小容量针剂车间灭菌注射用水灌装联动线生产工艺验证方案Word格式.docx
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地点：
参加人员：
验证方案名称：
会签结论：
验证领导小组组长：
2010年8月日
（一）验证所需文件资料确认和设备状态确认
（二）联动线尘粒数的检查
（三）洗瓶及干热灭菌程序的验证
（四）安瓿干热灭菌器的验证
（五）工艺验证
（六）检漏灭菌柜验证
一、概述
本次验证是按正常生产过程对安瓿洗烘灌封联动机（QCL80立式超声波洗瓶机、ASZ620/38灭菌干燥机、AGF8/1-20安瓿灌封机）及XG1.ODD-2.0安瓿检漏灭菌柜等关键设备及工艺的验证。
本次验证将进行三次验证。
过程中收集设备、工艺的验证原始数据，对数据进行归纳分析后形成验证报告。
二、验证目的
本次验证是对灭菌注射用水生产工艺及关键设备进行验证，通过测试生产设备的性能、统计样品的装量等来确认小容量水针车间的关键设备及灭菌注射用水生产工艺能够满足药品生产的要求。
主要目标为以下几个方面：
（一）经联动机洗瓶工序后，安瓿中微粒、微生物、内毒素下降，达到预计要求。
（二）通过对尘粒数的测试，证明联动机层流罩下（干热灭菌）能达到局部百级，满足生产工艺要求。
（三）通过隧道式干热灭菌器干热灭菌程序的验证，证明该设备在生产工艺条件下，能稳定运行并达到预期去热原要求。
（四）通过湿热检漏灭菌柜灭菌程序的验证，证明该设备在生产工艺条件下，能稳定运行并达到预期灭菌效果。
（五）对联动机进行工艺验证，测定其澄明度、装量、菌检。
以确认生产工艺。
三、验证范围
本次验证包括安瓿洗烘灌封联动机（QCL80立式超声波洗瓶机、ASZ620/38灭菌干燥机、AGF8/1-20安瓿灌封机）及XG1.ODD-2.0安瓿检漏灭菌柜、联动线生产工艺验证。
四、验证时间
本验证方案于2010年5月进行。
五、职责
科研部：
负责验证方案的设计编写
生产部：
负责对小容量水针车间洁净区及设备按照规定进行清洁消毒、空气消毒；
准备验证物料；
负责运行设备及实施验证；
归纳分析原始数据后起草验证报告。
质量管理部：
负责取样、准备阳性对照样品及样品检验；
对样品检验结果进行报告。
验证方案审批程序：
由公司注射用水项目小组成员进行审核，质量受权人批准后实施。
六、验证内容
1、所需的文件资料应齐备，无缺失。
将文件资料（操作规程）确认结果记录于表1-1《文件资料确认记录》。
表1-1文件资料确认记录
资料名称
文件编号
人员进出万级洁净区操作规程
QCL80立式超声波洗瓶机操作规程
ASZ620/38灭菌干燥机操作规程
AGF8/1-20安瓿灌封机操作规程
XG1.ODD-2.0安瓿检漏灭菌柜操作规程
沉降菌监测操作规程
悬浮粒子监测操作规程
十万级洁净区清洁操作规程
万级、局部百级洁净区清洁操作规程
物料出入洁净区操作规程
取样标准操作规程
微生物限度检查操作规程
洁净室（区）风速监测标准操作规程
洁净区表面微生物检测操作规程
结论及评价
检查人/日期
2、计量器具校检检查
验证用计量器具经校验合格且在有效期内。
校验确认记录见表1-2《计量器具校验确认记录》。
表1-2仪表校验确认记录
仪表名称
检定日期
检定周期
QCL80立式超声波洗瓶机压力表
脉动真空灭菌器压力表
烘箱微压表
温湿度计
微压差计
电子天平
结论及评价：
检查人：
3、环境监测
（1）在进行灭菌注射用水生产工艺验证试验前，对车间作业的环境进行全面静态监测，包括悬浮粒子监测、风速、风量及换气次数检测、沉降菌监测，检测洁净区卫生环境是否符合要求，检测方法遵循《沉降菌监测操作规程》、《悬浮粒子监测操作规程》、《洁净室（区）风速监测标准操作规程》。
（2）在灌装过程中对罐装间对沉降菌、人员的个人卫生进行同步监测，检验方法遵循《沉降菌监测操作规程》、《洁净区表面微生物检测操作规程》。
一、测试点确认
在以下二个点做测试：
烘箱进瓶点、烘箱出瓶点
二、测试项目及标准
表2-1烘箱进瓶点、烘箱出瓶点测试项目及标准（百级）
≥0.5μm的尘粒数/粒·
L-1
≤3.5
≥5μm的尘粒数/粒·
.
