【综述】小胶质细胞在糖尿病神经病理性疼痛中的作用研究进展文档格式.docx

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此外小胶质细胞表达缓激肽受体B1R的水平升高也可导致热痛觉过敏和触觉异常性疼痛

　　以小胶质细胞为靶点的治疗方法可能为治疗糖尿病神经病理性疼痛提供一种新思路

　　糖尿病神经病理性疼痛（DNP）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，约有30％的患者在病程中会出现慢性疼痛[1]。

DNP以自发痛、痛觉过敏、诱发痛、感觉异常等为主要特征，严重影响患者的生理和心理健康。

目前，临床上还无法准确诊断该类疼痛，以神经元为靶点的药物治疗效果不佳[2]。

DNP的发生和发展涉及周围神经系统和中枢神经系统中多种生化因素和解剖结构的改变。

持续的高血糖作为始动因素，通过改变神经元轴突细胞膜电压门控Na+、Ca2+等通道的表达和功能[3]、影响神经生长因子和P物质的生成[4]等，最终可引起外周感受神经纤维和脊髓背角神经元兴奋性增高，异常增高的兴奋导致神经元自发性放电和对周围刺激敏感化，这可能是神经病理性疼痛发生的基础。

此外炎性微环境及炎症介质的释放[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）[5]]也是DNP发生的重要机制之一。

近年来越来越多的研究表明小胶质细胞的活化在DNP发生时起到了非常重要[6]。

　　一、小胶质细胞

　　1．小胶质细胞的生理特性：

　　小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的吞噬细胞，数量很少仅占CNS胶质细胞的5%~10%，由卵黄囊中的原始吞噬细胞分化而来[7]。

小胶质细胞广泛分布于成年人CNS，胞体很小并发出细长带分支的突起，监控着CNS的局部微环境[8]。

在正常情况下，小胶质细胞处于静息状态，以较高的频率（约数分钟一次）伸缩细胞突起来监测周围环境[9]，当受到病理刺激如糖尿病、损伤或药物时，小胶质细胞通过改变其形态和功能性行为迅速做出应答，转变为活化的小胶质细胞[10]。

活化的小胶质细胞能够增殖、迁移和释放活性氧物质，同时也能分泌某些神经毒素和炎症介质[11]。

　　2．小胶质细胞与糖尿病神经病理性疼痛：

　　糖尿病是引起痛性神经病变的首要原因[2]。

过去对于DNP的研究主要集中在神经元上，然而临床上抑制异常神经递质传导通路的药物效果并不理想。

与神经直接损伤导致的疼痛不同,DNP的发生与持续性的炎症反应密切相关，其中涉及到大量的氧化物质和促炎性细胞因子如白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、TNF-α[12]，这些物质的产生源于小胶质细胞表面表达的P2X4[13]、TRPV1[14]和激肽B1[15]受体的激动。

此外，介导糖尿病神经病理性疼痛的神经递质主要由小胶质细胞、角质形成细胞、施旺细胞等非神经元细胞释放。

持续高血糖的糖尿病大鼠表现出机械性痛觉过敏伴有小胶质细胞的激活[16]。

神经损伤时小胶质细胞迅速活化并持续3周，此后激活的小胶质细胞被活化的星形胶质细胞代替，由此维持神经性疼痛的产生[17]。

而在糖尿病大鼠中，持续异常激活的小胶质细胞能维持长达6个月，而星形胶质细胞的数量反而减少[16]。

由此推测DNP时，小胶质细胞起到了关键作用，而并非是星形胶质细胞。

　　二、DNP中小胶质细胞的异常活化途径[6]

　　1．高血糖：

　　慢性高血糖是引发糖尿病神经病变最重要的危险因素。

高血糖可直接激活小胶质细胞，显著增强小胶质细胞的应答、大鼠生长调节致癌基因（GRO）（IL-8家族成员之一）的分泌及其mRNA表达增加[18]。

在这一过程中，高血糖引起活性氧簇（ROS）升高，ROS激活蛋白激酶C（PKC）后反过来使得核因子κB（NF-κB）活化，NF-κB激活后导致GRO基因转录增加，GRO表达升高。

同时高血糖-ROS-NF-κB信号通路的活化也会激活小胶质细胞释放TNF-α和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）[19]。

