工艺验证方案报告09年盐酸左旋咪唑工艺验证方案来自曹宝龙84DOCWord格式.docx
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职责分工
杨倬英
质量管理部
总监
组织验证，批准验证方案和验证报告
李晔
QC经理
对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验
邢亚飞
国际注册经理
对验证方案和验证报告进行形式审核
朱世琴
QA
对验证活动进行监控、指导
朱军
原料事业部
技术总监
对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告
谢后奇
设备总监
组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控
仇爱友
生产总监
组织人员按验证方案进行生产
吕重阳
生产经理
按照验证方案安排生产
曹宝龙
工艺经理
起草验证方案和报告，
熊敏
生产工序组长
验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总
曹金龙
5.2验证小组职责
制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。
把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。
6.验证所用设备：
序号
设备名称
设备编号
设备数量
设备型号
1
成盐釜
3000L
2
降温釜
3
袋式过滤器
SY2009-045-003
KBF-W7-CS
4
袋式终端过滤器
KBF-2V-304
5
初浓釜
2000L
6
精浓釜
7
结晶釜
1000L
8
成品离心机
SB-800
9
沸腾干燥机
FG-200
10
提升转料制粒机
NTFZ
11
自动提升料斗混合机
HZD1000
12
电子台秤
JPC—75kg
7.验证：
7.1验证前确认：
本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。
7.1.1盐酸左旋咪唑工艺验证STP-SC-Y002-04
盐酸左旋咪唑岗位标准操作规程STP-SC-Y001-04
盐酸左旋咪唑生产线设备清洁验证。
所用原辅料符合内控标准。
检查确认人：
确认日期:
7.1.2检验仪器的确认
仪器名称
仪器编号
最近校正日期
结论
有效期至
旋光仪（WZZ-2B）
分析天平
熔点仪
酸度计（pHS-25）
紫外分光光度计（UV-1600）
高效液相色谱仪（LC-10AT）
快速水份测定仪（SC-69Ⅱ）
7.2验证批号:
生产日期
验证精品批号
验证成品批号
7.3验证批号使用的原料:
原料名称
物料代码
检查项目
质量标准
左旋碱
（STP-ZL-Y018-03）
601000901
外观
白色或类白色结晶性粉末
比旋度
≥—121°
水份
≤12％
pH
7~8
重金属
≤10ppm
精制盐酸
（STP-ZL-Y005-03）
301006701
性状
无色发烟橙明液体，有强烈刺激臭，腐蚀性强
含量
≥25％
药用炭（767型）
（STP-ZL-Y016-03）
301002801
黑色粉末，无臭；
无味；
无砂型
氯化物
≤500ppm
炽灼残渣
≤3％
≤30ppm
含量
≥96％
回收丙酮
（STP-ZL-Y015-03）
301006401
无色、易挥发、易燃液体，有微香气味
比重
0.7893
≤0.5％
酸度
≤0.25ml
≥31％
不溶物
0.5%
7.4验证内容
生产区环境（10万级），生产线设备包括成盐釜（1台）、降温釜（3台）、袋式过滤器（6台）、浓缩釜（6台）、结晶釜（3台）、及相连接管道，6台离心机，1台真空沸腾干燥+整粒机、1台提升料斗混合机。
以及成盐反应纯化水改饮用水、成品离心母液套用、回收丙酮冲洗离心料不影响产品最终质量。
本次验证须增加检测项目，具体如下:
7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下
7.4.1.1小试研究（成盐反应PH范围加大）
7.4.1.2成盐反应终点判断（转化率）、杂质分布（三批附图并注明检测方式）
7.4.1.3浓缩终点控制
7.4.1.4离心机要进行效率验证
7.4.1.5干燥时间验证，分段取样检测
