《药物毒理学》复习要点.docx
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《药物毒理学》复习要点
许老师复习重点
一、名词解释：
1、药物毒理学：
研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学
✹是毒理学的分支学科之一
✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
2、毒物：
指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
3、终毒物：
是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质
4、治疗指数：
药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（therapeuticindex,TI），用以表示药物的安全性。
TI=LD50/ED50此值越大越安全。
但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4）
5、毒性反应：
在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。
如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.
6、毒代动力学（TK）：
运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
7、半数致死量（LD50）：
指化学物质能引起50%动物死亡的剂量。
8、安全范围（MOS）：
LD5和ED95的比值，称作安全范围。
MOS=LD5/ED95越大越安全
9、最大耐受量（MTD）：
又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验（短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。
10、停药反应：
长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象”（原病复发或加重）及“停药症状”（病人出现一些原来疾病没有的症状）。
11、镇痛剂肾病：
非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。
二、简答题
1.药物毒理学的基本目的是什么？
❑指导临床合理用药
❑指导药物合成
❑降低药物的毒副作用
❑减少因毒性导致的新药研发失败
2、药物（毒物）在组织中的储存部位有哪些？
举例说明。
1、血浆蛋白作为贮存库：
甲苯磺丁脲、华法林
2、肝和肾作为贮存库：
金属离子镉、铅，有机酸类
3、脂肪组织作为贮存库：
如硫喷妥、DDT
4、骨骼组织作为贮存库：
如四环素、氟喹诺酮类等
3.简述药物导致毒性作用的四个作用步骤
（一）药物到达靶组织
（二）与靶器官相互作用
（三）细胞功能失调导致的毒性（见教材）
（四）修复不全或错误修复（见教材）
5、简述药物/毒物引起肝细胞坏死的机制有哪些？
举例药物。
（1）肝细胞膜脂质过氧化：
如CCl4、对乙酰氨基酚
氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应，使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。
如CCl4等化学毒物的细胞色素P-450系统作用下，产生三氯甲烷自由基，后者可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。
（2）与生物大分子结合：
如抗肿瘤药、，可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。
（3）免疫反应：
如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。
（4）钙内环境平衡失调：
铅、镉等重金属
1）细胞内Ca2+持续升高对细胞能量平衡产生不良的影响
2）高Ca2+水平可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶
3）高Ca2+引发活性氧（ROS）的过度产生
（5）影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成：
如化学毒物
肝脏线粒体DNA（mtDNA）编码电子传递链所需的酶蛋白；某些化学毒物可插入mtDNA链中，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或终止其酶蛋白合成，导致肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成发生障碍，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡。
6、常见的药源性血液病类型哪些？
（一）再生障碍性贫血
再生障碍性贫血（简称再障），是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。
症状：
全血细胞（红细胞、粒细胞、血小板）减少为主要临床表现。
其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂肪所取代。
两种类型
1、和剂量有关
系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。
如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。
2、和剂量关系不大
多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。
常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺丙脲等。
