磺脲类降糖药优质PPT.ppt

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1381,胰岛素早相分泌缺失：

导致餐后高血糖及下餐前低血糖,2023/4/29,25,2023/4/29,26,2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;

38:

673678,胰岛素1相分泌,瑞格列奈可使胰岛素第1时相分泌增加，对第2时相分泌影响不大；

亚莫利、达美康对胰岛素分泌第1时相的影响较弱，主要增加了第2时相胰岛素的分泌1瑞格列奈使胰岛素第1时相分泌明显增加，且明显高于其他3种磺脲类药物，而对胰岛素第2时相的影响很小；

格列吡嗪速释片和格列吡嗪控释片有一定的促进1相分泌的作用，格列本脲对胰岛1相分泌的影响甚微2,过依,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005：

21（3）206-210,诺和龙改善1相（早相）优于磺脲类,IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:

1271-1276,2002,瑞格列奈与格列本脲相比P0.05（）,P0.01（*）.格列吡嗪与格列本脲相比P0.05（）,P0.01（）.,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当,磺脲药物对SU受体的选择性,SUR1/Kir6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir6.2心脏,SUR2B/Kir6.2血管平滑肌,磺脲类药物受体存在的部位,FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;

7:

139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;

42:

903-919.,磺脲类药物受体存在的部位及其作用,LebovitzHE.DiabetesRev.1999;

903-919.,FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;

84:

973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;

74:

1124-1136.ORourkeB.CircRes.2000;

87:

845-855.,当磺脲类药物与SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2结合时可能引起2型糖尿病患者心血管不良反应,KATP的结构,KATP的结构,KATP由SURx和Kir6.x按1:

1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）4,D860,格列齐特,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列美脲,BritishJournalofPharmacology（2001）133,193199,无选择性结合：

如格列本脲和格列美脲高选择性结合：

如格列齐特、甲苯磺丁脲,B：

苯亚胺基团，只有格列本脲和格列美脲有S：

磺脲基团。

所有磺脲均有,不同磺脲类对SUR受体的选择性,甲苯磺丁脲及格列齐特只有磺脲基团（S基团），无苯亚胺基团（B基团），故只作用于SUR1的高亲和力位点，对SUR2无作用格列齐特与SUR1的高亲和力位点作用，抑制KATP的作用也是可逆的脲格列本脲和格列美脲含有S和B双基团，故可作用于SUR1和SUR2的高亲和力位点。

格列本脲对细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与心肌的受体作用可逆，与细胞的结合不可逆。

格列美脲对细胞和心肌细胞的KATP都有阻断作用，与细胞的结合不可逆。

但对心肌KATP的阻断需较高浓度，在一般药理浓度下也是安全的,胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,磺脲类基团,磺脲基团和苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,AshcroftFMDiabetologia1999,AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;

903-19.,避免分泌过多胰岛素：

-避免低血糖风险-避免体重增加,格列齐特与受体高可逆结合,K-ATP通道电流,SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;

133:

193-9.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia1999;

903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;

44:

747-56.,IPC（缺血预适应）,IPC现象由Murry等于1986年提出，指在初次缺血刺激增强心肌对缺血的耐受性，明显延长产生不可逆心肌损伤的时间，表现为梗死面积减小，形成明显显微结构损伤的时间延迟，缺血心肌内ATP降解和乳酸累积的速率降低等。

心肌IPC是已知最强的生理性心脏保护机制。

大量研究表明ATP敏感性钾通道（K-ATP）是这种保护机制的重要组成部分，且极可能是这个过程的最终效应器。

经常对人体进行反复的、短暂的、无创伤、无危害的缺血预适应训练，能够激发人体免疫系统的应急机制，产生和释放内源性保护物质（如：

腺苷、缓激肽、一氧化氮等，这些物质参与保护心肌和能量代谢）减轻和抵抗随后更长时间因为人体缺血缺氧造成的损伤。

有效的避免发生脑梗死，心脏猝死等心脑血管疾病的意外发生,缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,GribbleFM,AshcroftFM.Diabetologia.1999.42:

845-8SongDK,AshcroftFM.BrJPharmacol.2001.133:

193-9M.Dabrowski,Diabetologia2001;

747-756,格列齐特高选择性作用于SUR-1受体，确保心血管安全性,*有心肌梗死病史的患者数据,不增加心血管死亡风险1,ADVANCE：

心血管死亡相对风险下降12%2,本研究纳入107806例T2DM，以二甲双胍为对照，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响,不作用于心脏磺脲受体，心血管安全性更优,TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;