7.4.1.6混合均一性验证（粒度、晶形分布图表）
7.4.2工艺简图
饮用水、精盐酸
活性炭
丙酮冲洗母液至贮罐
丙酮至丙酮冷冻釜
洁净区十万级
物料平衡：
成盐反应
M=204.3M=36.5M=240.76
左旋咪唑游离碱盐酸左旋咪唑盐酸盐
〈L—T〉（L—T·
HCl）
7.4.3关键工艺参数
工艺步骤
编号
关键工艺参数描述
关键参数
限度
目标控制值
控制原因
配料比
±
左旋碱：
精盐酸：
活性炭：
水=1：
适量（以PH为准）：
0.04：
产品质量
加盐酸
pH=3.5—4
产品收率
成盐温度
50℃～55℃
减少杂质
滤炭温度
20-25℃
浓缩温度
60℃—70℃
产品外观
浓缩真空度及蒸汽压
≥0.06MPa
0.15—0.2MPa
浓缩终点的控制
至浆糊状
析晶温度
≤5℃
离心过滤时间
40分钟
丙酮冲洗
24L
干燥温度及时间
65℃
产品水份
15分钟
整粒过筛
30目
产品粒度
验证结果：
工艺验证表明本公司盐酸左旋咪唑生产工艺关键工艺参数合理，工艺参数控制均能控制在规定范围内，证明工艺过程是可行的，质量在生产全过程均在可控制状态，有较好的重现性，质量稳定。
7.4.4验证操作
7.4.4.1本次验证工艺配方
投料量及配料比
化学名
投料量
重量比
LT〉—〈—〉—6—苯基—2，3，5，6—四氢咪唑并[2，1—b]噻唑
530kg（折干）
盐酸
290L（以调pH=3.5～4为准）
活性炭（767型）
21kg
0.04
饮用水
（STP-ZL-Y001-03）
1750L
3.30
丙酮
192L
7.4.4.2工艺操作过程
7.4.4.2.1成盐反应
在3000L成盐釜中，通过水计量罐计量后加入1750L饮用水，开启搅拌开关，搅拌下投入左旋碱530kg，在10－30℃之间开酸阀缓慢加酸，用广范PH试纸调节pH=3.5～4后，关酸阀。
开蒸汽阀，缓慢升温，待内温升至50℃时，关闭蒸汽阀，使其自然升温，复测PH时如大于4，继续慢加酸调节pH=3.5～4，在升温的过程中，PH值始终保持不变，待内温升至55℃时，需当班两人复测pH=3.5～4不变后，立即通知化验室取样检测PH值，合格后，于55±
1℃下加入活性炭21kg，保温脱色半小时，复测pH不变后，打开成盐釜底阀，打开3000L成盐降温釜上真空阀，将料液抽入，打开釜上冷冻阀，降温至20-25℃，关闭冷冻阀，待压滤。
7.4.4.2.2压滤除炭
分别将袋式粗过滤器、精过滤器滤袋装好，放下盖板，将螺丝用加力杆拧紧，准备工作完成后，首先打开粗过滤器上放空阀、打开成盐降温釜底阀，将压滤器充满料液（通过压滤器放空阀上的溢流管观察）后，关闭降温釜底阀，打开降温釜上回压阀和放空阀，打开压滤器上的空压阀，将机内料液缓缓压回降温釜，如上操作反复回压3-4次，直至视盅内料液澄清不漏炭（取样观察），即可电话通知洁净区人员打开2000L浓缩釜进料阀，同时打开成盐降温釜底阀，最后打开成盐降温釜上空压（空压应控制在0.2-0.3MPa），将料液分别压入2000L浓缩釜和1000L浓缩釜。
7.4.4.2.3浓缩
打开1000L和2000L浓缩釜上的真空，打开1000L和2000L浓缩釜上的蒸汽阀，进行减压浓缩。
在2000L的浓缩釜中，保持真空度在0.06Mpa-0.08Mpa，夹层蒸汽控制在0.15～0.2MPa之间，内温控制在60℃～70℃，浓缩4小时后时将料液抽入1000L浓缩釜，待清理完管道残液后，关闭1000L浓缩釜的进料阀。
在1000L浓缩釜中，保持真空度在0.06Mpa-0.08Mpa，夹层蒸汽控制在0.15～0.2MPa之间，内温控制在60℃～70℃，待釜内有白色结晶体出现时，既是浓缩终点，关闭蒸汽阀。
终点到后不得再用蒸汽加热，以免料色变黄，并且浓缩时间越短越好（以7～8小时为好），长时间闷料会使料的外观及质量受到影响。
浓缩至终点后依次关闭蒸汽阀、釜上真空阀、打开放空阀，最后在合成区关闭与浓缩釜相对应的冷凝器冷却水进水阀。
7.4.4.2.4结晶、离心
1000L浓缩结束后，打开循环水阀，降温至30℃后关阀.打开浓缩釜底阀，将釜内料液全部放入结晶釜，放料结束后，关闭浓缩釜底阀。
打开结晶釜冷冻阀，待降温至5℃时，关闭冷冻阀，待离心过滤。
离心前要将结晶釜底阀下面抹干净，打开结晶釜底阀，用不锈钢移动装料车盛满，盛满后关结晶釜底阀，将料车推到离心机旁，打开料车蝶阀，将物料缓慢倒入离心机，每台离心机放入一车料，操作详见《离心机标准操作和维护保养规程（左旋）》（SOP-SB-Y126）），慢速离心过滤3分钟后，再快速离心过滤40分钟。
