第27章结核病徐飚.docx
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第27章结核病徐飚
第二十七章结核病
第一节概述
结核病（tuberculosis）是一种由结核杆菌引起的以呼吸道传播为主的慢性传染病。
结核病危害人类健康已有数千年的历史，最近的研究发现，公元前2400年的埃及木乃伊的脊柱中存在有明显的结核病病变。
古希腊的Hippocrates在公元前460年最早给出了有关结核病的正式描述，结核病被称为“消耗病”或“痨病”（希腊名：
phthsis，相当于英语中的consumption），这一名称直观地描述了结核病患者罹病后的消耗性症状和体征，几乎所有这类病人最后都死于结核病。
1720年，英国医生BenjaminMarten首次提出结核病可能是由肉眼看不到的小生物引起的，并进而指出与结核病病人接触可能引起健康人患上此病。
1865年，法国军医Villemin证明了结核病能够从人传播给牛，从牛传播给兔子。
1882年Koch在显微镜下发现了结核杆菌，并进而证明结核病是由结核杆菌引起的，结核杆菌可以从肺结核病人传播给健康人。
1921年Calmette和Guerin培育出减毒的结核杆菌——卡介苗，可用于特异性免疫预防。
结核病的化疗，始于1944年链霉素的发现。
尤其是异烟肼的临床应用，以及随后发现的利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等高效抗结核药物的问世，使结核病的有效治疗得以实现，结核病化疗方案也已从单一药物的长期治疗（2年左右），发展到多种药物的联合治疗，并大幅度缩短了疗程，发展为当前的短程化疗（6～9个月）。
目前，全球大多数结核病高负担国家和地区已采用了由WHO和国际防痨与肺部疾病联盟共同倡导的直接督导下的短程化疗（directlyobservedtreatment,short-course,DOTS），使全球的结核病控制工作得到有效的进展，预期到2015年全球结核病疫情将下降50%。
一、结核杆菌
结核病的病原体为结核杆菌，属分枝杆菌，主要包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis）、牛分枝杆菌（M.bovis），非洲型分枝杆菌（M.africanum）和田鼠分枝杆菌（M.microti），以结核分枝杆菌对人的感染率和致病率最高，约占90%，牛型较少（约占5%）。
结核杆菌典型的形态为直或微弯曲的细长杆菌，有时呈V型、Y型或条索状、短链状排列。
结核杆菌革兰氏染色阳性，但不易着色，具有抗酸性，用萋－尼氏（Ziehl-Neelsen）染色法抗酸性强，籍此能与痰液等标本内的其他杆菌相区别。
结核杆菌为需氧菌，在35～40℃范围内均可生长，最适温度37℃。
结核杆菌生长缓慢，培养时间需8天～8周，临床初次分离培养时常用罗氏改良培养基和小川培养基。
结核杆菌在外界环境因素的影响下，容易发生毒力、菌落、耐药性和L型等变异，毒力变异的典型例子为卡介苗。
结核杆菌的致病性取决于该菌的毒力以及侵入机体的菌量。
结核杆菌侵入机体的门户主要是呼吸道。
它可以通过血行播散侵袭机体的所有脏器和组织，而肺组织是被结核杆菌侵袭的最常见器官，在各类结核病人中，最多见的也是肺结核病，约占结核病人的90%以上，而只有肺结核病才具有传染性。
结核菌首次侵入人体主要是通过呼吸道进入肺泡进行繁殖，称为“原发感染”。
原发感染的结核菌沿淋巴管进入到血流中，再经血循环到达各个脏器和组织，如肠、肾、骨、关节、淋巴等，叫做“血行播散”。
机体感染结核杆菌后是否发病受到细菌毒力、侵入机体的菌量以及机体自身免疫力的影响。
大部分感染者可能一生都不发病，结核杆菌蛰伏于体内，称为潜隐感染（latentinfection）。