药源性血细胞减少的机制：
①可逆性血细胞减少
药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。
②特异质性或过敏性反应
表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可能与DNA合成障碍或造血干细胞受损有关。
存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。
（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症
外周血白细胞总数持续低于4×109／L，称为白细胞减少症。
白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。
当中性粒细胞低于1.8-2.0×109/L时，称粒细胞减少症。
减少至低于0.5-1.0×109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。
药源性白细胞减少的机制：
①发生与剂量有关,系细胞毒性所致。
药物直接损伤造血干细胞或阻碍幼粒细胞DNA的合成，抑制幼粒细胞的分裂、增殖，引起粒细胞成熟障碍。
当达到一定剂量就可以造成骨髓抑制。
②其发生与剂量无明显关系，属于免疫反应。
药物作为半抗原与粒细胞蛋白质结合变为完全抗原，并刺激抗体产生，进而使粒细胞凝集而致病。
（三）药源性血小板减少症
临床上,药物引起病人血小板的改变较为常见,轻者表现为皮肤黏膜出血,重者可引起脑出血,甚至死亡。
药源性血小板减少的机制：
①由免疫机制所致
药物作为半抗原与机体蛋白结合为全抗原，接触一段时间后产生变态反应，使外周血小板破坏增加。
②由于骨髓巨噬细胞中毒引起血小板减少
通常在用药一段时间的数日至数月后发生，少数患者药物能在人体内长期滞留，因此可以在末次用药后数周或数月才发病。
（四）药源性溶血性贫血
药源性溶血性贫血系指由于药物的作用使红细胞破坏加速，而导致的贫血。
药物毒性多为免疫反应所致。
药源性溶血性贫血的机制：
①免疫复合物型：
药物（奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸等）作为半抗原，与血清蛋白质结合形成抗原，刺激抗体（IgM或IgG）产生，药物与抗体牢固地形成免疫复合物，并吸附在红细胞膜表面上，激活补体引起溶血，称免疫复合物型。
②半抗原细胞型
药物（如青霉素类）作为一种半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，不需补体参与下，即可导致红细胞破坏。
③自身免疫型：
又称甲基多巴型溶血性贫血。
主要由于服用甲基多巴后引起溶血性贫血，其发病机理并不明确，一般在用药3-6月后发生溶血表现。
④遗传缺陷型（图示）
红细胞中葡萄糖６磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏，红细胞中GSH降低导致高铁血红蛋白症，引发溶血。
如蚕豆病、伯氨喹。
⑤氧化溶血
硫化血红蛋白（（sulfhemoglobin）的产生是该类药物毒性的共性。
正常人血液中不含有硫化血红蛋白，也不存在于红细胞中。
血红蛋白被氧化后还可进一步硫化成硫化血红蛋白，有些人服用磺胺类或非那西丁等药物后，血液中可出现一种呈绿棕色的硫化血红蛋白，并可能伴有溶血。
（五）其它药物性血液病
有些药物可通过抑制DNA合成而致病，如通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢、抑制对维生素B12的吸收利用或直接抑制核酸合成，引起巨细胞性贫血。
一些抗肿瘤药物或放射性同位素可引起白血病。
7、肝毒物按照其毒性机制可为哪几类？
举例药物。
1、体质依赖性肝毒物：
多见于药物，如磺胺、异烟肼。
2、真性肝毒物：
多见化学物，个别药物。
①直接肝毒物：
如对乙酰氨基酚、异烟肼等
如乙酰氨基酚、异烟肼等，可通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生亲电子基、自由基、氧自由基等产物，与肝细胞大分子蛋白质形成共价结合，使细胞结构和功能破坏，导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形、膜结构破坏，细胞死亡。
②间接肝毒物：
如抗肿瘤药等
如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等，可干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，或其代谢产物能与细胞内生物大分子结合，使细胞功能发生变化的化学物。
8、药物性肝损伤类型有哪些？
一、肝细胞死亡（hepatocytedeath）
1、细胞坏死（necrosis）：
细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。
细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。
药/毒物引起肝细胞坏死的机制：
2、肝细胞凋亡（apoptosis）：
一种由基因控制的细胞自主性死亡方式“细胞自杀”。
表现为分散的单个细胞坏死或小灶状坏死。
某些药物作用下可出现肝细胞的凋亡，如抗肿瘤药。
但药物毒性和凋亡的关系研究的较少。
二、脂肪变性（steatosis）
正常肝脂质含量小于肝重量的5%。
当肝脏脂质代谢紊乱，表现为脂肪肝（fattyliver）。
肝脂肪变时脂肪以脂滴的形式在细胞质中。
药/毒物引起肝细胞脂肪变性的机制：
①运脂蛋白合成减少，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积。
如四环素、止痛药、抗生素或抗结核药等，可破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质等的合成发生障碍所致。
②脂肪酸的氧化障碍
