胃食管静脉曲张与破裂出血的治疗和预防文档格式.docx
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数据来源于多重随机临床试验或meta分析
级别B
数据来源于单一随机试验，或这非随机试验
级别C
仅仅为专家、病例研究，或标准治疗的一致意见
当没有适当设计的预期试验数据时，强调了来自知名专家的的大型研究和报告的结果。
这需要更多的对照临床试验来阐明这些综述的各方面内容，而当新的数据出现后，就必须作出修改。
这些建议完全被美国肝病学会和美国胃肠病协会所认可的。
绪论：
门脉高压是进展性的肝硬化并发症。
因此，肝硬化及门脉高压胃肠出血患者的治疗取决于门脉高压患者所处的分期，从无伴静脉曲张的的肝硬化和门脉高压患者到急性静脉曲张破裂出血患者为了能控制活动性出血和预防再出血。
在1997年发表的实践指南对胃食管静脉曲张破裂出血的诊断和治疗都是被美国肝病学会、美国胃肠病协会、美国消化医学会和美国消化内镜学会所认可的。
自从那之后，许多的随机对照试验改进了我们治疗静脉曲张破裂出血的方法。
在所举行的三个国际共识会议中（2000年巴维诺第三次、2005年巴维诺第五次和2007年AASLD单峰会议），此领域的专家对我们所理解的胃食管静脉破裂出血的病理生理和治疗上的改变进行了评估。
在这份最新的实践指南中，我们回顾了近10年发表的随机对照试验和meta分析，并把多数人的意见集中成建议。
肝硬化的门脉高压的病理生理
肝硬化，任何慢性肝病的终末期，都能导致门脉高压。
主要由于肝小叶结构扭曲，纤维组织和再生结节导致的门脉血流阻抗持续增加，最终结果是导致了门静脉压力增加。
除了血流的结构性阻抗外，并且还有因活性肝内血管收缩导致的20％-30％肝内血流阻抗增加8，而这主要是内皮源性一氧化氮的减少导致的。
门脉高压导致了门脉高压系统旁路的形成。
然而，不管这些旁路如何进展，门脉高压将持续，主要是2个原因：
（1）伴随旁路形成的内脏小动脉舒张导致了门静脉血流的增加；
（2）通过这些旁路不充分的门脉减压比正常肝脏的门脉减压有着更高的血流阻抗。
因此，持续增加的门脉压力梯度是由于门脉血流阻抗的增加（肝内和旁路）与门脉血流的增加二者共同导致的。
门脉高压的评估
虽然是间接的方法，但是首选的评估门脉压力方法就是楔入肝静脉测量压力（WHPV），就是置放一根导管至肝静脉并楔入一根小分支，更好为静止，通过膨胀球囊阻塞一根肝静脉的大分支所获得的压力。
WHPV和酒精性和非酒精性肝硬化的门脉压力关联非常紧密。
WHPV总是减去自由肝静脉压力（FHVP）或者是腹腔内下腔静脉压，一般国内为0，这样所得到的是校正了增加的腹腔内压力因素（例如，腹水）的WHPV。
合成后的压力就是肝静脉压力梯度（HVPG），是由使用球囊导管完成的，通常读数3次，如果测量技巧得当，是非常可信并是可重复测量的。
既然HVPG是正弦压力的测量，那么对于门脉高压的肝内因素，例如肝硬化会提高HVPG的数值，但是对于门脉高压的肝前性因素，例如门脉栓子，HVPG数值则是标准的。
正常的HVPG是3-5mmHg。
HVPG数值和HVPG改变值随着时间变化，对食管胃底静脉曲张的进展，静脉曲张破裂出血的风险，门脉高压非静脉曲张并发症的进展，和死亡有着预测价值。
单次测量对于代偿和失代偿的肝硬化的预后估计都是有益的，然而重复测量对监测药物治疗的反应和肝病进展是有益的。
HVPG测量广泛应用受限是由于缺乏局部技术和不能坚持能够保证可信性和可重复性测量的指南，还有其侵入性检查的本质。
静脉曲张的自然史
胃底食管静脉曲张是最有意义的门脉系统旁路，因为其破裂导致曲张静脉出血，这是肝硬化最常见的知致命并发症。
静脉曲张和静脉曲张破裂出血是肝硬化导致门脉高压最直接的并发症。
肝硬化合并胃食管静脉曲张的患者的HVPG至少为10-12mmHg。
大约50％的肝硬化患者会出现胃底食管静脉曲张，这和肝病的严重性相关（表2）；
然而只有40％ChildA的患者出现静脉曲张，但85％的ChildC患者会出现静脉曲张。
即使没有肝硬化，原发性胆汁性肝硬化患者可能会在疾病进程早期发生静脉曲张和破裂出血。
16％丙型肝炎和桥接纤维化的患者出现食管静脉曲张.
