FDA发布咀嚼片关键质量属性指导原则文档格式.docx

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Ingeneral,FDA’sguidancedocumentsdonotestablishlegallyenforceableresponsibilities.Instead,guidancesdescribetheAgency’scurrentthinkingonatopicandshouldbeviewedonlyasrecommendations,unlessspecificregulatoryorstatutoryrequirementsarecited.TheuseofthewordshouldinAgencyguidancesmeansthatsomethingissuggestedorrecommended,butnotrequired.

通常，FDA的指导文件不具有法律强制性，指南中描述的主题仅代表FDA机构目前的看法，只作为建议，除非是引用具体的法规或条例要求。

建议或推荐使用该指导原则，但不是必须的。

II.BACKGROUND

II.背景

Chewabletabletsareanimmediaterelease（IR）oraldosageformintendedtobechewedandthenswallowedbythepatientratherthanswallowedwhole. 

Theyshouldbedesignedtohaveapleasanttasteandbeeasilychewedandswallowed. 

Chewabletabletsshouldbesafeandeasytouseinadiversepatientpopulation,pediatric,adult,orelderlypatients,whoareunableorunwillingtoswallowintacttabletsduetothesizeofthetabletordifficultywithswallowing.Theavailabilityofsafe,easy-to-usedosageformsisimportantinclinicalpractice.Chewabletabletsareavailableformanyover-the-counter（OTC）andprescriptiondrugproducts.

咀嚼片是患者经咀嚼后立即释放的口服剂型，而不是整个吞咽。

其应被设计为可口的味道且易于咀嚼和吞咽。

咀嚼片应是安全的，易于那些因片子大小或吞咽困难导致不能或不愿吞服的特殊人群、儿童、成年、或老年患者服用。

能获得安全的、易于服用的剂型在临床实践中非常重要。

在许多OTC和处方药中均有咀嚼片。

TheUnitedStatesPharmacopeia（USP）recognizesanddifferentiatesbetweentwotypesofchewabletablets:

（1）thosethatmaybechewedforeaseofadministration,and

（2）thosethatmustbechewedorcrushedbeforeswallowingtoavoidchokingand/ortoensurethereleaseoftheactiveingredient.5 

Theconceptsinthisguidanceareapplicabletobothtypesofchewabletablets.

USP药典中识别和区分两种类型的咀嚼片：

（1）可以咀嚼以方便服用的咀嚼片；

（2）必须咀嚼或压碎以避免吞咽窒息和/或确保活性成分充分释放的咀嚼片5。

本指南中的概念适用于这两种类型的咀嚼片。

Adverseeventsforchewabletabletscanincludegastrointestinal（GI）obstructionresultingfrompatientsswallowingwholeorincompletelychewedtablets,aswellastoothdamageanddenturebreakageresultingfromexcessivetablethardness.6 

Arelatedpotentialadverseeventthatsponsorsshouldalsoconsiderisesophagealirritationfromchewabletablets. 

Areviewofnumerousapproveddrugproductapplicationsforchewabletabletsrevealedthatincertaincasescriticalqualityattributessuchashardness,disintegration,anddissolutionwerenotgivenasmuchconsiderationasmayhavebeenwarranted. 

Thiswasevidencedbyinstancesofincompletemonitoringofallrelevantcriticalqualityattributesortheuseofwidelyrangingvaluesthatwerenotjustifiedasacceptancecriteria. 

Inaddition,awidevariationinanalyticalprocedureshasbeenreported.7,8,9 

咀嚼片的不良反应包括患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道（GI）阻塞，以及片剂过硬导致牙齿损伤和假牙破损6。

也应考虑咀嚼片引起的食道刺激这一潜在不良事件。

从过去批准的很多咀嚼片来看，许多产品对硬度、崩解时限、溶出度等关键质量属性的考察仍不充分，例如，对所有相关的关键质量属性监管不完全，或质量指标范围很宽泛但未证明其在可接受的标准之内。

此外，据报道，分析方法也存在很大差异7,8,9。

Thisguidancedescribesthecriticalqualityattributesthatshouldbeconsideredwhendevelopingchewabletabletsandrecommendsthattheselectedacceptancecriteriabeappropriateandmeaningfulindicatorsofproductperformancethroughouttheshelflifeoftheproduct. 

