药理学教案.docx
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药理学教案
湖南省医药学校
叶云华
61
第一章 总论
第一节 绪 言
一、药理学的概念
1.药物：
是影响机体生理机能及生化过程的化学物质，用以防治、诊断疾病。
也包括避孕药及保健药。
古代药物：
植物、动物、矿物质及加工品，都不是单纯的化学物质。
现代药物：
人工合成品、天然药物的有效成分及生物制品。
2.药理学：
是研究药物与生物体之间相互作用规律及其机制的。
2、药理学的内容
1.药物效应动力学（药效学）：
研究药物对机体的作用，包括药物的作用、机制、临床应用及不良反应等。
2.药物代谢动力学（药动学）：
研究机体对药物作用，包括药物的吸收、分布、转化及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。
三、药理学的发展概况
1. 本草学或/药物学阶段
《神农本草经》是世界上第一部药物书。
《新修本草》（唐代），是我国第一部药典，也是世界上最早的药典。
《本草纲目》（明代），是我国传统医学的经典巨著。
现代药理学阶段
（1）有效成分的提取：
吗啡（1803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等。
（2）作用机理的研究：
器官药理学-受体的概念-第二信使学说-化学合成药（磺胺类、抗生素 ）。
（3）发展分支学科：
基础药理学、临床药理学、分子药理学、中药药理学、遗传药理学、生化药理学、时间药理学等。
3. 随着化学药的发展，药物的不良反应日趋严重
第二节 药物对机体的作用 药效学
药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。
一、药物的基本作用
（一）方式/类型
1.药物作用：
是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。
2.药物效应（宏观）：
是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。
二者稍有区别。
如阿托品对眼的作用是阻M-R，而其效应则是扩瞳。
（二）药物作用的方式按药物作用部位分：
1.局部作用：
药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。
2.吸收作用：
药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。
（三）对因治疗和对症治疗按用药目的分：
1.对因治疗（治本）：
消除致病因子，如P-G治疗脑膜炎。
2.对症治疗（治标）：
减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。
（四）原发作用和继发作用从药物作用先后分:
原发（直接）作用：
指药物被吸收后对机体首先产生的作用。
继发（间接）作用：
通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。
（五）药物的作用性质
1.调节功能：
调整机体原有生理生化功能水平。
兴奋（亢进）/抑制（麻痹）
2.抗病原体及抗肿瘤：
杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。
3.补充不足（补充治疗）:
补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。
二、药物作用的特异性、选择性和两重性
（一）药物作用的特异性（specificity）
通过化学反应而产生药理效应。
具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。
如
ISO、AD、NA与a、β-R结合，而对其他受体影响不大。
（二）药物作用的选择性（selectivity）：
多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。
选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；
选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。
产生原因：
1.药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异如P-G；
2.机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；
3.组织器官对药物的敏感性。
（三）药物作用的两重性—防治作用与不良反应
1.防治作用：
凡符合用药目的并产生防治效果的作用预防作用：
提前用药以防止疾病或症状发生的作用。
治疗作用：
药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。
三、药物的不良反应
（一）历史上严重药物不良反应事件：
1877年—氯仿麻醉意外致死
1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡
1959年—反应停事件
1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）
（二）我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。
制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。
（三）不良反应的种类
不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。
药源性疾病：
是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。
如GM引起的N性耳聋。
不良反应包括：
副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。
1.副作用（副反应）（sidereaction）：
药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。
随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。
特点：
是药物固有的作用。
可以预料，难以避免。
产生的原因：
药物的选择性低，作用范围广。
2.毒性反应（toxicreaction）
指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。
包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。
特点：
反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。
产生原因：
用药剂量过大或用药时间过长。
3.变态反应（allergicreaction）（过敏反应）：
指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。
用药理拮抗剂解救无效。
产生原因：
药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。
特点：
（1）反应与药物原有效应无关
（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。
（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。
（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。
4.后遗效应（residualeffect）：
是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
如巴比妥类。
5.继发反应（secondaryreaction）：
由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素（六）特异质反应（idiocrasy）：
指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。
反应程度与剂量成正比。
引起的菌群交替症。
6.药物依赖性（drugdependence）：
包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。
（1）习惯性：
由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。
（2）成瘾性：
指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状（生理功能紊乱）。
按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：
麻醉药品：
如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。
精神药品：
如镇静催眠药、中枢兴奋药等。
其他：
烟草、酒精等可产生心理依赖性。
四、药物的作用机制
（一）药物作用的受体机制
1.受体的概念
（1）受体（receptor）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。
（2）受点：
受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。
（3）配体（ligand）：
能与受体特异性结合的物质称配体。
是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。
2.受体特性
（1）特异性
（2）敏感性
（3）饱和性
（4）可逆性
（5）变异性
3.受体与药物结合（受体动力学）
多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。
受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件—亲和力和内在活性。
（1）亲和力：