表2.肝硬化严重度的Child-Pugh分级
分数
1
2
3
肝性脑病
无
1-2级（或急性发作的）
3-4级（慢性的）
腹水
无
轻/中度（可控制的）
重度（顽固性）
胆红素（mg/dL）
＜2
2-3
＞3
白蛋白（g/dL）
＞3.5
2.3-3.5
＜2.8
PT（延长）或者INR＜4
4-6
＞6
＜1.7
1.7-2.3
＞2.3
*5-6分：
ChildA；
7-9分：
ChildB；
10-15分：
ChildC。
无伴静脉曲张的患者每年进展为静脉曲张的比率为8％，无伴静脉曲张的肝硬化患者进展为静脉曲张的最显著预测因素是首次内镜筛查HVPG＞10mmHg。
每年有8％的患者由小的静脉曲进展为大的静脉曲张。
失代偿性肝硬化（ChildB/C），酒精性肝硬化，和标准内镜检查时出现的红色征（定义为纵行增粗的，类似红色鞭痕曲张表面的小静脉）是和静脉曲张由小变大进展密切相关的主要因素。
静脉曲张破裂出血每年的发生率为5％-15%，出血最重要的预测因素是曲张静脉的大小，伴随大的静脉曲张患者的首次破裂出血风险也是最高的（15％每年）。
其他的预测出血因素是失代偿性肝硬化（ChildB/C）和内镜出现红色征。
虽然食管静脉曲张破裂出血有达40％的患者可以自发止血，而且尽管近十年治疗方法有了改进，但是仍然有至少20％的6周内死亡率。
对比于更低的压力，HVPG＞20mmHg（静脉曲张破裂出血24小时呢内测量）的患者被认为有着更高的早期再出血（控制出血后一周内再出血）或者无法控制出血（83％vs.29％）的风险和更高的1年内死亡率（64％vs.20％）。
有大约60％的未治疗患者发生迟发再出血，大部分发生在出血的1-2年内。
曲张静脉血管壁紧张度可能是决定曲张静脉破裂的主要因素。
血管管径是血管紧张度的决定因素之一。
在相同压力下，管径大的血管有可能破裂而管径小血管有可能不破裂。
除了血管管径，另一个决定血管管壁紧张度的因素是和HVPG相关的曲张静脉内压力。
因此，HVPG的减少将导致血管管壁紧张度的下降，从而减少了破裂的风险。
实际上，当HVPG减少至＜12mmHg时，静脉曲张破裂出血就不会发生。
当HVPG较基线下降大于20％，那么再出血的风险就会显著地下降。
HVPG降低至＜12mmHg以下或者低于基线至少20％的患者不仅仅有着更低的概率发生静脉曲张再出血，而且有着更低的风险发生腹水，自发性腹膜炎和死亡。
胃静脉曲张
胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，目前据报道，门脉高压患者中有5％-33％的2年出血的发生率大约是25％，而胃底静脉曲张的出血发生率更高。
胃静脉曲张出血的危险因素包括胃底曲张静脉的大小（重度＞中度＞轻度，各自定义为＞10mm，5-10mm，和＜5mm），Child分级（C＞B＞A），和内镜下红色征出现（定义为曲张静脉粘膜表面的局限性的红色粘膜区或斑点）。
胃静脉曲张一般是根据与食管曲张静脉之间的关系以及所处的胃内位置来分类的。
胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的扩展，可以分为两种类型。
最常见的是1型静脉曲张（GOV1），沿着胃小弯延伸。
它们被认为是食管静脉曲张的的延伸，治疗方法也应当和食管静脉曲张相似。
2型（GOV2）胃静脉曲张沿着胃底延伸，更加迂曲和婉长。
孤立性胃静脉曲张（IGV）发生在没有食管静脉曲张的情况下，也可以分为两种类型。
1型（IGV1）位于胃底，往往是迂曲复杂的，而2型（IGV）位于胃体，胃窦或者是幽门周围。