358:

2560-72.,SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;

32（15）:

1900-1908.,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力（onSUR）IC50,FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;

55:

1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol293:

444-452.,0,20,40,60,80,100,IA/AAR,空白对照（N=8）,赋形剂（N=9）,赋形剂+IPC（N=9）,格列吡嗪+IPC,（N=9）,格列吡嗪（N=8）,瑞易宁对缺血预适应（IP）没有影响：

梗死区（IA）/缺血区（AAR）比例,NS,NS,胰腺外作用,近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制,胰外作用机制,格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：

可使（胰腺切除）狗的血糖降低大量研究报道：

格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用,胰外作用机制,细胞内特异的蛋白磷酸化酶,激活,促进,GLU4/1转位,激活,糖原合成酶激酶3的活性,促进,外周组织的葡萄糖利用,格列美脲,降低,糖原合成酶,胰外作用机制,对GLUT4转位/去磷酸化的作用（离体大鼠心肌脂肪细胞）,Mueller,MolecularMedicine6（11）:

907-933,2000.,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Caveolin,格列美脲,格列美脲降糖高效率,亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同,格列美脲与SUR的结合较格列本脲快2-3倍，且解离快8-9倍1,各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,给予非糖尿病狗90g/kg格列本脲1800g/kg格列齐特180g/kg格列吡嗪90g/kg格列美脲36小时内监测血糖和胰岛素水平,DiabetesRes.Clin.Pract.28（1995）:

S115-S137,格列美脲提高胰岛素降糖效率,药物,平均血浆胰岛素的增加（PI）,（uU/ml）,平均血浆血糖的下降（BG）,（）,PI/BG,比值,格列美脲,0.551.39,20.381.46,0.03,格列齐特,1.100.98,16.781.16,0.07,格列吡嗪,1.390.74,12.982.21,0.11,格列本脲,3.020.56,19.030.96,0.16,上述各种磺脲类药物中，亚莫利的PI/BG比值最低。

表明：

亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。

MllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;

28:

S115-37,3mg,7.5mg,2mg,4mg,格列吡嗪,5mg,5mg,7.5mg,10mg,10mg,格列苯脲,格列齐特MR,60mg,90mg,120mg,亚莫利,格列美脲与其他SU的剂量转换表,格列齐特预防微血管病变,达美康缓释片独特的氮杂环结构抗氧化应激保护血管,*p0.01比较对照和其他磺脲类药物TPAC:

TotalPlasmaAntioxidantCapacity总血浆抗氧化能力Trolox:

水溶性维生素E,TPACmMoftrolox,达美康缓释片,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列美脲,JournalofDiabetesandItsComplications14（2000）201-206,*,NS,血小板聚集率（%）,Jennings.Metabolism.1992;

41（5）supple1:

36-39.,P=0.01VS格列本脲P=0.003VS格列本脲,40,60,80,M0,M3,M6,格列本脲,达美康缓释片,达美康缓释片显著减少糖尿病人血小板聚集率,DiabetesCare23:

518-523,2000,-30,0,30,60,90,120,160,180,210,240,15,1401301201101009080706050403020100,平均血浆诺和龙浓度（ng/ml）,诺和龙0.5毫克诺和龙1.0毫克诺和龙2.0毫克诺和龙4.0毫克,时间（分钟）,诺和龙的药代动力学,总体血糖控制相当，而诺和龙组胰岛素分泌最少,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期,胰岛素AUC0180min较安慰剂组增加的百分比,血糖AUC0-180min较安慰剂组下降的百分比,胰岛素均呈现分泌脉冲,1979年国外研究发现胰岛素呈脉冲分泌脉冲式胰岛素分泌量占总胰岛素分泌量的70,贾伟平等，中华内分泌代谢杂志2004；

20（4）：

附录4a-3-4,快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出,AdaptedfromHollingdalM,etal.Diabetes2000,49:

1334-1340.,AdaptedfromPolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用,胰岛素分泌呈脉冲式分泌,总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高30%。

1Matthewsetal.Diabetes1983,脉冲式分泌提高降糖效率,脉冲式分泌降糖效率较非脉冲分泌提高30%1,T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低，模拟或恢复脉冲分泌是T2DM治疗的重要目标,诺和龙治疗增加胰岛素脉冲分泌幅度,ClausB.DiabetesCare,2000;