只有约5%～10%的感染者会在一生中的某一阶段发展为活动性结核病。
处于潜隐感染的感染者没有结核病的临床表现，也不会传播结核病，其体内的结核杆菌常处于休眠静止状态，但当机体因各种原因导致免疫力下降时，处于休眠状态的结核杆菌就会重新滋生繁殖，引起发病，这一过程称为复燃（reactivation）或"内源性发病”，大部分成年人的发病多为潜隐感染后的复燃。
少部分感染者因感染的菌量大、毒力强、或重复多次感染，在感染后很快发病，称为“外源性发病”。
婴幼儿、HIV感染者等各种免疫功能低下者容易发生活动性结核病。
二、结核病临床诊治
结核病的临床症状因其累及的器官和系统而异，这里着重描述临床最为常见、对人群传播意义最大的肺结核病。
早期肺结核病无自觉症状，可在健康检查时发现。
肺结核病常见的症状有咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、疲劳、食欲减退、消瘦、发热、盗汗和月经不调等。
肺结核病人的发现主要是通过因症就诊的方式，当病人出现肺结核病的可疑症状时，通过就诊求医和痰涂片检查，来发现是否罹患肺结核。
。
肺结核病的诊断主要依据痰涂片镜检和/或胸部X线摄片显示肺结核征象。
在有条件的地区，也可进行痰培养。
目前，《中国结核病防治规划实施工作指南》中规定肺结核病的诊断要点为：
1.涂阳肺结核病人
凡符合以下三项之一者：
（1）初诊肺结核病人，直接痰涂片镜检2次痰菌阳性；
（2）1次涂片阳性加1次培养阳性；
（3）虽一次涂片阳性，但经病案讨论会或主管专业医师确认，胸片显示有活动性肺结核病变阴影。
2.涂阴肺结核病人
（1）初诊肺结核病人，直接痰涂片镜检3次痰菌阴性；
（2）X线胸片显示与活动性肺结核病相符的病变；
（3）具有咳嗽、咳痰、血痰或咯血、胸痛、胸闷气短、低烧等症状；
（4）5个单位结核菌素（PPD）试验阳性；
（5）肺部病理标本（手术、纤维支气管镜检、肺穿刺等）经病理诊断为肺结核性病变。
诊断涂阴肺结核病以
（1）～
（2）为主要指征，（3）～（5）为参考指征。
确诊的肺结核病人应当及时给予抗结核药物治疗，尤其对于痰涂片检查阳性的传染性肺结核病人，化疗可消除其传染性、从而控制结核菌在人群中的传播，化疗是控制结核病的最有效措施。
结核病化疗的原则是：
早期、联合、适量、规律和全程用药。
早期：
一旦诊断就应及时给予抗结核药物治疗。
早期发现和治疗结核病，有利于药物渗透和分布，有助于聚集巨嗜细胞吞噬结核杆菌，从而促进炎症的吸收和组织的修复。
联合：
采取几种抗结核药物配伍联用，可以利用不同药物的杀菌、抑菌作用，以及作用于细胞内、外的结核杆菌，以提高药物的杀菌能力和防止耐药性的产生。
适量：
在治疗过程中，必须根据病人的体重，参照抗结核药物的用药剂量，给予适当的药量。
药量不足，易导致结核杆菌的适应性，即耐药性；药量过大，则会引起各类药物的不良反应。
规律：
严格按照规定的抗结核治疗方案，包括药品种类、剂量、服药方法和服药时间等规律服用，不能随意更改化疗方案或间断服药。
规律用药，可保持相对稳定的血药浓度，以达到杀灭结核杆菌的作用，并可避免诱发细菌的耐药性。
全程：
有效的抗结核化疗方案包括强化期和继续化疗期，一般为6～9个月。
一旦确定了化疗方案，就要连续不间断地治疗，直至完成规定的疗程。
三、耐多药结核病
早在50多年前第一个抗结核药物诞生后不久就出现了耐药结核杆菌。
20世纪50年代由国际防痨协会在17个国家开展的调查发现对链霉素和异烟肼的原发性耐药分别为3.7%和3%，同时耐这两种药的百分比为1%。
70年代利福平问世后，耐利福平的结核杆菌也很快就出现了。
随着抗结核化疗在全球的日益普及，由于化疗方案不合理或病人的治疗依从性差，使结核杆菌耐药问题日趋严重。
耐药结核病的治疗效果很差，一旦在人群中传播，会进一步阻碍结核病控制的进展，成为结核病防治工作中的一个难题。