如丙戊酸钠等损伤线粒体，使脂肪酸的β氧化降低，未被氧化的脂肪酸可酯化未甘油三酯，以脂质小滴的形式堆积在细胞质中。
③甘油三酯合成过多：
如乙醇诱发甘油三酯合成酶，使甘油三酯合成过多。
④脂质氧化损害
三、胆汁瘀积（cholestasis）
肝对化合物的一种急性毒性反应，可表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆盐和胆红素在血清中含量增加。
如红霉素、氯霉素、磺胺类、硝酸呋类、对氨基水杨酸类、灰黄霉素…
药物/毒物引起肝脏胆汁瘀积的机制：
1、药/毒物损伤肝细胞膜的功能。
2、药/毒物在胆管内沉淀，阻塞胆管。
3、药/毒物影响使得胆管壁上皮细胞通透性降低。
四、肝纤维化与肝硬变
肝硬化：
是慢性肝损伤的最后阶段，主要表现为肝脏全面性的纤维化合并节结形成。
如甲氨蝶呤、异烟肼、α-甲基多巴、甲苯磺丁脲、乙胺碘呋酮等，可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。
药物/毒物引起肝纤维化的机制：
①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化；
②肝细胞受损后，激活Ito细胞，变成肌成纤维细胞（myofibroblast），最后成为纤维细胞，胶原合成增多；或Ito细胞DNA复制和增殖功能增强，细胞数量增加，肝内纤维增生，导致肝纤维化。
③药物或炎症反应反复刺激下，纤维组织逐渐增多，纤维组织形成独立的细胞墙。
五、肝血管损伤
抗肿瘤药达卡巴嗪、口服避孕药等，可损伤肝脏内的血管内皮细胞，导致血流受阻，组织缺氧、坏死。
六、肿瘤
肝良性或恶性肿瘤，少见。
如雄性激素药物、甾体类避孕药、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等。
9、药物肾损害机制主要有哪几方面？
（一）细胞毒作用
肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。
这种损害通常与药物剂量有关。
（二）免疫损害
药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害
（三）降低肾血流量
非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。
如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。
1953-年（欧美）非那西汀肾——2000多人肾功能衰竭
（四）机械性损害
难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。
如磺胺结晶引起的血尿。
10、简述终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？
1）终毒物与靶分子反应的类型：
（见教材）
非共价键结合：
药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶分子作用。
如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及酶等靶分子的交互作用。
因为键能相对低，通常是可逆的或可解救。
例如：
筒箭毒碱和N2受体结合，中毒时可用新斯的明解救。
共价键结合：
抗肿瘤药物烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类等，一般以共价键与癌细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，或对其它细胞发生毒性。
特点：
Ø根本上改变生物大分子
Ø具有不可逆性
Ø发挥高效和持续的治疗/毒性作用
去氢反应：
如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通过从脂肪酸去氢而产生膜脂质过氧化降解，导致肝细胞膜的破坏。
电子转移：
非那西丁使血红蛋白氧化产生高铁血红蛋白。
酶促反应：
蓖麻蛋白导致和核蛋白体水解破坏；蛇毒含的水解酶可以造成组织损伤。
2）靶分子的属性（见教材）
所用内源性分子均是终毒物（如药物及其活性代谢物）的潜在作用靶点。
如酶、受体、蛋白、DNA等。
靶分子的反应性/空间构型
终毒物是否容易和靶分子结合，如黄曲霉素容易与DNA形成加成物，导致基因突变而产生致癌性。
靶分子的易感性
靶分子是否容易被终毒物所影响，某些线粒体酶如丙酮酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等极易成为肾毒物的巯基结合靶点。
靶分子的关键功能
靶分子的关键功能决定其毒性大小，如甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶作用，发挥抗肿瘤作用，同时引起骨髓、毛发、胃肠道等毒性。
3）毒物/药物对靶分子的效应（见教材）
（1）功能紊乱:
如阿托品：
M型胆碱受体→阻断---口干、尿潴留等
筒箭毒：
N型胆碱受体→阻断---呼吸抑制
长春碱：
微管蛋白→防碍聚合---骨髓毒性
（2）结构破坏:
如阿霉素：
嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。
又如氮芥：
能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。
（3）新抗原生成:
氟烷：
在肝药酶作用下转为三氟乙酰基+蛋白→全抗原→肝炎样综合征
11、药物特异质反应和变态反应的区别（特点）？
变态反应（allergicreaction）：
某些作为半抗原（hapten）的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生（称为致敏）。
当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。
过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。
如青霉素过敏反应.