　　2．N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）：

　　NMDAR为离子型谷氨酸受体的一个亚型，是中枢神经系统中一类非常重要的受体。

在脊髓中NMDAR促进中枢敏化，动物模型研究这种现象能引发神经性疼痛征象。

在正常或不表现出躯体机械性痛觉过敏的大鼠中，NMDARNR1亚单位磷酸化（pNR1）情况无明显变化，而出现躯体机械性痛觉过敏的大鼠中，pNR1水平明显升高，同时免疫荧光也证实小胶质细胞和神经元上pNR1数量明显增加[20]。

慢性鞘内注射NMDAR抑制剂能降低pNR1水平并能防止糖尿病大鼠产生机械性痛觉[6]。

这些结果表明激活小胶质细胞的NMDAR受体后,NR1磷酸化水平增加促进了中枢敏感化，与躯体机械性痛觉过敏的产生有关[6]。

　　3．丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径：

　　P38是MAPK信号转导通路的成员之一，存在p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型，主要位于静息状态细胞的细胞核和细胞质中[21]。

已有研究报道鞘内注射NMDA[22]或P物质[23]后，脊髓背角小胶质细胞内的p38MAPK发生磷酸化。

Cheng等[16]证实长期磷酸化的p38MAPK与小胶质细胞的持续激活相关，这强烈提示在未经治疗的糖尿病大鼠中持续6个月的慢性疼痛极可能是由P-p38MAPK持续升高导致小胶质细胞持续性激活导致的。

对糖尿病大鼠使用SD-282（p38MAPK抑制剂）进行干预后大鼠体重增加、血糖水平降低，同时重复应用SD-282能逆转大鼠的机械性痛觉过敏[24]。

此外，MAPKs信号转导通路中ERK1/2通路、JNK1/2/3通路也均已证实与DNP的发生和维持密切相关。

因此，MAPKs信号通路在糖尿病神经病理性疼痛中起到了关键作用。

　　三、异常激活小胶质细胞导致DNP的产生

　　当高血糖没有得到有效控制时，脊髓、视网膜、下丘脑部位的小胶质细胞被激活，首先在形态上发生变化：

细胞肥厚、突起伸缩频度增加，与此同时，活化的小胶质细胞能释放多种神经调质和神经活性物质如活性氧簇、一氧化氮、过氧化亚硝酸盐、前列腺素类物质和促炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）。

糖尿病神经病理性疼痛与这些促炎性细胞因子和氧化应激状态密切相关。

许多临床前和临床实验表明促炎性细胞因子显著增加和糖尿病神经病变有关，而这些细胞因子的重要来源就是激活的小胶质细胞。

促炎性细胞因子的异常增加引起自由基的积聚，并激活环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS），进一步导致PGs和NO的释放，从而导致脊髓高敏感性[25]，引发DNP。

　　促炎性细胞因子如IL-1β、TNF-α还能诱导小胶质细胞表达缓激肽受体B1R，在1型糖尿病大鼠模型中已被证实能促进早期神经病理性疼痛的发展。

在STZ糖尿病大鼠模型中，脊髓背角中活化的小胶质细胞表达B1R的水平升高，B1R激动剂能诱导动物产生热痛觉过敏和触觉异常性疼痛，同时小胶质细胞抑制剂可使B1R维持在正常水平，而全身性或鞘内注射B1R拮抗剂可逆转DNP[2]。

　　四、展望

　　目前DNP的药物治疗通常疗效不佳或伴随着较严重的副反应，患者的症状往往不能得到很好控制。

米诺环素除了抗菌特性外，还可阻断小胶质细胞中核转录因子NF-κB结合至相应核启动子，选择性抑制了小胶质细胞的激活和增殖，而对神经元和星形胶质细胞无直接作用。

使用米诺环素2周后，糖尿病大鼠异常性疼痛和痛觉过敏的症状明显改善，同时体内IL-1β、TNF-α、脂质过氧化反应、亚硝酸盐水平经米诺环素治疗后明显降低[12]。

目前临床上用于治疗糖尿病神经病理性疼痛的药物加巴喷丁[26]，近期研究显示其缓解异常疼痛治疗效果也与小胶质细胞活性受到抑制密切相关。

阻断小胶质细胞的异常活化途径以治疗DNP已成为近年来的研究热点，随着研究的深入，临床上应用以小胶质细胞为靶点的治疗方法可能为DNP患者带来新的福音。