IGV1胃底静脉曲张的发生需要排除脾静脉血栓形成。
静脉曲张及破裂出血的诊断
静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠内镜（EGD）。
在一次共识会议上，量径分级认为是尽可能简单，例如，分为两级（重度和轻度），要么是半定量的形态评估，要么是以管径5mm大小为界限定量评估，大于5mm为重度的静脉曲张。
当静脉曲张分为3个大小级别——轻，中，重——就和大部分医院使用半定量形态评估一样时（轻度静脉曲张一般定义为静脉最低限度高于食管粘膜表面，中度静脉曲张定义为迂曲静脉占据少于三分之一的食管内腔，重度静脉曲张定义为迂曲静脉占据大于三分之一的食管内腔），中度静脉曲张的建议和重度静脉曲张的建议是一致的，因为这就是在预防性试验中中度和重度如何被分组的了。
如下所示，在过半的中度和重度静脉曲张患者中，非选择性β－受体阻滞剂可以预防出血。
因此，在诊断静脉曲张时，肝硬化的患者应该建议行内镜筛查。
既然中/重度静脉曲张的流行率是接近15％-25％，大部分进行EGD筛查的患者不论有无静脉曲张，都不需要预防性治疗。
因此，在进展期患者中使用非内镜方法预测高风险静脉曲张的发生是相当有价值的。
几个研究对肝硬化患者食管静脉曲张的非侵入性标记物进行了评价，例如血小板计数，纤维，脾大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。
然而，这些非侵入性标记物的预测准确度仍然是不能令人满意的，除非有大型的非侵入性标记物的前瞻性试验完成，内镜筛查仍然是评估食管静脉曲张发生的主要方法。
使用Markov模型得出的性价比分析认为，不管是所有肝硬化患者行经验性β受体阻滞剂疗法或是代偿性肝硬化患者的内镜筛查，还有未行EGD筛查的使用非特异性β受体阻滞剂疗法都可用于失代偿性肝硬化患者。
最近的某个试验认为这些策略中，β受体阻滞剂既不能预防静脉曲张的进展，并和某些重要的副作用相关，而且内镜下套扎术也不能作为可替代的预防治疗方法。
除非得到前瞻性研究确证这些方法，筛查EGD仍然是推荐的方法。
无或轻度静脉曲张患者的内镜监测的频率取决于他们的自然史。
一旦肝硬化的诊断成立，EGD就应该实行。
内镜筛查无静脉曲张的代偿性肝硬化患者中，EGD需要2-3年复查一次。
在轻度静脉曲张的患者中，EGD需要1-2年复查一次。
出现了失代偿性肝硬化，EGD应该每年间隔一段时间就复查。
EGD检查比较昂贵并且经常需要镇静。
因为某些原因（例如，动脉高血压）已经服用非特异性β受体阻滞剂的肝硬化患者可以免除EGD检查。
因为某些原因服用特异性β受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）的患者转成服用非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）是很有必要的。
一种可以代替EGD的操作就是食管胶囊内镜。
两个最近的初步研究认为胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全和耐受良好方法，虽然其敏感度仍需要确认。
所以，如果另外的大型研究支持其应用，胶囊内镜可能在未来筛查食管静脉曲张方面发挥作用。
EGD仍然是诊断静脉曲张破裂出血的主要方法。
当诊断内镜检查发现以下其中之一，静脉曲张破裂出血的诊断就可以成立：
曲张静脉的活动性出血，覆在曲张静脉上的“白色乳头”征，血凝块覆在曲张静脉表面，没有其它潜在出血来源的曲张静脉。