特异质反应（idiosyncrasy）：
指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。
Ø如遗传性胆碱酯酶缺陷者：
琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停
Ø遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷者：
伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK等药物引发溶血型贫血
Ø乙酰化快、慢代谢型：
乙酰基转移酶的差异－异烟肼快代谢型－外周神经炎、肝毒性
12、肺脏对药物易感性的原因
1、药物的肺动力学特征所致：
肺泡膜总面积大、肺泡壁薄、肺循环血流缓慢，药物和肺组织接触机会多。
2、药物在肺脏的积聚和代谢所致：
药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局药部的毒性反应。
3、药物在肺组织沉积所致：
——拦截、碰撞、沉降、扩散
13、生物药物的特殊性包括哪几方面?
1、结构确证不完全性
生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结构，但由于其一般分子量较大，空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不能完全地确认其化学结构。
合成多肽结构确认的内容：
☐氨基酸序列研究：
说明氨基酸连接顺序是否正确，常常用Edman降解（即测定N端氨基酸）、质谱、核磁共振谱等方法。
☐空间结构研究：
生物药物原则要求空间结构研究，特别是长肽。
如文献或研究显示，某多肽需要维持一定空间才有活性，则必须开展相应的空间结构研究。
2、种属特异性
包括不同人种之间的差异、人与动物之间的差异。
不同种属的动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异。
因此生物药物在不同种属动物，存在生物活性的差异，甚至不同的反应。
3、多功能性
在同一生物体内，生物技术药物的受体可能广泛分布，或者针对的是特定的细胞信号通路，从而可以产生广泛的药理活性和毒性作用。
因此，应用中应考虑与其药理学效应相关的潜在危害。
例如某些生长因子EGF、VEGF和NGF，除了促进表皮、血管、神经组织的生长外，也是胚胎正常发育必不可少的。
阻断这些通路（如FGFR拮抗剂）即使未发现发育毒性，在理论上存在风险。
4、免疫原性和免疫毒性
免疫原性：
指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。
免疫原性是药物本身具有的性质,有免疫原性不一定导致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
免疫毒性：
指受试品引起免疫抑制（感染↑，肿瘤↑）或增强（过敏反应）或自身免疫反应。
可能与药理活性相关（如抗排斥药物）或不相关（如部分抗肿瘤药物）。
（1）免疫原性的强弱是生物技术药物开发的决定因素之一。
治疗用生物制品：
评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性对药效和安全性评价可能的影响。
例如，抗药物抗体可能会中和药物的活性、影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布，改变药效/药动学，使在非临床研究中观察到的效应可能并非药物真正的药理和/或毒性反应。
预防用生物制品：
评价其免疫原性，在于考察药物的免疫原性强弱及其免疫保护作用的关系。
（2）免疫原性检测对生物药物至关重要。
在非临床研究中评价免疫原性，主要目的在于考察生物药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响。
三、论述题：
1、药物毒性作用包括哪些？
举例药物。
毒性作用（toxicreaction）：
指外源化学物/药物作用下，机体表现的不良或有害的生物学改变。
①毒性反应（toxicreaction）：
在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。
如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.
