阿托伐他汀对急性心肌梗死患者胰岛素抵抗的影响Word格式文档下载.docx

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Homa-IR结果提示两组均存在胰岛素抵抗，且B组高于A组（p<

0.001），Homa-β提示B组胰岛功能增强，胰岛素释放量增加。

结论：

阿托伐他汀可以降低急诊PCI术后患者的TG、TC及LDL-C水平，但是患者PINS释放量及HOMA-β指数增加，HOMA-IR升高提示胰岛素抵抗，并呈计量依耐性。

【关键词】阿托伐他汀PCI空腹血糖胰岛素抵抗

血胆固醇水平的增加与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）危险性的增加密切相关。

血胆固醇水平升高使冠状动脉内形成粥样斑块，稳定斑块转变为不稳定的易损斑块，由于易损斑块的糜烂、破溃导致凝血级联梵音和血小板剧集，从而导致冠状动脉内血栓导致心肌缺血缺氧即急性心肌梗死（AMI）。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为AMI血运重建的重要手段，经急诊PCI治疗可迅速开通梗死相关血管，改善患者冠脉血供，恢复心肌再灌注。

缓解症状改善远期预后。

PCI术后降低血脂已明确的成为冠心病二级预防的一项明确指标。

他汀类药物，通过降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白水平（HDL-C），能够明显降低大多数人的致命性和非致命性CHD的发生率。

但是一系列研究显示，他汀类药物在有效降低血脂的同时伴随着一系列并发症的发生。

一项91140例受试者参与的13项他汀类药物试验的多元分析指出，他汀类药物降低患者血胆固醇的同时，使空腹血糖及糖化血红蛋白升高，增加胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生风险（OR1.09;

95％CI1.02—1.17）[1]。

本研究皆在观察他汀类药物对急诊PC术后患者的治疗效果，并探讨他汀类药物对血糖的影响及机制，为急诊PCI术后患者使用他汀类药物提供更有力的证据和更合理的方案。

1．研究对象及方法

1.1研究对象及分组

入选2012年8月至2012年12月于我院因急性心肌梗死（AMI）需首次行PCI术的60例患者作为研究对象，其中男性51例，女性9例，年龄45~70岁。

入选标准：

（1）急性心肌梗死：

入院时必须符合下列三条标准中的2条：

缺血性胸痛临床病史，时间>

30min；

心电图的动态演变；

心肌坏死血清标志物浓度的动态演变；

（2）所有入选患者均符合：

支架植入术后：

靶病变终残余狭窄<

30％，TIMI血流3级，无严重并发症。

将60例患者随机分为A，B两组，每组30例，A组男性25例、女性5例；

B组男性26例、女性4例。

组间性别及年龄差异无统计学意义（p>

0.05）；

（3）所有入选患者均符合：

抽取静脉血浆检测FPG、HBA1C及PINS，行OGTT试验。

根据《中国2型糖尿病防治指南2010版》，以FPG）<

6.1mmol/L，糖负荷后2小时血糖（2hPPG）<

7.8/L为血糖正常标准，HBA1C<

7％，FINS=5~10U/L。

1.2排除标准：

NSTMI、既往心肌梗死病史、糖尿病史及空腹血糖调节受损、感染相关性疾病、合并DM急性并发症、恶性肿瘤、严重高血压、风湿性疾病、甲状腺疾病、严重肝肾功能不全及滥用药物患者，既往服用降脂药。

1.3方法

1.3.1所有受试者均给予完全告知与详细解释，受试者理解并同意参加本研究。

使用统一设计的表格进行询问、填写一般情况、既往病史等内容。

1.3.2人体测量指标包括身高、体重、体质指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2），上诉人体测量指标均由同一专人于受检者早晨空腹时测得。

1.3.3分组：

将60例患者随机分为A,B2组，每组30例，A组男性25例、女性5例；

组间性别及年龄差异无显著性。

1.3.4治疗方法：

2组患者均予以冠心病饮食、控制血压等常规治疗，PCI术前予以氯吡格雷600mg负荷量口服，术中植入药物支架，术后规律服用氯吡格雷75mg/d，阿司匹林100mg/d。

术后分别予以阿托伐他汀20mg/d（A组）和80mg/d（B组）口服，共观察8周。

1.3.5观察指标：

分别于检测两组患者PCI术前及术后第8周的总胆固醇（TC）、血清低密度脂蛋白（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HBA1C），并行胰岛素释放试验。

用HOMA指数（Homeostasismodelassessment）计算术后第一天及接受阿托伐他汀治疗8周后清晨空腹状态下的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=1/（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×

空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L））和β细胞功能（HOMA-β=20×

空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5）（％））。

1.3.6血生化监测：

抽取受试者清晨空腹肘静脉血，用罗氏DDP全自动化分析监测仪监测，包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FSI）、糖化血红蛋白（HbA1C）。