建议：
1.当肝硬化的诊断成立时，为诊断食管和胃静脉曲张的筛查性食管胃十二指肠内镜（EGD）是被推荐的（类别Ⅱa，级别C）。
2.EGD检查中，食管静脉曲张可以分为轻度和重度（＞5mm）,当分为3级（轻度，中度，重度）时，后者也包含了中度静脉曲张。
在曲张静脉上的红色征（红色条痕或红色斑）出现与否应当值得注意（类别Ⅱa，级别C）。
治疗建议
治疗静脉曲张的基本原理
表3.静脉曲张/破裂出血不同治疗对门静脉血流，阻力和压力的影响
治疗
门脉血流
门脉阻力
门脉压力
血管收缩药
↓↓
↑
↓
静脉舒张药
↓
↓*
内镜治疗
－
－
TIPS/分流治疗
↓↓↓
↓↓↓
*虽然理论上硝酸盐类可以减低门脉阻力来起效，实际上是通过降低平均动脉压来减少门脉血流起效。
目前治疗静脉曲张/破裂出血的方法和对于门静脉血流，门静脉阻力，门静脉压力的影响都在表三中总结了。
药物治疗包括了内脏血管收缩药（后叶加压素与生长激素抑素及其类似物，非特异性β受体阻滞剂）和静脉舒张药（硝酸盐类）。
血管收缩药物通过产生内脏血管收缩和减少门静脉血流起作用。
静脉舒张药物理论上是通过减少肝内和/或门脉侧支阻力起作用。
然而，所有可用的静脉舒张药物（例如，单硝酸异山梨醇）有着系统性高血压效应，并且门脉压力的下降比起减低门脉阻力，似乎和血压下降（例如，血流减少）更为相关。
血管收缩药和静脉舒张药的联合使用对门脉压力下降有着协同作用。
内镜治疗，例如硬化治疗或者内镜下血管套扎（EVL），是局部的治疗，对门脉血流和阻力都没有作用。
，分流术通过增加门脉血流的回流旁路，不管是介入（经颈静脉肝内门脉分流术）或是外科都通过其显著地减少了门脉压力。
A．无伴静脉曲张的肝硬化患者
一个大型的多中心安慰剂对照双盲实验得出结论，非选择性β受体阻滞剂（噻吗洛尔）对于预防达到门脉高压底线（HVPG>
5mmHg）但又没有进展性静脉曲张的肝硬化患者的静脉曲张是没有获益的。
然而，这个试验也认为，服药治疗1年后即使只有轻微降低HVPG的患者也可以出现显著地减缓静脉曲张的进展，而且服用噻吗洛尔组的大部分患者对比于安慰剂组能表现出HVPG的降低。
对比于安慰剂组（32%），噻吗洛尔组（48%）观察到了更多的中至重度的不良事件。
严重不良事件在噻吗洛尔组发生了20例（18%），在安慰剂组6例（6%）。
这些结果不支持在肝硬化患者中普遍使用β受体阻滞剂。
通过静脉曲张的自然史，专家小组决定在这些患者中随访性内镜检查应该2～3年做一次，在肝硬化失代偿患者中每年一次。
3、在无伴静脉曲张的肝硬化患者中，不推荐使用非特异性β受体阻滞剂预防静脉曲张的进展。
（类别Ⅲ，级别B）
4、在首次EGD检查无静脉曲张的代偿性肝硬化患者应3年复查一次（类别Ⅰ，级别C）。
如果有肝功能不全的证据，应该即时行EGD检查并且每年复查。
（类别Ⅰ，级别C）。
B.轻度静脉曲张的未出血肝硬化患者
一个评价非特异性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔，纳多洛尔）预防首次静脉曲张破裂出血试验的meta分析分析了轻度静脉曲张患者入组的3个试验的结果。
在这个meta分析中，首次静脉曲张破裂出血的发生率相当低（2年为7%），虽然发生率在服用β受体阻滞剂后降低了（2年为2%），但是降低量却没有统计学差异。
两个研究非特异性β受体阻滞剂在预防轻度静脉曲张进展功效的研究得出了矛盾的结果。
在第一个研究，重度静脉曲张患者的2年比例在普萘洛尔组出人意料地高于安慰剂组（31%VS14%）。
然而，这个研究入组的是无或轻度静脉曲张的患者，并且超过三分之一的患者失访。