1.概念耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis,MDRTB）是指至少由耐异烟肼及利福平两种抗结核药物的结核分枝杆菌菌株感染引起的结核病。
异烟肼和利福平是一线抗结核药物中效力最强的两种药物，一旦产生耐药菌株，会给治疗带来困难，同时，耐多药结核菌的流行将严重影响结核病疫情的有效控制。
2.分型耐药结核病分为原发性耐药和获得性耐药两类。
原发性耐药（primaryresistance）发生于从未接受过抗结核药物的结核病人，其感染的结核菌株对1种或多种抗结核药物耐药，一般是由耐药结核菌传播引起的，又称初始耐药。
获得性耐药（acquiredresistance）出现于初始对抗结核药物敏感的结核病，在治疗过程中发展为耐药，多数是治疗不规律所致。
另外还有继发性耐药，指以往经过抗结核药物治疗者中出现的耐药，其中既有原发性耐药又有获得性耐药的患者。
结核病是一种贫困性疾病，其流行地区多为贫穷落后的发展中国家和地区，对结核病治疗过程中耐药性的发生缺乏监测手段，对既往的结核病治疗也缺乏完整的记录，因此，目前在全球的耐药结核病监测中又将耐药结核病分为发生于新病例的耐药和发生于复治病例的耐药两种类型。
（1）发生于新病例的耐药（drugresistanceamongnewcases,proxyforprimaryresistance）指感染耐药结核分枝杆菌的结核病人，在直接询问时否认有先前的抗结核治疗史或抗结核治疗不足1个月，在具有完善的结核病治疗记录的国家没有关于这些病人的治疗记录。
（2）发生于复治病例的耐药（drugresistanceamongpreviouslytreatedcases,proxyforacquiredresistance）指感染耐药结核分枝杆菌的结核病人，在直接询问时承认既往有1个月或1个月以上的抗结核治疗史，在具有完善的结核病治疗记录的国家有关于这些病人的治疗记录。
合并耐药率（combinedprevalenceofdrugresistance）指调查人群中不考虑既往治疗史时的耐药患病率。
3.耐药结核病发生的机理和原因耐药结核菌是从结核杆菌的染色体随机突变而来的。
结核杆菌的自发突变导致对不同药物的耐药，但各药物防止耐药菌出现的能力各不相同，且各药物间在耐药上没有联系。
因此，结核病短程化疗中采用两药和多药联合治疗，可以使耐某种药物的突变菌被化疗方案中的其他药物杀死，从而防止耐药的发展。
耐药性的发生与结核病人的治疗管理过程和病人本身诸多因素有关。
从管理角度而言，有些国家的结核病控制规划中，缺乏政府对结核病控制的承诺，经费投入不足，又没有推行标准的短程化疗方案，药物供应的质量、数量和连续性得不到保证，使结核病控制工作不能有效地开展。
在治疗过程中使用单种药物，药物浓度不够，以及对治疗失败病例没有妥善处理，使耐药结核病发生的危险性上升。
就病人而言，其自身疾病特征和免疫状态，不遵守医嘱用药，不能坚持规律、适量、全程的治疗也是造成耐药的重要原因。
耐多药结核病的治疗方案需选用价格昂贵的二线抗结核药物。
常用的二线抗结核药物有卡那霉素、氧氟沙星和利福布丁等。
二线药物的疗程长达18～24个月，治疗成本高，疗效差，死亡率高，这对经济落后的结核病高负担国家是一个严峻的考验。
如果不能有效地防制耐多药结核病人的产生，则有可能造成耐药结核菌在人群中的传播暴发。
美国疾病预防控制中心将耐多药结核病暴发的因素归纳为：
未能对所有结核病人提供足够的治疗；对医嘱的依从性差；HIV感染者对结核十分易感，在高HIV感染地区和人群，一旦暴露于耐药结核菌，则易引发播散流行；HIV感染者往往还有其他病原体感染，容易造成诊断延误；耐药结核病人治疗难度大，且长期存在传染性，对健康人群造成极大威胁。
第二节流行特征
一、流行概括
（一）全球结核病的流行概括