使用宁波瑞源生物科技有限公司提供的同一批号的试剂盒，由广西医科大学附属南宁市第一人民医院检验科专职检验人员监测，并出具统一的报告。

1.4统计学分析

计数数据以x±

s，组内实验前后的均数比较采用配对t检验。

对A组和B组经治疗后的数据行方差分析。

以p<

0.05为差异有统计学意义。

所有统计用SPSS软件分析完成。

2.结果

2.1资料结果分析

两组患者在年龄，性别，BMI，体重，血脂（TC，TG，LDL-C），糖化血红蛋白（HbA1C）、胰岛素抵抗指标（FINS，FPG，HOMA-IR，HOMA-β）在治疗前各项指标均无统计学差异，两组在行PCI术后双联抗血小板基础同时其他治疗方案（包括硝酸酯类药物、ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂等药物）无统计学差异。

2.2术后随访情况

实际随访数60例，两组均无失访病例。

各项检查结果取自患者服用他汀8周后于本院再次检查结果。

2.3血脂控制情况

相对于入院的基线水平，阿托伐他汀能够有效的降低A组及B组患者TC（P<

0.001），TG（P<

0.001），LDL-C（P<

0.001）。

B组患者经阿托伐他汀治疗后血脂的降低较A组血脂的降低有明显差别：

TG（F=22.997，P<

0.001），TC（F=7.454，P=0.008），LDL-C（F=7.457，P=0.008）。

A组和B组经治疗后的均数较治疗前的基数水平降低百分比分别为：

TC（均数的改变为：

A组35％，B组44％），TG（14％和24％），LDL-C（35％和45％）。

2.4对糖化血红蛋白和胰岛素抵抗的影响

对糖化血红蛋白和胰岛素抵抗的影响：

A组和B组患者在接受阿托伐他汀治疗后，FPG、HBA1C及FINS释放水平均较治疗前升高（p均<

B组患者在接受治疗后，空腹胰岛素释放量较A组患者明显升高（F=101.624，P<

0.001），但是两组的FPG及HbA1C的改变比较无统计学意义（FPG：

F=0.832，p=0.365；

HBA1C：

F=0.18，p=0.893）。

相对于治疗前的基线两组增高FPG水平（均数改变分别为：

A组3％，B组3％）、HBA1C的水平（4％和4％）的改变没有意义。

两组根本上增加了FINS水平（26％，54％）。

两组患者PCI术后接受阿托伐他汀治疗后8周，HOMA-IR较前升高，提示存在胰岛素抵抗。

B组患者HOMA-IR较A组患者升高明显（p<

0.001），相对基线水平改变为（A组31％，B组60％）。

A组患者在术后8周HOMA-β下降但无统计学意义（p=0.052）,B组患者术后第8周HOMA-β升高（p=0.003），提示胰岛细胞功能增强。

3.讨论

经多项研究显示，急诊PCI术能够迅速的开通AMI患者梗死相关的冠状动脉恢复缺血心肌的血流灌注，降低AMI的死亡率，改善远期预后。

尽管PCI可迅速改善缺血心肌的冠脉血供，但由于高胆固醇血症、血管内皮功能紊乱、炎症及组织因子的释放等因素，使得PCI术后心血管事件发生率仍然较高。

其中血胆固醇水平的增加与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）危险性的增加有着因果关系，他汀类他汀类药物（3羟基-3甲基戊二酸酰辅酶A还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂）通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断了胆固醇合成的中间产物甲基戊酸的形成，使肝细胞内的胆固醇合成减少，反馈性的增加肝细胞表面的LDL-C受体的表达以增加肝细胞对LDL-C的清除，以减少脂质斑块的形成。

