第37章 胰岛素和口服降血糖药汇编.docx

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第37章胰岛素和口服降血糖药汇编

莆田学院教案首页

授课日期：

教师：

教案编号：

2007022

课程名称

胰岛素及口服降血糖药

专业、层次

（本、专科）

06护理本科

（1）

（2）（3）

总学时

68

本学期学时

68

教学安排

课型（√理论、实验、其他）：

教学方法：

√讲授讨论指导示教其它

教材和主要参考书：

杨宝峰主编《药理学》、

《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。

教学目的与要求：

掌握：

胰岛素及其各种制剂的应用（适应证、禁忌证）及主要不良反应。

口服降血糖药的药理作用及作用机制。

熟悉：

胰岛素对血糖的调节及其机制。

短、中、长效胰岛素制剂的代表药（正规胰岛素、低精蛋白胰岛素、精蛋白锌胰岛素）的特点及应用。

了解：

胰岛素对糖、脂肪和蛋白质代谢的作用。

教学内容与时间安排，教学方法：

课前复习约5分钟。

胰岛素药理作用胰岛素的临床用途约20分钟。

口服降糖药磺酰脲类和双胍类降低血糖的机制和临床应用约15分钟

复习总结10分钟

重点和难点：

重点：

1，胰岛素药理作用、临床用途。

2，口服降糖药减低血糖机制和临床应用难点：

糖尿病不同类型的选药。

莆田学院教案（续页）

基本内容

辅助手段和

时间分配

第37章　胰岛素及口服降血糖药

胰岛素及口服降血糖药主要用于治疗糖尿病。

胰岛可分泌胰岛素和胰高血糖素等，他们对葡萄糖的内环境稳定起着重要的作用。

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对的不足或是拮抗胰岛素的高血糖素过多所致的代谢紊乱性疾病。

可根据患者的具体情况选用相应的药物。

糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；

分类

Ⅰ型（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）

自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏

Ⅱ型（non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM）

β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗（INR）

糖尿病治疗方法及展望

Ⅰ型糖尿病

1.普通胰岛素替代疗法（猪、牛胰岛素注射）

2.普通胰岛素结构改造（猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替）

3.重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素

4.胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）

Ⅱ型糖尿病

控制饮食

药物治疗

常用药物种类

胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）

磺酰脲类

双胍类

α-葡萄糖苷酶抑制剂

餐时血糖调节剂（瑞格列奈）

胰岛素治疗

莆田学院教案（续页）

基本内容

辅助手段和

时间分配

第一节胰岛素

胰岛素（insulin）是一个分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键以共价相联。

药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提取得。

目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。

【药理作用】

胰岛素对代谢过程具有广泛的影响。

1、 糖代谢

胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。

2、脂肪代谢

胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。

2、 蛋白质代谢

胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。

【作用机制】

已知胰岛素受体为一糖蛋白，是由两个13kD的α－亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。

α亚单位在胞外，含胰岛素结合部位；β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激海。

胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的生物效应，对产生效应的机制有以下假说：

①认为胰岛素可诱导第二信使的形成，它们模拟或具有胰岛素样的活性。

②认为胰岛素与α-亚单位结合，移人胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应（phosphorylationcascade）。

③认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白（glucosetransporter）和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而加速葡萄糖的转运。

【体内过程】

口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快。

代谢快，t1/2为9～10分钟，但作用可维持数小时。

因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。

主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。

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基本内容

辅助手段和

时间分配

严重肝肾功能不良者能影响其灭活。

为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。

用碱性蛋白质与之结合一使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加人微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。

所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注见表36-1。

【临床应用】

胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependentdiabetismellitus，IDDM）的惟一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。

主要用于下列情况：

①    重症糖尿病（IDDM，I型）；

②    非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulindependentdiabetismellitus，NIDDM）经饮食控制或用日服降血糖药未能控制者；

③    糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要建立和维持电解质的平衡）；

④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。

重症糖尿病（IDDM,Ⅰ型）

非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者

糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）

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基本内容

辅助手段和

时间分配

合并症

重度感染

消耗性疾病

高热、妊娠、创伤

手术的各型糖尿病

其它含胰岛素的制剂

极化液

由胰岛素、葡萄糖与KCl组成

纠正胞内缺K+

提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常

能量合剂

由胰岛素、ATP与辅酶A组成

用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰

胰岛素休克–精神病

【不良反应】

1、过敏反应

多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进人人体后可产生相应抗体，如IgE，并引起过敏反应。

一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏性休克。

可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。

2、低血糖症

为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状。

严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。

长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。

血糖<2.77mmol/L（50mg%）致死，及早发现，

为防止低血糖症的严重后果，应教会病人熟知反应，以便及早发现和摄食，或饮用糖水等。

严重者应立即静脉注射50％葡萄糖。

必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性裙尿病昏迷。

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基本内容

辅助手段和

时间分配

3、胰岛素耐受性－胰岛素抵抗（insulinresistance,INR）

定义：

病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低

分类

急性型：

血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降

诱因：

并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态

措施：

处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量

慢性型：

每日需用胰岛素200u以上，且无并发症；抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多；受体水平变化，数目减少（老年、肥胖、肢端肥大症等）；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）