据WHO估计，目前全球大约有1/3的人感染了结核杆菌，95%的结核病人及98%的结核病死亡发生在发展中国家。
至2002年，结核病仍位居世界主要死因第8位，占全球总死亡的2.8%和DALY损失的2.4%。
每年全球约有800万新发结核病人，其中390万为涂阳肺结核病。
自20世纪初以来，随着社会经济水平和医疗卫生服务的发展，结核病发病率在西方发达国家快速下降；50年代结核病化疗问世后，结核病在发达国家的流行得到了有效控制。
但是，80年代后期，发达国家出现了结核病发病率回升趋势，其中美国1985～1992年结核病人数增加了20%，荷兰1987～1992年增加了19%。
同时，结核病仍在贫穷、落后的最不发达国家和发展中国家肆虐。
1993年，WHO在第46届世界卫生大会上发布了“全球结核病紧急状态宣言”，并呼吁“采取迅速行动与结核病危机进行斗争”。
结核病流行在不同地区差异明显。
据WHO估计，非洲撒哈拉以南地区结核病发病率高达290/10万，而结核病病例负担最大的国家则在亚洲的印度、中国和印度尼西亚，占了全球结核病病例的50%。
全球22个结核病高负担国家多为发展中国家，每年，大约80%的结核病新发病例发生在这22个国家（表27-1）。
表27-122个高负担国家和全球估计的涂阳结核病负担。
国家
人口数
（千）
涂阳发病率
累计发病
百分比
病人数
（千）
发病率
（1/10万）
印度
1,087,124
815
75
20.69
国
1,307,989
595
46
35.80
印度尼西亚
220,077
242
110
41.94
尼日利亚
128,709
161
125
46.03
南非
47,208
138
293
49.53
孟加拉
139,215
144
103
53.19
巴基斯坦
154,794
126
81
56.38
埃塞俄比亚
75,600
116
154
59.33
菲律宾
81,617
108
132
62.07
肯尼亚
33,467
89
266
64.33
民主刚果
55,853
89
159
66.59
俄罗斯联邦
143,899
74
51
68.47
越南
83,123
66
79
70.14
坦桑尼亚
37,627
55
147
71.54
乌干达
27,821
49
175
72.78
巴西
183,913
48
26
74.00
阿富汗
28,574
43
150
75.10
泰国
63,694
40
63
76.11
莫桑比克
19,424
37
191
77.05
津巴布韦
12,936
35
271
77.94
缅甸
50,004
38
76
78.90
柬埔寨
13,798
31
226
79.69
高负担国家小计
3,996,465
3140
79
79.69
全球
6,386,642
3939
62
100.00
（WHO2005）
近20年来，西方发达国家结核病流行仍维持在较低水平，部分国家结核病疫情不再下降或略有上升。
与此形成鲜明对比的是前苏维埃国家和非洲撒哈拉以南地区的结核病疫情出现了快速上升。
1997～2000年，在前苏维埃国家和撒哈拉以南国家，结核病病例数分别以6%和6.4%的速度递增，远远快于同期全球平均1.8～2.4%的增幅。
值得注意的是，由于发展中国家结核病登记系统较为薄弱，所报告的结核病发病和患病情况可能会低估结核病疫情。
结核病病例多见于15～49岁人群（500～600万）。
在发达国家中，大部分感染人口是老年人，是很久以前形成的感染，因此发病人口也多为老年，但发展中国家的感染人口以青壮年为多，因此发病也集中在生产能力最强的青壮年。
结核病发病的男女性别比约为2:
1。
在HIV高感染地区，育龄妇女结核病病例构成比高于HIV低感染区，且病例的平均年龄低于HIV低感染区（图27-1）。
图27-115～49岁成年人群HIV感染率（Log%）
结核病在贫困落后的国家和地区流行尤其严重。