是指药物与受体结合的能力。
（2）内在活性（intrinsic activity,效应力）：
指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。
是药物本身内在固有的药理活性。
内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。
与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：
激动剂（兴奋药）：
既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。
部分激动药：
既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。
具有激动药和拮抗药双重特性。
拮抗剂（阻滞药）：
有较强的亲和力，而无内在活性药物。
①竞争性拮抗药:
可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。
使激动药亲和力降低，不影响内在活性。
故量效曲线平行右移，最大效能不变。
②非竞争性拮抗药：
与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。
故量效曲线右移，最大效能降低。
其结合是多不可逆。
4.受体调节
指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。
是维持机体内环境稳定的重要因素。
有两种类型：
（1）受体脱敏（受体的下调）：
指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。
如哮喘病人用Adr，产生耐受性。
（2）受体增敏（受体的上调）:
指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。
如长期使用β-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。
5.跨膜信息传递的受体类型
生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。
根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：
（1）配体门控离子通道受体
由配体结合部位及离子通道两部分组成。
如N-胆碱受体、GABA-R、甘氨酸受体等。
R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。
（2）G-蛋白（GPr）偶联受体
是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。
多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R（AD、Ach和5-HT等）。
GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。
（二）药物作用的非受体机制
1.影响酶的活性
抑制：
如新斯的明竞争性抑制AchE;奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。
激活：
如尿激酶激活血浆溶纤酶原;
增加：
如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：
如碘解磷定能使AchE复活。
2．影响离子通道
硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。
3.影响生理物质转运
如利尿药抑制肾小管Na+－K+、Na+－H+交换而发挥排钠利尿作用。
4.影响代谢
抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程;还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。
5.影响免疫
免疫增强药：
如丙种球蛋白；免疫抑制药：
如环孢霉素。
6.理化反应
化学反应：
抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。
二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。
甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。
7.补充机体缺乏的物质
如铁盐、维生素、多种微量元素等。
还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。
第三节 机体对药物的影响 药动学
主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律（运用数学原理和方法研究药物在体内的量变）。
药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。
要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。
本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。
一、药物分子的跨膜转运
药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。
转运：
药物吸收、分布、排泄的过程。
生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。
由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。
药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：
（一）被动转运（下山转运）
特点：
（1）药物顺浓度差转运；
（2）不耗能；（3）不需要载体；（4）无饱和限速及竞争性抑制。
分为简单扩散和滤过扩散两种。
1.脂溶扩散（lipiddiffusion）（简单扩散）：
大多数药物是通过该方式转运。
影响因素：
①膜两侧浓度差：
药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
②药物的脂溶性：
药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。
③药物的解离度：
非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。
④药物的pKa及所在环境的pH。
决定药物的解离度。
弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。
2.滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：
指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。
受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。
（二）载体转运
特点：
需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。
主动转运
特点：
（1）药物逆浓度差转运
（2）耗能
（3）需要载体
（4）有饱和限速及竞争性抑制
主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。
如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。
与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。
（三）易化扩散（facilitateddiffusion）
易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。
另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。
二、药物的体内过程
（一） 吸收
定义：
药物自给药部位进入血液循环的过程。
静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。
口服给药影响因素：
1.药物方面
（1）药物的理化性质：
脂溶性、解离度、分子量等。
（2）药物剂型：
如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂。
（3）药物制剂：
药物崩解度、添加剂、稳定性、F等。
（4）首关消除（首关效应）：
指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
（5）吸收环境（胃肠方面）：
①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。
（6）其他：
胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。
直肠给药
经直肠给药仍避免不了首关消除。
吸收不如口服。
唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。
舌下给药
由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。
如四、注射给药
特点是吸收迅速、完全。
适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。
硝酸甘油、异丙肾上腺素。
但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。
吸入给药
气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。
经皮吸收
仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。
皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）