另一个大型的多中心安慰剂对照单盲试验认为比起随机分配服用安慰剂的患者（3年为11%），使用纳多洛尔的轻度静脉曲张患者可以显著地延缓进展为重度（3年为37%），而生存率却没有差异。
在轻度静脉曲张时开始使用β受体阻滞剂患者的静脉曲张出血风险（5年为12%）低于在重度静脉曲张时才开始使用β受体阻滞剂患者的风险（5年为22%）。
然而，这种受益和患者更长时间处于低风险（例如，轻度）静脉曲张相关，一旦进展为重度静脉曲张，所有使用β受体阻滞剂患者的出血风险是相似的。
和其他研究类似，比起安慰剂组（1%），更多的使用β受体阻滞剂患者由于不良事件（11%）而退组。
预防性使用β受体阻滞剂应该应用在伴随高出血风险的轻度静脉曲张患者，也就是那些进展性肝病和曲张静脉出现红色征的患者。
7伴随轻度静脉曲张的患者可以接受β受体阻滞剂预防静脉曲张进展，即使这样的长期受益没有确定。
对不使用β受体阻滞剂的患者，专家组认为内镜随访应当2年一次，在肝硬化失代偿期的患者为1年一次。
5.在伴随轻度静脉曲张的肝硬化患者，符合可能进展出血风险的（ChildB/C或者曲张静脉上红色征出现），非特异性β受体阻滞剂应该用于预防首次静脉曲张破裂出血（类别Ⅱa，级别C）。
6．伴随轻度静脉曲张的肝硬化患者，没有出血也不符合可能进展出血风险的，β受体阻滞剂可以，即使他们的长期受益还没有确定（类别Ⅲ，级别B）。
7.对于没有使用β受体阻滞剂并且无出血的轻度静脉曲张的患者，EGD应当2年复查一次（类别Ⅰ，级别C）。
如果有肝功能不全的证据，EGD应当即时进行并且每年复查（类别Ⅰ，级别C）。
对于使用β受体阻滞剂的轻度静脉曲张患者，持续的EGD是不必要的。
C.中重度静脉曲张的未出血肝硬化患者
包含了11个试验，共1189例患者的评价非特异性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔，纳多洛尔）相比对症治疗或安慰剂在预防首次静脉曲张破裂出血的一个meta分析认为，中重度静脉曲张患者首次破裂出血的风险在β受体阻滞剂组是明显减少（对照组为30%VSβ受体阻滞剂组为14%），并且指出每10例使用β受体阻滞剂的患者有1例避免出血发生。
β受体阻滞剂组的死亡率是低于对照组的，这个差异在目前还是有统计学差异的。
另外，一个对非特异性β受体阻滞剂，硬化疗法，外科分流进行效价对比的研究认为，β受体阻滞剂是仅有的常规预防疗法。
非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）通过减少心输出量（β－1效应），更重要的是通过产生内脏收缩（β－2效应）降低门脉压力，从而减低门脉血流。
特异性β受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）是无效的，对首选预防静脉曲张出血是不理想的。
HVPG降低至12mmHg以下根本上可以消除出血的风险并可以改善生存率，当从基线减少>
20%甚至是10%时57可以显著地减少首次静脉曲张破裂出血的风险。
在大多发表的研究中，β受体阻滞剂的剂量是设定为能把心率减少25%基线。
但是，因为HVPG测量不能广泛应用并且心率的减少和HVPG的降低无相关，所以非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）的剂量是根据最大耐受剂量调整。
普萘洛尔的常规起始剂量是每次20毫克（mg），每天两次（BID）。
纳多洛尔的常规起始剂量是每次40mg，每天一次（QD）。