在高收入的发达国家，社会经济水平较低的移民人群结核病患病率较高。
生活、居住和卫生条件低劣的难民营、监狱和无家可归者的栖居地也是结核病的高发地。
在中低收入国家，贫困人口是结核病的主要高发人群，加之这一人群的医疗服务可及性较差，医疗负担重，其患病后的预后较差。
严重影响了贫穷落后地区的结核病控制效果。
结核病已成为因贫致病、因病返贫的重要原因，损害了人群健康和社会经济发展，影响了社会和卫生服务公平性。
结核病的另一个高发人群是HIV感染者。
随着全球HIV感染及艾滋病病人的日益增多，由HIV引起的结核病患病与死亡的人数也日益增多（表27-2），HIV合并结核病的病人中约有三分之一会死于结核病（图27-2）。
表27-2全球结核病与HIV并发情况
类别
1990
1995
2000
患病
结核病人数
7,537,000
8,768,000
10,222,000
HIV阳性者中的结核病人数
317,000
738,000
1,410,000
HIV合并结核病占总结核病人数百分比
4.2%
8.4%
13.8%
死亡
结核病死亡人数
2,530,000
2,977,000
3,509,000
HIV阳性者中结核病人数
116,000
266,000
500,000
HIV合并结核病占总结核病人数百分比
4.6%
8.9%
14.2%
（原寿基1998）
图27-2HIV感染者死亡原因构成
（二）我国结核病的流行概况
中国是世界上仅次于印度的结核病高负担国家。
据估计，全国有6亿人感染结核分枝杆菌，占总人口的44.5%。
全国约有451万人患有活动性肺结核，其中涂阳肺结核病人150万；菌阳肺结核病人196万。
每年死于结核病的人数达13万，结核病死亡占传染病死亡的50%，位居传染病死亡第一或第二位。
建国初期，我国大城市的结核病患病率约为3500/10万，农村约为1500/10万，结核病死亡率高达200/10万，为居民主要死因之一。
“十痨九死”，结核病因其高病死率而令人们谈“痨”色变。
20世纪50～60年代，通过卡介苗免疫接种和抗结核化疗，结核病的患病率和死亡率分别降至2000/10万和40/10万。
1979年至今，国家已开展了四次全国结核病流行病学抽样调查，结核病患病率呈下降趋势，与1979年第一次流调相比，结核病患病率的年降幅为4.5%，与1984/85年的第二次流调相比，死亡率的年降幅为8.1%。
但由于我国人口基数大，增长快，实际发生的结核病病例数下降并不明显，结核病病例负担仍较大，结核病疫情下降缓慢。
表27-3归纳了四次全国结核病流行病学调查的主要结果。
表27-31979～2000年中国结核病流行病学调查结果
年份
（流调顺次）
估计病例数
（万）
估计涂阳病例数
（万）
患病率
（1/10万）
涂阳患病率
（1/10万）
死亡率
（1/10万）
1979
（1）
690
180
717
187
－
1984/85
（2）*
570
162
550
165
35.0
1990（3）
593
152
523
134
20.4
2000（4）
450
150
367
122
9.8
*只在21个省、自治区和直辖市开展
全国80%的结核病人在农村。
2000年，农村的结核病患病率为397/10万，两倍于城市的198/10万，贫困农村地区结核病死亡率是经济发达城市的三倍多。
结核病已成为当前我国重要的公共卫生问题。
63.8%的结核患者年龄在15～54岁之间，处于最具生产能力的年龄段。
男性45岁之后，结核病患病率上升加快。
我国的结核病病例男女性别比约为2:
1，15岁以下男女性结核病患病率接近，15岁以上男女之间差异随年龄的增长逐渐扩大，在35岁出现一个汇合点，男性结核病患病率至75岁组达最高峰（825/10万人口）；而女性到80岁时达最高峰（434/10万人口）（图27-3）。