三、测试仪器：
尘埃粒子测定仪
四、验证程序在风机及输送带运行条件下（不洗瓶、不加热）不同时间测定各测试点的尘粒数。
五、测定记录
表2-2测定记录
设备名称
编号
位置
仪器名称
型号
时间
测定点
测定标准100级
测定值/粒·
备注
≥0.5μm
≥5μm
一、操作顺序
1、按联动机SOP启动
2、检查进水水质，取经0.45μm过滤器前后水样测定澄明度，细菌数。
记录于（）
3、经过3洗后取空安瓿样240支，其中澄明度检测200只；
微生物数检测10只；
细菌内毒素检测5只。
4、干热灭菌温度控制在280—340℃，从隧道入口放进生物指示剂，通过隧道灭菌后，取出生物指示剂。
投入培养基在37℃进行培养48小时，观察是否有细菌生长。
同时取一支做阳性对照（放生物指示剂位置应与铂电阻探头一致）。
5、在灌装室内取出消毒后安瓿，测定澄明度及细菌内毒素。
二、水样检测项目及合格标准
1、澄明度：
符合注射剂澄明度标准
2、微生物：
至少下降一个数量级（三洗后）。
3、细菌内毒素：
符合中国药典标准（灭菌后）。
4、生物指示剂：
阴性（枯草杆菌黑色变种芽孢菌片，菌条含菌量2×
106个）
三、取样计划见表
表3-1取样计划表
工序
取样点
取样时间
测定项目
取样数
取样人
进水
联动机进水处0.45μm过滤前
澄明度、细菌数
100ml三角瓶，每瓶2/3样
取样瓶经清洁剂浸泡后清洗、最后用无毛点注射用水冲洗3次、高温干热灭菌后备用
联动机进水处0.45μm过滤前后
联动机套用水贮槽内过滤前
联动机套用水贮槽内过滤后
洗瓶
联动机待洗瓶处
细菌数
10支安瓿
联动机三洗后
210支安瓿
烘瓶
灌装室隧道出口
澄明度、细菌内毒素
约210支安瓿
灌封
灌装机封口处
澄明度、细菌数、细菌内毒素
生物指示剂
阴性
10支阴+1支阳37℃培养48h
冷点区生物指示剂须符合标准
四、样品的处理及检测
表3-2
估计细菌数
样品处理
细菌内毒素
<
100CFU/ml
样品用无菌生理盐水稀释10倍后测定
联动机进水处0.45μm过滤后
套用水
*联动机套用水槽
1000CFU/ml
样品用无菌生理盐水稀释100倍后测定
*联动机待洗瓶处
50CFU/ml
*取10支安瓿，每支安瓿注如2ml无菌生理盐水冲洗内壁，混匀，然后每瓶各取1ml混合后取样测定
1待洗瓶：
混合样稀释10倍测
2三洗瓶出口：
混合样直接取1ml测
3隧道灭菌后瓶子：
*联动机三洗瓶出口
5CFU/ml
灌封室隧道出口
无菌
样品处理与测定细菌方法相同。
混合样品由菌检室提供
灌封机封口处
一、安瓿干热灭菌器的基本描述
设备编号
ASZ620/38灭菌干燥机
传热方式
安装地点
小容量水针车间
制造商
规格
容器直径：
φ8～φ64mm
容器高度：
40～180mm
输送风道宽度（B）：
630mm
预热段（LE）有效长度：
580mm
加热段（LH）有效长度：
1320mm
冷却段（LK）有效长度：
736mm
二、验证项目及标准，本机日常生产用干热灭菌的温度为：
280—340℃
装载方式
验证项目
可接受标准
相关要求
测试次数
空载
热分布温差
≤±
15℃
铂电极探头校验误差应≤±
0.5℃
3
满载
瓶子热穿透
瓶子温度280—340℃
瓶子澄明度
符合针剂澄明度标准
鲎试剂凝胶法显阴性或按USP法降低3个对数值
菌检试验
符合中国药典2010年版标准
三、验证程序
1、10只铂电阻探头按下图位置所示，也可排成一行分两层放置铂电阻探头，其间隔为瓶子高度，测得的温度代表性强。
2、空载热分布试验。
将10支铂电阻探头用铜丝固定在不锈钢网带上，然后按照SOP进行预热，待达到控制温度时，开动网带（以最快速度），这时探头随不锈钢网带进入红外线隧道灭菌器。
探头测得的温度由电脑屏显示，每分记录一次，待最后一只探头进入冷却阶段时，程序结束，停止实验。
将所有温度数据打印出来，查明冷点位置。
3、满载热穿透实验。
将将10支铂电阻探头固定在瓶底线处，以测定瓶子的温度，操作方法完全同上。
需统计的数据是瓶子温度280～3400C的持续时间。
4、检测数据汇总
a隧道烘箱铂电阻校验数据。
B隧道干热灭菌器空载热分布测试。
C隧道干热灭菌器满载热分布测试。
D隧道干热灭菌器热穿透试验。
（五）工艺验证
一|、验证项目与标准（表5-1）
表5-1
标准
装量
符合中国药典标准
1ml-1.10ml
菌检
澄明度合格率