产生急性耐受常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。

此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。

出现急性耐受时，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。

产生慢性耐受的原因较为复杂（系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者），可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体（AIRA），对此可用免疫抑制剂控制症状，能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常；也可能是胰岛素受体数量的变化，如高胰岛素血症时，靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。

此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量常可有效。

4、局部反应：

脂肪萎缩

5、反应性高血糖：

低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖

第二节口服降血糖药

常用的口服降血糖药主要的为磺酰脲类及双胍类化合物。

一、胰岛素增敏药

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基本内容

辅助手段和

时间分配

　本类药物主要的作用是增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降低血糖功能。

他们多为噻唑烷二酮（thiazolidione）的衍化物，如罗格列酮（rosiglitazone），环格列酮（ciglitazone），毗格列酮（pioglitazone），恩格列酮（englitazone）等。

其作用机制可能与过氧化物酶体增殖活化受体（peroxisomeproliferationactivatingreceptorγ，PPARγ）有关。

PPARγ是转录基因的一部分，被结合后可刺激某些基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

可用于Ⅱ型糖尿病患者。

（针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性）

噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）

临床应用

产生胰岛素抵抗的糖尿病病人

Ⅱ型糖尿病

不良反应

嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染

曲格列酮明显肝毒性

药理作用

改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖

纠正脂质代谢紊乱

改善高血压：

收缩压、平均血压、舒张压均下降

对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用

抗动脉粥样硬化：

抑制血小板内磷酸肌醇信号通路，明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生

二、磺酰脲类常用的有

甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）、氯磺丙脲（chlorpropamide）

格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）

格列齐特（gliclazipe）、格列美脲（glimepride）

格列喹酮（gliquidone）

【药理作用及作用机制】

1、降血糖

内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）

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基本内容

辅助手段和

时间分配

降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）

2、对水排泄的影响

氯磺丙脲：

促进ADH分泌，抗利尿作用

3、对凝血功能的影响

第三代磺酰脲类

抗凝血：

使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力

胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道｛Ik（ATP）｝，以及电压依赖性的钙通道。

当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik（ATP）而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。

胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。

长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。

也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。

【体内过程】

磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率很高。

其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。

磺酰脲类药物的药代动力学见表36－2。

甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢，每日只需给药一次。

新型磺酰脲类作用较强，可维持24小时，每日只需给药1～2次。

【临床应用】

1、糖尿病用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。

对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。

氯磺丙脲能促进抗利尿素的分泌，可治疗尿崩症。

【不良反应】

1、胃肠道反应

2、中枢神经系统症状

3、粒细胞减少，黄疸及肝损害

4、持久性低血糖

常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。

大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。

也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害，一般在服药后1～2个月内发生。

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基本内容

辅助手段和

时间分配

因此需定期检查肝功能和血象。

较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，尤其以氯磺丙脲为甚。

老人及肝、肾功能不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。

新型磺酰脲类较少引起低血糖。

【药物相互作用】

1、血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。

2、与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。

3、口服避孕药使胰岛素分泌功能下降

4、乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖

由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。

此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。

三、双胍类

代表药：

甲福明（metformin）苯乙福明（phenformin）

药理作用

使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加、促进组织对葡萄糖的摄取、减少肝细胞糖异生、减慢葡萄糖在肠道的吸收、增加胰岛素与胰岛素受体结合、降低胰高血糖素

临床应用

轻症糖尿病，肥胖病人

不良反应

乳酸性酸血症及酮尿

苯乙双胍（70年后弃用）国内应用的有甲福明（metformin，二甲双胍）、苯乙福明（phenformine，苯乙双胍），

甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中树排出。

其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等。

主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。

不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命的不良反应为乳酸血症，尤其以苯乙福明的发生率高。

与苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。

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基本内容

辅助手段和

时间分配

五、其他

阿卡波糖（acarbose）

新型口服降糖药

机制

在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶

阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少

服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量

α－葡萄糖苷酶抑制药是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖（acarbose）及伏格列波糖（voglibose）已用于临床，其降血搪的机制是：

在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。

血糖峰值降低。

主要副作用为胃肠道反应。

服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄人量，以提高药物的疗效。

瑞格列奈（repaglinide）

餐时血糖调节剂

瑞格列奈（repaglinide）为新型的非磺酰脲类口服降糖药，但它也是通过刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用的。

其降糖作用比苯格列脲强3～5倍。

日服吸收迅速，在肝肉代谢，90％经胆排泄，半衰期短。

适用于降餐后血糖。