3类资料撰写要求制剂部分.docx
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3类资料撰写要求制剂部分
13.（3.2.P）制剂
13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成
（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表1（注：
依次编号，下同）：
单位剂量产品的处方组成
成分
用量
过量加入
作用
执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
13.2（3.2.P.2）产品开发
提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。
3.2.P.2.1.2辅料
说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。
3.2.P.2.2制剂研究
3.2.P.2.2.1处方开发过程
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如原研药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与原研药品的质量特性对比研究结果（需说明原研药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。
3.2.P.2.2.2制剂相关特性
对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。
如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。
3.2.P.2.3生产工艺的开发
简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。
汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：
批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。
示例如下：
表xx：
批分析汇总
批号
生产
日期
生产
地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其他
指标
3.2.P.2.4包装材料/容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
表xx：
包材类型、来源及相关证明文件
项目
包装容器
配件注2
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
注1：
关于包材类型，需写明结构材料、规格等。
例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：
改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：
聚乙烯，第三层：
聚乙烯，第四层：
乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：
多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml。
铝塑泡罩包装，组成为：
PVC/铝、PVC/PE/PVDC/铝、PVC/PVDC/铝。
复合膜袋包装，组成为：
聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2：
表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。
如：
塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。
提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。
（2）阐述包材的选择依据。
（3）对包材选择的支持性研究。
提供本品与直接接触药品的包装材料的相容性研究资料，包括相容性试验的内容、试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。
相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。
3.2.P.2.5相容性
提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
13.3（3.2.P.3）生产
3.2.P.3.1生产商
生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。
3.2.P.3.2批处方
以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表xx：
批处方组成
成分
用量
过量加入
执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制
（1）工艺流程图：
以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。
（2）工艺描述：
以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。
在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。
如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。
生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。
（3）主要的生产设备：
如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。
（4）提供拟定的大生产规模及依据。
3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.2.P.3.5工艺验证和评价
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。
工艺验证内容包括：
批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。
研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。
其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
13.4（3.2.P.4）原辅料的控制
提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。
表xx：
原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准
成分
生产商
批准文号
执行标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。
提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。
13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。
表xx：
制剂的质量标准
检查项目
方法（列明方法编号）
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
有关物质
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
3.2.P.5.2分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法。
3.2.P.5.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。
示例如下：
表xx：
有关物质方法学验证结果
项目
验证结果
专属性
辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质的分离试验；强制降解试验；……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性
色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性
3.2.P.5.4批检验报告
提供不少于三批样品的检验报告。
3.2.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
可以表格形式整理，示例如下：
表xx：
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
3.2.P.5.6质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
如果国内外药典已收载，一并进行比较。
与原研药品进行质量对比研究，提供相关研究资料及结果。
13.6（3.2.P.6）对照品
在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。
在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。
13.7（3.2.P.7）稳定性
3.2.P.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。
示例如下：
（1）试验样品
表xx：
样品情况
批号
规 格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批 量
内包装材料
（2）研究内容
表xx：
常规稳定性考察结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
影响因
素试验
高温
高湿
光照
其他
结论
加速试验
中间条件试验
长期试验
其他试验
结论
填表说明：
１）影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。
２）稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验，中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH。
如长期试验的放置条件为30±2℃/65±5%RH的条件，则无需进行中间条件试验。
样品的有效期和贮存条件将根据稳定性研究的情况综合确定。