≥98.0%
内毒素
二、验证程序
1、联动机参数描述：
设备型号：
安装地点：
制造商：
生产规格：
车速：
2、按联动SOPO操作
3、测定
A、澄明度：
对联动机灌封并灭菌后产品按灯检操作程序进行澄明度检查，记录缺陷瓶数（玻屑、点子、纤维）并计算澄明度合格率。
澄明度合格率=产品产量/（成品产量+缺陷瓶数）
B、装量：
对联动灌封灭菌后产品每批次按不同灌封针头抽样6支，测其装量。
C、菌检：
对联动机灌封灭菌后产品按成品抽样程序检验。
D、破瓶率：
统计安瓿清洗过程中的破瓶数并计算破瓶率，破瓶率=破瓶数/安瓿清洗数，破瓶率应≤0.1％。
结果记录于表5-2《QCL80立式超声波洗瓶机验证记录》。
表5-2QCL80立式超声波洗瓶机验证记录
次数
设定频率
洗瓶数
清洗时间
洗瓶速度
澄明度检查
破瓶数
破瓶率
第一次
第二次
第三次
备注：
破瓶率≤0.1%。
评价人/日期：
4、验证结果汇总：
每条联动机测定数据应不少于20批。
测定记录（见表）
表5-3测定记录
设备编号：
灌封品种及规格：
测定日期
灌封批号
灌封数量/万支
缺陷品数
澄明度
玻屑
点子
纤维
一、空载试验
将10支标准热电偶通过验证接口放入灭菌室内。
1支标准热电偶放置于温度控制和记录的传感器旁，其余标准热电偶如图均置于腔室内，各标准热电偶的测温点不得与金属及其表面接触。
26
6555
7
48
设定测量记录时间间隔为10s，测量记录时间不小于灭菌器的工作周期。
启动灭菌器，在空载状态下进行热分布测定。
连续测定3次，以确认灭菌过程中的重现性。
用标准热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行修正并分析，得出空载热分布测定结果。
对空载热分布测定结果进行综合评价并记录于表上。
表6-1空载热分布结果分析
灭菌温度：
灭菌时间：
试验次数
最高温差
最低温差
要求
结论
1℃
二、满载试验
与空载试验类似，但在满载状态下进行测试，结果记录于表上
表6-2满载热分布结果分析
三、热穿透试验
本为确认灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证值。
按满载热分布试验规程，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位进行（需要将温度探头插入安瓿内部）。
设定计算F0起始温度为100℃。
对热穿透试验的结果进行分析评价，并记录于表中
表6-3热穿透试验结果分析
最低F0值
平均F0值
F0值
最低F0值>
8
最低F0值与平均F0值的差值≤2.5
四、生物挑战性试验——灭菌指示剂试验（与满载试验同时进行）
.1、灭菌指示剂的准备
品名
数量
枯草杆菌黑色变种芽孢菌片（灭菌指示剂）
5×
105～5×
106cfu/片
？
支
2、操作方法
以1支枯草杆菌黑色变种芽孢菌片为1组，用锡箔纸包紧置于烘箱中，共5×
组。
烘箱可放置安瓿瓶的搁板共？
层，每层5组（四角及中央位置）。
灭菌结束后，质量部负责取出样品做无菌检查。
3、工作程序结束后，取出生物指示剂置56℃～60℃培养箱内培养24小时观察初步结果，48小时观察最终结果，并取一支未灭菌的生物指示剂同法培养作为阳性对照。
4、结果判断
培养后，灭菌指示管不变色（呈紫色）表示灭菌通过；
若灭菌指示管呈黄色表示灭菌不通过。
同时培养的阳性对照管应呈黄色。
5、结果的记录：
试验结果记录于表。
6-4安瓿检漏灭菌柜灭菌效果验证记录
验证时间
灭菌条件
培养结果
上层
中层
下层
阳性对照
注：
阴性结果记录为“－”；
阳性结果记录为“＋”
6、出现异常情况的处理
（1）培养后，灭菌指示管呈黄色，可能导致灭菌失败原因：
1检查灭菌设计参数是否出错；
2灭菌柜灭菌时是否达到所需的设定的压力和温度；
（2）同时培养的阳性对照管为阴性，可能的原因为：
1培养条件是否不符合要求；
2生物指示剂是否过期或失效；
（3）三次验证结果中出现任何一次不合格的需重新验证；
七、再验证周期
1、本验证方案应每年进行一次。
2、如发生下列情况，应进行再验证，方法应按首次验证方案进行。
（1）生产设备更换时；
（2）生产设备进行大修等；
（3）关键生产工艺操作改变时。
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