23:

675681.,健康对照组,内源胰岛素与外源胰岛素区别,胰岛素和磺脲类促泌剂强化治疗的区别,内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比，更有利于葡萄糖的利用,利用60%,门脉血中的胰岛素浓度是体循环的3倍，有利于对葡萄糖的利用,体循环胰岛素浓度门脉循环，不完全符合生理需要,内源性胰岛素,外源性胰岛素,内源性胰岛素代谢途径与外源性胰岛素相比清除率更高，低血糖发生率更低,使用Andnes血糖正常的高胰岛素血症调控技术，在正常狗体内建立体循环与门静脉胰岛素灌注的对照模型,胰岛素代谢清除率（mlkg-1min-1）,P0.05,EarnhardtRC,etal.AnnSurg.1993Oct;

218（4）:

428-41,基于磺脲类口服降糖药的治疗是更好的选择低血糖风险较小,主要低血糖事件年发生率*（%）,UKPDSGroup.Lancet.1998;

352:

837-53.,主要低血糖事件定义：

需要第三方或医疗救助,UKPDS研究，不同强化治疗方案低血糖发生率,n=3867,口服降糖药的治疗似乎是更好的选择HbA1c安全范围更宽,CurrieCJ,etal.Lancet2010;

375:

481489,2010Lancet,对照组：

HbA1c7.5-7.6%（最低相对风险区间）分组1:

HbA1c10.6时，全因死亡风险显著增加；

分组2:

HbA1c9.4时,全因死亡风险显著增加；

结果表明，口服降糖药物联合治疗的HbA1c安全范围更宽。

促泌剂与胰岛细胞功能,促泌剂,胰岛细胞,胰岛素促泌剂加速细胞功能的衰竭？

胰岛素促泌剂治疗是“鞭打病牛”？

T2DM患者细胞功能衰竭原因,高糖加速细胞凋亡模型,高糖,细胞因子,信号分子,细胞凋亡,胰岛,凋亡基因,IL-1NF-BIFN-TNF-瘦素,Fas/Fas配体（FasL）CaspaseFLIPIRS-2,Bcl家族TXNIP,FFA以TG形式沉积在胰腺损伤细胞,以TG形式在胰腺沉积,遗传,高脂饮食,运动减少,脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗,FFA升高非脂肪组织异位沉积,高糖背景使脂毒性作用扩大加速细胞凋亡,R.PaulRobertson,etal.Diabetes2004;

53:

S119-S124.,正常的氧化代谢途径,PPARs及SREBPs等异常途径,高脂,高糖背景,神经酰胺增多氧化应激线粒体损伤内质网应激,细胞凋亡,生理状态下，能量信号促胰岛素分泌途径,NimbeTorres,etal.VitaminsandHormones2009;

80:

217-2419,能量信号多种途径促胰岛素分泌通过三羧酸循环促胰岛素分泌通过肠促胰岛素激素促胰岛素分泌,作为能量信号的辅助信号磺脲类药物增强细胞触发通路的信号强度,葡萄糖等能量信号,磺脲,葡萄糖等能量信号,细胞对于高糖信号敏感性下降胰岛素释放滞后、幅度降低,触发通路,放大通路,下调,2型糖尿病,恢复胰岛素释放的时相和幅度,触发通路,放大通路,磺脲类药物治疗,+,磺脲类药物增强细胞通路信号强度,葡萄糖等能量信号,细胞感受高糖信号胰岛素正常释放,触发通路,放大通路,正常人群,胰岛素促泌剂不加速细胞功能衰竭,UKPDS：

接受格列本脲和氯磺丙脲治疗的患者细胞功能优于二甲双胍和单纯饮食控制,HolmanRR.MetabolismClinicalandExperimental.2006;

55（Suppl1）:

S2S5.,ADOPT：

磺脲类促泌剂改善细胞功能,KahnSE,etal.NEngJMed.2006;

355:

2427-2443,ADOPT：

格列本脲改善细胞胰岛素分泌功能优于罗格列酮和二甲双胍,二甲双胍,罗格列酮,罗格列酮vs二甲双胍:

增加5.8%,P=0.003罗格列酮vs格列本脲:

降低0.8%,P=0.67,格列本脲,时间（年）,HOMA-（%）,随机双盲对照临床研究，纳入4360例2型糖尿病患者，接受格列本脲、罗格列酮或二甲双胍治疗，随访4年（中位数）,