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发油类原料药进行的低温试验，注射剂进行的容器密封性试验。
３）“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。
如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。
表xx：
使用中产品稳定性研究结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其他试验
（3）研究结论
表xx：
稳定性研究结论
内包材
贮藏条件
有效期
对说明书中相关内容的提示
3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案。
3.2.P.7.3稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
（1）影响因素试验
表xx：
影响因素试验
批号：
（一批样品）批量：
规格：
考察项目
限度要求
光照试验1.2×106Lux·hr、200w·hr/m2
高温试验
高于加速试验温度10℃以上（天）
高湿试验
75%或更高（天）
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验
表xx：
加速试验
批号：
批量：
规格：
包装：
考察条件：
考察项目
限度要求
时间（月）
0
1
2
3
6
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验
表xx：
长期试验
批号：
批量：
规格：
包装：
考察条件：
考察项目
限度要求
时间（月）
（低/高）
0
3
6
9
12
18
24
36
性状
杂质A
杂质B
总杂质
含量
其他项目
（四）非临床研究部分
1.根据拟定的临床研究方案和临床研发计划，参考相关指导原则，确定所进行的非临床研究内容及完成的时间。
2.非临床安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证，符合GLP要求的机构进行。
3.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：
（1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；
（2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；
（3）致突变试验结果为阳性的。
4.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。
5.对于改良型新药，应根据其改良的具体情况合理设计研究项目，并在相关研究中增加原研药品对照，以提示其临床优势。
（五）临床试验部分
27.临床试验资料综述：
是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述，包括临床试验概述和临床试验总结两部分，参照《化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则（临床试验资料综述）》指南。
28.临床试验计划及研究方案：
临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述，并有所报送的研究资料支持。
临床试验计划及研究方案应科学、完整，并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。
鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查。
29.数据管理计划：
是指由临床试验的数据管理人员依据临床试验方案书写的一份详细、全面地规定并记录临床试验的数据管理任务的独立文件，内容包括人员角色、工作内容、操作规范等。
统计分析计划：
是指包括试验涉及的全部统计学考虑的一份独立文件，应比试验方案中描述的分析要点具有更多技术细节，且具有实际的可操作性。
30.临床研究者手册：
是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编，目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料，帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。
研究者手册应当简明、客观。
32.临床试验报告：
是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献。
参照《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》。
33.临床试验数据库电子文件：
是指经试验相关人员盲态审核后锁定的原始数据库及数据库所用变量代码的说明，以及统计分析中衍生新建的分析数据库及其所用变量代码的说明。
包括原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件。
34.数据管理报告：
是指临床试验结束后，由临床试验的数据管理人员撰写的试验数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现形式。
统计分析报告：
是指根据统计分析计划，对试验数据进行统计分析后形成的总结报告。
三、申报资料撰写说明
（一）本申报资料项目及要求适用于注册分类1、2、3、5.1类。
对于注册分类5类的药品，也可以报送ICH规定的全套CTD资料，但“概要”部分应按照《申报资料项目》要求报送。
（二）对于注册分类3类的药品，申请人应根据对临床试验文献资料的评价情况，结合现行法规要求，提交临床研发计划和具体的临床试验方案。
具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，应按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。
对于注册分类3类的口服固体制剂，申请人在提交临床试验申请时，应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料，以及已经完成的生物等效性研究报告。
（三）对于注册分类5.1类的药品，药品说明书、起草说明及相关参考文献，尚需提供生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书，在生产国家或者地区上市使用的说明书实样，并附中文译本。
包装、标签设计样稿需提供该药品在生产国家或者地区上市使用的包装、标签实样。
药品说明书和标签必须符合国家食品药品监督管理总局发布的相关管理规定。
应当报送该药品的全部非临床及临床试验的资料。
全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。
中文译文应当与原文内容一致。
药品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。
（四）药学申报资料撰写说明。
1.申请人需按照以上CTD格式整理、提交药学部分的研究资料和图谱。
需注意基于不同申报阶段（临床、生产）的要求进行填写。
申报资料的格式、目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。
2.除按照CTD格式整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于不同申报阶段填写相应的主要研究信息汇总表。
注册分类1类申请临床试验：
需填写化学药品IND申请（I、Ⅱ期临床）药学研究信息汇总表（附件1），并提交电子版；
注册分类1类申请生产，注册分类2、3、5.1类申请临床试验与申请生产：
同时填写化学药CTD格式主要研究信息汇总表（原料药：
附件2；制剂：
附件3），并提交电子版。
信息汇总表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。
主要研究信息汇总表的格式、目录及项目编号不能改变。
即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。
对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
3.申报生产的品种应同时提交关键临床试验批次和生物等效性试验批次的批生产记录。
批生产记录中需明确生产厂房/车间和生产线。
4.药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照原国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求
（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。
用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：
（1）标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：
实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”“作样时间”“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。
（2）应带有存盘路径的数据文件名。
这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。
（3）色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数及其他系统适用性要求的参数等。
申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。
（五）非临床与临床申报资料撰写说明：
注册分类1、2、3、5.1申请临床和申请生产时均需填写非临床研究信息汇总表（附件4）和临床研究信息汇总表（附件5）,应包括已经开展的试验和/或文献信息，并提交电子版。
对于注册分类2的药品，非临床研究方面，申请人根据具体改良类型确定需要提交的研究项目，如果不需提交某项研究项目时则应在相应的研究项目下予以说明。
信息汇总表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。
对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
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