因为某个随机试验认为当使用β受体阻滞剂治疗时出血可以停止，所以预防治疗就不一定要继续了。
大约15%的患者有着使用β受体阻滞剂的相对禁忌症，例如哮喘，胰岛素依赖型糖尿病（可有低血糖发作），和外周血管疾病。
在肝硬化患者中与β受体阻滞剂相关的最普遍副作用是眩晕，疲乏和气促。
虽然这些副作用可以随着时间或者减量消失，但还是有15%的患者退出治疗。
使用纳多洛尔的试验副作用的发生率（≈10%）低于普萘洛尔试验的副作用发生率（17%），然而，却没有进行过直接的比较。
内镜下曲张静脉套扎术（EVL）和β受体阻滞剂在几个随机试验中已经比较了对高风险静脉曲张（有无红色征的重度静脉曲张）的作用。
这些试验中的两个最新的meta分析已经证实：
第一个包括了8个试验，共596例受试者（285例行EVL，311例行β受体阻滞剂治疗）；
第二个包括了12个研究，，共839例受试者，（410例行EVL，429例行β受体阻滞剂治疗）。
这两个试验都表明EVL虽然作用较小，但是和有效降低首次食管静脉曲张出血的发生率相关，对死亡率却无差异。
当分析全文出版的试验或者高质量试验时，结果也是一致的。
虽然EVL组可以显著减少不良事件发生率（4%VS13%），EVL并发症却更加严重，包括10例套扎导致的食管溃疡出血（2例最终死亡），1例外套管导致的食管穿孔。
食管穿孔的并发症在使用多段套扎装置后减少了外套管的套圈放置，较少发生了。
在β受体阻滞剂组，虽然10例在停服β受体阻滞剂后出现出血（2例最终死亡），严重不良事件（高血压、疲乏、气短）却在停药后缓解。
包含这些meta分析的最新研究中的一个不得不在达到计划的入组例数前停止，其平均仅仅随访了18个月，因为中期的分析显示出了在普萘洛尔组对比于EVL组（6VS.0）存在更多的治疗“失败”（出血或严重副反应）。
最近的社论对这个试验遗憾的停止进行了讨论，认为组间的出血率无显著差异，EVL组的唯一“失败”就是使得差异无显著性。
与此对比，不包括以上所引用的meta分析的2个最大的随机试验和一些最新的试验表明，在预防首次静脉曲张出血方面，EVL和纳多洛尔或者普萘洛是等效的。
在对现有数据仔细回顾之后，一个最近的专家座谈会认定，非特异性β受体阻滞剂和EVL预防首次静脉曲张出血都是有效的，所以应该由患者个体特征和喜爱，当地资源和经验来决定方法。
首次预防不推荐的方法
联合使用非特异性β受体阻滞剂和单硝酸异山梨醇（ISMN）有着协同降低门脉压的效果，理论上比单独使用β受体阻滞剂更有效预防首次静脉曲张出血。
实际上，一个单盲试验对比了纳多洛尔单药和纳多洛尔加ISMN联合，证明联合治疗组有着明显更低的首次出血率这些结果在持续55个月的随访后，得出生存率没有区别。
然而，2个最近的更大型双盲安慰剂对照试验却不能证实这些有利的结论，而且联合治疗组的许多副作用却令人关注。
所以，β受体阻滞剂和ISMN联合使用在目前不被推荐作为首次预防，直到更多的证据支持其效果。
非特异性β受体阻滞剂和螺内酯（通过减少血容量和内脏血流降低门脉压）已经在一个初步的双盲安慰剂对照试验中进行观察了。
结果认为加用螺内酯不能增加纳多洛尔在预防首次静脉曲张出血的功效。
非特异性β受体阻滞剂与EVL联合预防有或无高风险静脉曲张肝硬化患者首次静脉曲张出血的作用最近在一个随机非安慰剂对照试验中得到了评价。
组间的死亡率或者出血发生率没有区别，即使EVL组的静脉曲张复发更频繁，但是EVL+普萘洛尔组的副反应更加普遍。
由于初步
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