本指南建议了开发咀嚼片时应考虑的关键质量属性、可选择的合适的可接受标准、产品有效期内的有意义的产品性能指标。

III.DISCUSSION 

III.讨论

Avarietyofphysicalcharacteristicsshouldbeconsideredinthemanufacturingprocessforchewabletablets. 

Anidealchewabletabletshouldbe:

•Easytochew

•Palatable（tastemaskedorofacceptabletaste） 

•Ofappropriatesizeandshape10 

•Abletodisintegratereadilytominimizeaspirationandfacilitatedissolution.

在咀嚼片剂生产工艺中，应考虑各种物理特性。

理想的咀嚼片应为：

•易于咀嚼

•味道可口（掩味或可接受的味道）

•尺寸及形状适中10

•易崩解，以方便吞咽和活性成分溶出

Criticalqualityattributesforchewabletabletsshouldincludehardness,disintegration,anddissolution,aswellasallfactorsthatmayinfluencedrugbioavailabilityandbioequivalence. 

Inaddition,carefulattentionshouldbegiventotabletsize,thickness,andfriability,aswellastaste,whichmayimpacttheabilityorwillingnessofapatienttochewthechewabletablet（i.e.,apatientmayswallowwhole,ratherthanchew,abadtastingtablet）. 

Nosinglequalitycharacteristicshouldbeconsideredsufficienttocontroltheperformanceofachewabletablet.Instead,thegoalshouldbetodevelopthepropercombinationoftheseattributestoensuretheperformanceofthechewabletabletforitsintendeduse. 

咀嚼片的关键质量属性包括硬度、崩解时限、溶出度以及其他影响生物利用度和生物等效性的因素。

另外，应重视片剂的形状、厚度、脆碎度和味道，这些会影响患者服用咀嚼片的能力和意愿（即：

患者因味道不好可能整个吞咽，而不是咀嚼）。

充分控制咀嚼片的性能，不能只考虑单一的质量属性，而应考虑质量属性的合适组合，从而确保咀嚼片达到预期的用途。

A.Hardness

A.硬度

Thehardnessofchewabletabletsshouldbesuchthattheywithstandtherigorsofmanufacturing,packaging,shipping,anddistribution,aswellasbeeasilychewedbytheintendedpatientpopulation.Hardnessisgenerallymeasuredastheforceneededtobreakthetabletinaspecificplane.Tablethardnessmaybemeasuredandexpressedinavarietyofunits. 

ApplicationssubmittedtoFDAshouldusethesameunitofmeasureinreportingresultsandspecifications. 

including:

kilopond（kp）,kilogram-force（kgf）,Newton（N）,andStrong-CobbUnits（scu）.1kp=1kgf=9.8N=1.4scu.Publicstandardsalsoexisttoensureconsistentmeasurementofthetablethardness（TabletBreakingForce11）.Tablethardnessmaybeusedtodeterminethechewingdifficultyindex（seeAppendixI）. 

咀嚼片的硬度要求既能承受生产、包装、运输、分发过程中的外力冲击，又要求便于目标患者人群的咀嚼。

硬度通常是测定在特定平面上使药片破裂所需力的大小。

硬度可以用多种单位表示。

向FDA提交申请时，在报告结果和说明中，应使用相同的度量单位。

包括：

千克磅（kp）,千克力（kgf）,牛顿（N）和Strong-Cobb单位（scu）。

换算关系为1kp=1kgf=9.8N=1.4scu。

有公共标准（据参考文献是USP药典标准）来确保片剂硬度测量的一致性（片剂脆碎度11），片剂硬度可用于确定咀嚼难度指数（见附录Ⅰ）。

B.Disintegration

B．崩解时限

Thetimerequiredforatablettobreakupintosmallparticlesisitsdisintegrationtime. 

