
可接受标准
对照品
上
中
下
结论：
评价人：
评价时间：
3.3.5人员培训：
验证前已对验证小组及各岗位操作人员进行验证方案的培训。
3.3.6原辅料的检查：
用于本品生产的原辅料均已通过检验、合格，并由验证小组QA人员复核。
检验人：
复核人：
3.4验证内容及方法：
按照门冬氨酸钾镁注射液的生产处方、工艺规程、各工序岗位操作法，所用设备按照设备使用操作规程，按照灭菌工艺（121℃15min）进行灭菌，生产3批。
对灭菌工艺的参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺的可行性及重现性。
3.5批量：
批号
灭菌批量
3.6验证结果判定：
三批全部合格，三批产品中工艺参数、物料平衡及残损率数据相对统一，本次验证成功；
若一批不合格，应增加两个批次验证；
如有两批不合格，则本次验证失败。
4.1取样计划：
在生产过程中，每隔1小时取样一次。
4.2取样点：
灌封工序。
每个轨道取样3支，直至取样支数达到10000支。
4.3取样批次：
3批
4.4灭菌方法：
灭菌柜满载灯检完毕后的废品（96盘，每盘约420支），将待验证的门冬氨酸钾镁注射液按上、中、下（设备最冷点处）各放置1600支于灭菌车，两个灭菌车共计10000支，编号1～6。
由于灭菌柜验证表明热分布均匀，所以对热原、无菌检验，对6个点进行混合后检验。
对灭菌后的产品按质量标准进行全项检验。
产品批号
灭菌数量
操作人
复核人
日期
10000支
年月日
4.5验证参数：
灭菌温度：
121℃灭菌时间：
15min；
4.6评估项目：
性状、装量、pH值、可见异物、无菌、热原、含量、不溶性微粒
4.7检验方法：
按中国药典2005年版二部规定检验方法进行检验；
在检验报告完成之前，保留未使用的样品；
4.8可接受标准：
性 状：
无色澄明液体
装 量：
10.00～10.50
无菌检查：
不得检出
可见异物：
应全部符合小容量注射剂可见异物标准要求。
含 量：
天门冬氨酸：
79～91mg
钾 ：
10.6～12.2mg
镁 ：
3.9～4.5mg
热 原：
应符合小容量注射剂热原检查有关规定
pH值：
6.2～7.8
不溶性微粒：
10um不得过6000粒
25um不得过600粒
4.9检验结果：
（见表2）
5.生物指示剂的验证：
在进行灭菌工艺验证的同时，对嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂（3M公司生产，有效使用期为2010-01JE）进行检查
--------将16只生物指示剂通过验证接口放入灭菌室内。
--------有1只生物指示剂置于腔室蒸汽入口处，1只生物指示剂置于冷凝水排放口处，其余生物指示剂均置于腔室各处，要求每只生物指示剂的感温点悬空。
--------生物指示剂的分布参考附图：
后ABCDE
Ⅵ
Ⅴ
Ⅳ
Ⅲ
Ⅱ
Ⅰ
前
1
1
3
2
3
4
5
探头号探头位置探头号探头位置探头号探头位置
1A-Ⅱ-37B-Ⅱ-313E-Ⅰ-2
2A-Ⅴ-28C-Ⅵ-514E-Ⅱ-3
3A-Ⅵ-39B-Ⅲ-215E-Ⅴ-1
4C-Ⅰ-510D-Ⅱ-316B-Ⅵ-2
5C-Ⅱ-511D-Ⅴ-3
6C-Ⅴ-212D-Ⅵ-1
-------按上述要求装好16只生物指示剂。
将灭菌完毕的嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂内含的安瓿挤破，于一支对照管一起放于56℃培养箱内，48小时后，阅读结果。
如何阅读：
培养后，指示管不变色（呈紫色），表示灭菌通过；
培养后，指示管变红（呈黄色）表示霉菌不通过，（必须及时查出灭菌失败原因）。
同时培养的对照管应为阳性（呈黄色），如阴性，可能的原因为：
培养条件不符合要求；
生物指示剂有问题。
（应及时查出阴性原因）
结果检查见（表3）
工艺描述表
表1
产品名称
10ml
序号
项目
内容
配液
取注射用水微总量的3/5，加入处方的钾盐所需用天门冬原料，降总体积1/10的水溶解处方KOH原料，搅拌溶解将其加入，搅拌加热至沸5分钟。
然后分别加入天门冬与MgO原料，搅拌煮沸如恩钟，控制pH6.70－7.20，加处方活性炭，继续煮沸，补加注射用水至体积，降至室温，取样测pH、含量合格。
洗瓶
设定洗瓶速度小于220支/min及经净化空气加温杀菌超过30分钟后，进入冷却段冷却至室温后待灌封。
灌装
开启灌封机，校正灌封装量，灌封过程中每小时一次检查封后半成品的可见异物、装量（10.0－10.5），并随时检查外观。
4
灭菌
开机灭菌，设定灭菌温度：
121℃，时间：
15min。
成品自灌封完毕至灭菌在4个小时内完成。
5
对产品进行灯检，抽检合格后置灯检合格区。
6
将灯检合格的药品进行印字，装盒，装箱。
5支/盒；
150盒/箱。
灭菌验证试验记录
品名：
门冬氨酸钾镁注射液规格：
10ml 表2
含量（门冬氨酸）
平均值
含量限度
含量（钾）
含量（镁）
PH要求
无菌检查
热原检查
检查结果
装量
装量要求
性状
不溶性微粒
升级会员 