图27-32000年中国人群男女性年龄别结核病患病率
在1979年和1990年全国流调时，曾对少数民族调查点进行分析，不同民族的患病水平有一定差异，其中维吾尔族发病率最高，两次调查分别为184/10万和274/10万。
需要注意的是：
涂阳患病率受病例发现和化疗效果的影响很大，涂阳患病率下降并不一定表示涂阳发病率下降。
病例发现和化疗工作实施得好，可以有效地减少排菌病人（传染源）和新感染者人数，但对既往感染者的发病并无影响。
例如，北京1979～1985年涂阳患病率下降了55.9%，但同期涂阳新登记率（涂阳新登记率不等于发病率，但可以反映发病率的趋势）并无明显变化。
我国结核病控制面临的一个严峻考验是耐多药结核病流行，目前，我国的部分地区已被WHO列入耐多药结核病热点地区。
2000年，第四次结核病流调对从30个省、市、自治区的256个调查点的结核病人中分离获得的466株结核分枝杆菌进行了药物敏感性检测，结果发现，初始耐多药结核和获得性耐多药结核分别占了7.6%和17.1%。
综上所述，我国的结核病流行特点为：
高感染率、高患病率、高死亡率、高耐药率和低递降率。
我国的结核病流行尚未得到有效控制，结核病控制任务仍然十分艰巨。
二、流行过程及其影响因素
（一）流行过程
1.传染源
痰涂片阳性的肺结核病人是结核病的主要传染源。
儿童肺结核以原发为主，大部分为涂片阴性，传染性小。
传染性大小主要取决于病人的排菌数量，可通过痰涂片检查来定量判断。
涂片检查是一个既可定性、又可定量的检查方法，每毫升痰内含10万个结核菌，则在10个视野内可找到1条结核菌。
《中国结核病防治规划实施工作指南》要求按照下列标准报告结果：
（1）抗酸杆菌阴性连续观察300个不同视野，未发现抗酸杆菌；
（2）抗酸杆菌可疑（±）1～2条抗酸杆菌/300个视野；
（3）抗酸杆菌阳性（1+）3～9条抗酸杆菌/100个视野；
（4）抗酸杆菌阳性（2+）1～9条抗酸杆菌/10个视野；
（5）抗酸杆菌阳性（3+）1～9条抗酸杆菌/每个视野；
（6）抗酸杆菌阳性（4+）≥10条抗酸杆菌/每个视野。
据估计，一个未经治疗的涂阳肺结核病人，每年平均可能感染传播给10～15人。
活动性肺结核病人的排菌状态并非固定。
原来未排菌的病人，当结核病灶恶化进展、破坏肺组织，穿破支气管与外界相通后，就可处于排菌状态。
因此，应当连续地进行痰涂片检查，以免漏掉间歇性排菌病人。
有空洞形成的病人，其痰中含有大量的结核菌，是重要的传染源。
化学药物治疗直接作用于结核菌，2～3周后痰菌量明显减少，痰菌开始阴转，并且病人咳嗽症状迅速消失，排菌状态显著改变。
这说明化疗开始后排菌病人的传染性迅速下降或消失，不再造成新的传播。
化疗不仅可以治愈病人即减少传染源数，而且能缩短其传染期。
结核病牛作为人类结核的传染源，主要是经牛奶传播，中国人很少饮用生牛奶，在人类感染的结核菌株中比例很小，其流行病学意义不大。
已经发现30余种非结核分枝杆菌，尤其是堪萨斯、鸟和胞内分枝杆菌可能致病，在热带地区人群感染率较高，称为非典型分枝杆菌感染。
这些分枝杆菌一般存在于土壤和水体中。
2.传播途径
经空气传播是主要的传播途径，95%以上的结核菌的原发感染灶是在肺部，而且是通过称为“微滴核”的飞沫传播，结核杆菌不能通过尘埃传播进入肺泡组织。
肺结核病人在谈话和咳嗽时从呼吸道排出含有结核菌的飞沫，大飞沫迅速落下，小飞沫与空气接触后水分急剧蒸发形成飞沫核（微滴核），小于5μm的含菌微滴核可进入易感者肺泡造成感染。
微滴核弥散的距离远近与传染性有关。
换言之，距离传染源越近受感染的可能性就越大。
微滴核的量与传染源呼出气体速度有关，病人正常呼吸时呼出的微滴核量较少，但1次咳嗽可使具有传染性的微滴核增加到3,500个，而1次喷嚏可
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