Forchewabletablets,disintegrationtimeshouldbeshortenoughtopreventGIobstructionintheeventatabletisnotcompletelychewedbythepatient.Usually,thepresenceofthecorrecttypeandamountofadisintegrantfacilitatesrapiddisintegrationofthetablet.12 

Invitrodisintegrationtestingshouldbeconductedusingintacttabletsinsuitablemediumusingestablisheddisintegrationequipment（suchasUSPDisintegrationApparatus）andmethods.13

崩解时限是指药片从整片破碎成细小微粒的时间。

对于咀嚼片，崩解时间应足够短，以免患者没有充分咀嚼发生胃肠道阻塞。

通常，选用正确类型及使用量的崩解剂有利于片剂迅速崩解12。

体外崩解试验应使用完整片剂、在适当的介质、用已确立的崩解装置（例如USP崩解仪）和方法进行13。

C.Dissolution

C.溶出度

Drugabsorptionfromchewabletabletsdependsonthereleaseofthedrugsubstance（s）fromtheintactorthechewedtablets;

therefore,invitrodissolutiontestingofchewabletabletsshouldfollowtheprinciplesofdissolutiontestingofconventionalIRtablets.14Thatis,theactivepharmaceuticalingredient（s）ofthechewabletabletsshouldadequatelydissolveoutofthetablet 

withorwithoutchewing.

咀嚼片的吸收取决于整片或咀嚼后的药物释放。

因此，咀嚼片的体外溶出试验应当遵循常规速释片的溶出试验原则14，即：

咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未咀嚼情况下都应充分溶出。

Forproductcharacterizationduringdevelopmentinvitrodissolutiontestingshouldbeconductedonintacttabletsinatleastfourmedia,suchaswater,aqueousmediaatpH1.2,bufferpH4.5,andbufferpH6.8,withestablisheddissolutionmethodsusingequipmentsuchasUSPApparatus1（basket）,USPApparatus2（paddle）,orUSPApparatus3（reciprocatingcylinder）.15 

开发过程中的体外溶出试验应当使用完整片剂在至少4种介质中进行，例如水、pH1.2、pH4.5、pH6.8缓冲液；

采用USP药典公认的溶出方法试验，例如方法1（转篮法）、方法2（桨法）或方法3（往复筒法）15。

D.PerformanceinSimulatedPhysiologicalMedia

D.生理介质模拟实验

Chewabletabletsshouldalsobeevaluatedusingdissolutionmediasuchassimulatedfastedandfedstategastricandintestinalfluidswithenzymes（biorelevantdissolutionmedia）.Hardnessshouldalsobetestedafterbrief（30-120s）exposurestosmallquantities（1-2mL）ofhumanorsimulatedsaliva.Suchstudiesmayprovideabetterunderstandingofinvivoperformanceofthechewabletablets16.Invitrotestinginphysiologicalmedia,consistentwiththetargetedpatientpopulationcharacteristicsmaysupportfurthercharacterizationofthedrugproductanditscriticalqualityattributes.

咀嚼片剂应当使用模拟空腹和餐后胃肠生理环境的溶出介质（生物相关介质）进行评价。

硬度测试，应短时（30-120S）暴露于少量（1-2ml）人类或模拟唾液后进行。

这些研究可以更好的了解咀嚼片的体内性能。

16在体外生理介质模拟实验中，采用与目标患者人群一致的生理介质可能会对该药品进一步的鉴定和关键质量属性提供数据支持。

E.BiowaiverandPostapprovalConsiderations

E.生物等效性豁免及上市后的注意事项

ThesolubilityandpermeabilitycharacteristicsofthedrugsubstancemaybeusedtodeterminewherethedrugfitswithintheBiopharmaceuticsClassificationSystem（BCS）.DependingontheBCSclassificationofthedrugsubstance,proposalsforwaiverofbioequivalence（BE）studiesmaybeconsideredforchewabletablets17.Changesinthechemistry,manufacturingandcontrolsafterapprovalofthechewabletabletsshouldbemadeinconformancewiththeprinciplesoutlinedintheScale-upandPost-ApprovalChangesImmediateRelease（SUPACIR）guidancedocument18.

药物的溶解度和渗透性可以用来确定药物的生物药剂学分类系统（BCS）。

根据药物的BCS分类，咀嚼片可提出生物等效性（BE）研究豁免的申请17。

咀嚼片上市后发生化