或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。
药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。
（二） 分布
定义：
指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。
1.与血浆蛋白结合率特点：
①差异性。
②暂时失活和暂时贮存血液中。
③可逆性。
④饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：
①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；
②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。
如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。
当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。
研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。
2.细胞膜屏障
（1）血脑屏障（BBB）：
血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。
具有保护脑组织生理屏障作用。
分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。
（2）胎盘屏障：
胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。
几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。
另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
3.体液的pH和药物pKa
药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。
利用这一原理对药物中毒进行解毒。
4.其他因素
（1）组织器官的血流量
吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。
药物与组织的亲和力
（三） 代谢（生物转化）
定义：
药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。
代谢的场所：
肝脏、肠、肾、肺。
药物转化的方式、步骤
第一步：
药物 代谢产物
第二步：
药物或代谢物 结合产物
（活性消失或降低、
水溶性增加易于排出）肝药酶的诱导剂和抑制剂
CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。
药酶诱导药：
凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。
合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。
药酶抑制药：
凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。
合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。
（四）排泄
排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。
排泄途径：
肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。
1.经肾脏排泄
（1）肾小球滤过：
绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。
血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。
（2）肾小管被动重吸收：
脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。
若改变尿液pH值，则可影响药物的解离度。
（3）肾小管主动分泌：
少数药物是经肾小管主动分泌排泄。
如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。
肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。
2.经胆汁排泄
肝肠循环：
某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之。
洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。
其他途径：
通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。
乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。
应注意。
第四节 药动学的基本概念
药量-时间关系：
血药浓度随时间变化的过程。
时间-药物浓度曲线：
以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。
药物消除类型：
药物消除：
指生物转化和排泄的统称。
1.一级动力学消除（恒比消除）：
单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。
消除速度与血药浓度成正比。
若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。
2.零级动力学消除（恒量消除）：
单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。
消除速度与血药浓度无关。
3.米氏消除动力学（混合型消除）：
是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。
如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。
如乙醇血浓<0.05mg/ml时，按一级动力学消除；但当>0.05mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。
房室模型的基本概念：
1.房室模型：
药代动力学研究中采用的一种数学模型。
一室开放模型：
是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。
即给药后，药物可立即均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。
2.二室开放模型
假设机体由两个房室组成（中央室和周边室），并有两种消除（转运和转化）的速率。
给
药后，药物立即分布到中央室（包括血液和能与血液瞬间分布平衡的组织，肾脑心肝），然后慢慢分布到周边室（血流供应较少的组织、脂肪、肌肉、骨、软骨）。
药动学的主要参数
（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）
药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。
药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。
（二）时量曲线下面积AUC）
是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。
它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。
（三）生物利用度（F）
是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。
通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。
F=A/D×100%
A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。
（1）绝对生物利用度：
血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。
作为药动学计算用。
（2）相对生物利用度：
当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。
F=试药AUC/标准药AUC。
为评价药制剂的质量指标。
（四）表观分布容积（Vd）
药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积，即Vd=A（mg）/C（mg/L）
意义：
主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。
半衰期（halflife，t1/2）
1.定义：
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。
t1/2=0.693/k一般是指消除半衰期。
t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。
2.临床指导意义：
（1）确定给药的间隔时间；
（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2；
（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2
（六）清除率（clearance，CL）
CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除，其单位为ml/min。
CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。
CL=Vd·K（消除速率常数）
（七）多次给药的时间-药物浓度曲线和稳态浓
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