②变态反应（allergicreaction）：
某些作为半抗原（hapten）的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生（称为致敏）。
当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。
过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。
如青霉素过敏反应.
③特异质反应（idiosyncrasy）指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。
●如遗传性胆碱酯酶缺陷者：
琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停
●遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷者：
伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK等药物引发溶血型贫血
●乙酰化快、慢代谢型：
乙酰基转移酶的差异－异烟肼快代谢型－外周神经炎、肝毒性
④致癌性（carcinogenesis）：
属于长期用药产生的毒性,包括损伤遗传物质产生肿瘤及非遗传物质损伤途径产生肿瘤。
如化疗药物；还可以是迟发效应产生肿瘤如己烯雌酚……。
⑤生殖毒性和发育毒性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity）
Ø生殖毒性：
对育龄人群用药后产生的对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
如精子卵子异常、不育不孕、流产等。
Ø发育毒性：
指药物对胚胎的直接影响（胚胎器官形成器及其他发育阶段）所导致的胎儿毒性。
如胎儿畸形、发育迟缓、功能异常、死亡。
如反应停、抗癫痫药物、抗过敏药、抗凝药等，可致胎儿畸形、流产、死亡。
⑥致突变与遗传毒性（mutagenesisandgenetictoxicity）：
药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。
如抗肿瘤药物。
2、终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？
举例药物说明。
3、药物毒代动力学的概念和研究目的是什么？
毒物代谢动力学（Toxicokinetics，TK）：
运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：
①所用剂量远远高于临床所用剂量；
②多为重复多次给药；③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。
毒代动力学研究目的：
1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。
2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。
3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。
4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。
4、药物导致毒性作用的四个作用步骤是什么？
（一）药物到达靶组织
✹直接毒性作用如磺胺尿道结晶
✹药物毒性的强度主要取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。
（二）与靶器官相互作用
✹毒物/药物与靶分子作用后产生毒性。
✹是否激发毒性，取决以下因素：
1）终毒物与靶分子反应的类型：
（见教材）
2）靶分子的属性（见教材）
3）毒物/药物对靶分子的效应（见教材）
（三）细胞功能失调导致的毒性（见教材）
1、基因表达失调
（1）转录失调如药物可作为外源性配基，引起转录因子介导的毒性,如致畸性、致癌性。
P15表1-1
（2）信号转导失调药物影响转录因子（磷酸化或脱磷酸化），影响基因的表达。
如烷化剂引起胸腺细胞凋亡、肝毒物引起肝细胞凋亡等。
（3）信号产生失调：
如巴比妥的甲状腺毒性
2、细胞活动失调
（1）电兴奋细胞活动失调
药物可影响神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌的正常功能，导致毒性。
通过影响一下环节：
1药物-神经递质水平改变
2药物-神经递质受体相互作用
3药物-信号传导相互作用
（2）非电兴奋细胞活动失调：
外分泌腺细胞、内分泌腺细胞
（四）修复不全或错误修复（见教材）
不适当的修复
1、分子（层面）修复：
蛋白、脂质、DNA
2、细胞组织（层面）修复：
调亡、增生
4．靶分子的毒物效应有那些？
举例说明
（1）功能紊乱:
如阿托品：
M型胆碱受体→阻断---口干、尿潴留等
筒箭毒：
N型胆碱受体→阻断---呼吸抑制
长春碱：
微管蛋白→防碍聚合---骨髓毒性
（2）结构破坏:
如阿霉素：
嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。
又如氮芥：
能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。
（3）新抗原生成:
氟烷：
在肝药酶作用下转为三氟乙酰基+蛋白→全抗原→肝炎样综合征
5、叙述肾脏对药物毒性的易感性的原因有哪些?
6、理解下图，叙述治疗指数（TI）评价药物安全性的可靠性如何。
如何更全面评价两种不同药
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