并通过稳定动脉粥样斑块、抵抗炎症因子及改善内皮功能等独立于降脂外的效应，能够明显的降低大多数人致命性和非致命性CHD发生率及PCI术后再发心血管事件。

有学者提出相对于使用中等剂量的他汀，大剂量的他汀治疗能够更大程度的降低心脏事件的发生[2][3]。

通过本组试验也充分的证实了，接受阿托伐他汀治疗的患者TC、TG和LDL-C均得到有效的降低，且试验中大剂量组（B组）的患者血胆固醇的下降程度较中等剂量治疗明显。

阿托伐他汀通过降低血脂以达到降低心血管事件的发生以被充分验证，但是胰岛素抵抗甚至新发2型糖尿病的患者心脏事件的发生率明显高于血糖控制正常人群。

我们的研究通过对两组PCI术后的患者使用阿托伐他汀8周后的结果显示，FINS释放水平较治疗前均升高，且B组患者的FINS水平明显高于A组患者。

在针对IR和胰岛细胞功能的研究上我们使用了HOMA指数，HOMA指数是目前广泛应用于临床评价患者胰岛素敏感性，胰岛素抵抗水平与胰岛β细胞功能的常用指标。

HOMA-IR是用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标。

正常个体的HOMA-IR指数为1。

随着胰岛素抵抗水平升高的升高，HOMA-IR指数将高于1。

在本试验中接受阿托伐他汀治疗8周后的患者HOMA-IR均较基线水平升高（p<

0.001），B组患者在接受治疗后HOMA-IR较A组患者升高明显（p<

0.001），提示阿托伐他汀的治疗可造成胰岛素抵抗，且与剂量呈正相关。

HOMA-β是用于评价个体的胰岛β细胞功能的指标。

正常个体的HOMA-β指数为100％。

在糖尿病人群中，HOMA-β指数会因疾病进程不同而偏离正常值，胰岛β细胞功能降低则其数值降低，功能增强则其数值升高。

我们的试验中，在接受阿托伐他汀治疗后，尽管A组患者的HOMA-β指数较治疗前的降低（p=0.052），但无统计学意义，B组患者在PCI术后8周的治疗后HOMA-β较基线明显升高（p<

近年来众多新近的随访研究和临床试验显示，使用他汀类药物治疗后的患者胰岛素抵抗和新发的2型糖尿病的几率升高，其机制涉及胰岛素的合成和分泌等环节。

胰岛素在胰岛β细胞中合成、加工以双层脂膜包裹形成囊泡进行转运，最后以胞吐作用的形式释放[4]。

内源性胆固醇的聚集通过校正Ca通道的功能活性、对胰腺分泌囊泡的动员以及囊泡和膜的融合等因素影响胰腺β细胞的分泌功能[5]。

内源性胆固醇的生物合成障碍，降低细胞膜、细胞内内质网和胰岛素分泌囊泡膜上的胆固醇，导致β细胞胰岛素分泌受损，阻断基础的和葡萄糖刺激的胰岛素分泌[6]。

一方面内源性胆固醇是分泌囊泡脂质双层膜的重要组成成分，他汀的使用使糖尿病风险增加可能与他汀药物诱导胆固醇下降的效应有关[7]。

另一方面，内源性胆固醇对于胰腺β细胞的功能及存活有着重要的作用，如果β细胞内的胆固醇以未经调节的方式发生变动将会导致β细胞的凋亡，进而诱发胰岛素抵抗以及2型糖尿病的发生[8]。

这一作用的中间过程涉及到Ca通道的阻滞以及胞吐机制的损害。

内源性胆固醇在胰腺β-细胞的细胞外分泌中有着两个重要的作用，首先，内源性胆固醇维持Cav通道的基本功能；

其次，胆固醇在胰岛素颗粒和细胞质膜的调动和融合上起着关键作用。

细胞内的胆固醇调节异常也许会导致β-细胞的功能受损，这也许是他汀类药物致患者糖耐量受损及2型糖尿病发病的原因[9]。

另外，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是一种类胰岛素敏感型葡萄糖运输载体，与胰岛素抵抗和2型糖尿病发病密切相关。

GLUT4在细胞内部和细胞膜之间循环流动。

实现对葡萄糖的转运需要葡萄糖转运蛋白4自身的转位和活化。

类异戊二烯可通过上调细胞膜上的葡萄糖转运蛋白-4的表达，使脂肪细胞对葡萄糖的摄取增加。

研究显示他汀类药物可通过抑制类异戊二烯的合成减少葡萄糖转运蛋白-4的表达，从而使糖耐量受损[10]。

针对阿托伐他汀在临床中使用出现的这一新的问题，国外学者通过多元分析统计，在接受了4年他汀治疗的每255例患者中可能会有一例新发的2型糖尿病患者，但同时也通过降低血清LDL-C防止了5.4例的心脏事件所致的死亡。

尽管运用他汀治疗会轻微的升高糖尿病的患病风险，但是这一风险低于心脏事件的发生。

具有一定或较高的心脏事件风险和已诊断冠心病的患者，不应该更改他汀的临床治疗方案[11]。

在他汀的使用剂量上，DavidPreiss等人的研究指出大剂量的他汀治疗与中等剂量相比，在心脏事件上两组间有着明显的差异性，大剂量使用他汀组的心脏事件明显低于中等剂量组，两组在降低全因死亡率和非心脏事件的死亡率上并没有区别。

但同时大剂量的使用他汀也增加了新发糖尿病的风险[12]。

如何合理的在临床上使用他汀类药物对高危人群进行干预，Waters等学者通过对针对他汀的三项大型临床试验（TNT、IDEAL、SPARCL）的数据进行分析提出了四个与他汀增加新发糖尿病风险相关的预测因素（空腹血糖、肥胖、高血压和高甘油三酯）并进行了危险分层，低危患者（0或1个危险因素）在使用他汀后发生新发糖尿病风险较低，高危患者（3或4个危险因素）的患者无论是否使用他汀均有很高的风险[13]。

因此在临床上常规使用他汀类药物作为冠心病二级预防及作为有效的降脂药物时，其剂量的掌握有待进一步的研究。