滤液自然流入合成区地缸中，后抽入成品母液贮罐，待处理。
滤饼用丙酮冲洗。
每机用丙酮量为24L（50L不锈钢桶冲洗刻度处），丙酮倒入离心机要浸泡10分钟后离心过滤，离心过滤时，先慢速离心过滤2分钟，再快速离心过滤8分钟后出料，出料时用不锈钢铲转移物料，不得抖松滤袋，出料时发现袋壁有黑点时，要将滤袋放入专用白塑料桶中用纯化水将滤袋上黑点清洗干净后使用。
出料装袋时物料需均匀分装，再移入沸腾干燥器料斗中待干燥。
丙酮冲洗液抽至丙酮母液冷冻釜，5℃以下冷冻24小时后过滤，将滤干后的丙酮母液料装袋，并填写物料标签（此丙酮母液料可投入成盐釜重新成盐套用），抽滤后的丙酮滤液灌入丙酮专用桶，定置存放待处理。
7.4.4.2.5干燥、过筛
先打开辅机房电源及蒸汽阀（压力3.5kg）,将再打开电控柜上电源，按松袋,将捕尘袋装好,装好后用摇把摇上至顶部,按紧袋后将摇把反转两圈,将滤袋边翻起扣紧,并锁牢,将出机的潮品称重后倒入干燥料斗,最大量不得超过200kg,整批料分三次干燥,装好后将料斗推入干燥器机体并对接好,插好接地和温度探头，打开空压阀（6.5kg），再按电柜上容器升,开风机电源,到系统画面设定进风温度65℃,频率40,抖袋120秒三次,按风机开后再转到开机画面按升温按扭,再转到系统画面,此时真空沸腾干燥器开始工作，干燥15分钟后，按降温按扭，待料温降至45℃以下，关风机并按容器降，将料斗拉出，将干燥好的物料装袋。
将干燥的物料分次移入提升料斗整粒机（30目）整粒过筛，过筛后的物料装入塑料袋，用推车运至内包间，待取样、化验合格后，称重包装，零头料及时填写物料标签放入指定地点托盘，完毕计总重量。
需混合的物料按《NTY-100移动提升加料机标准操作及维护保养规程》（SOP-SB-Y112）将物料及待混合的零头料装入专用混合料斗。
7.4.4.2.6混合、包装
将过筛完毕后物料及上批零头称重后按《NTY-100移动提升加料机标准操作及维护保养规程》（SOP-SB-Y112）将物料装入专用混合料斗。
按《HZD-1000B料斗混合机标准操作规程》将物料混合20分钟后出料。
将混合后成品放入内衬两层塑料袋的包装桶内，称重（25kg/桶）计总重量，物料存放于待检包装区，填写请验单交质量管理部，零头存放于零头存放处，桶内外分别放置标签。
内包装
检验合格后开始包装，校正计量器具，仔细检查待包装产品的批号。
包装人员认真称量每桶的重量。
每批剩余的零头料总重量相加大于500kg时可以一起总混。
用拉扣扎口，连同批包装记录一起交给外包装。
外包装
检查有无上批产品的清场合格证，在包装产品的品名、规格、批号。
按照生产指令领取包装需要的标签、合格证。
按要求打印标签、合格证。
合格证放入包装桶内，标签整齐的贴在包装外。
填写好批包装记录，待入库。
8.取样计划及可接受标准
8.1取样计划:
除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样，另外增加质控点验证取样，具体如下:
8.1.2取样规定:
回收丙酮增加不溶物检测，成品按批号每桶取样，左旋碱每袋取样，达到内控原料标准。
取样计划表格
名称
取样人
岗位
检测项目
按成品批号每桶取样，其它也应每桶（或袋）取样达到内控原料标准
8.2内控标准
成品质量标准:
检验项目
法定标准
内控标准
性状
本品为白色或类白色的针状结晶或结晶性粉末；
无臭，味苦。
在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶，在丙酮中极微溶解。
熔点
225～230℃
不低于-121.5°
鉴别
①、②、③应符合规定
检查
溶液的澄清度
应符合规定
光吸收
A≤0.20
A≤0.10
3.5～5.0
3.5～4.5
2，3-二氢-6-苯基咪唑[2，1-b]噻唑盐酸盐
≤0.5%
干燥失重
≤0.4%
≤0.1%
2-亚氨基噻唑烷衍生物
含量测定
≥98.5%
≥99.0%
微生物限度
8.2.3盐酸左旋咪唑成品检验标准:
中国药典2005、USP26、EP5、BP2005
9.1.1小试研究（成盐PH验证范围加大）
投料量（克）
PH范围
得量
熔点
旋光
200
2-3.5
3.5-4
4-5
结论
检验人：
日期：
复核人：
9.2成盐反应终点判断:
9.2.1转化率
验证批号
转化率
9.2.2杂质分布（三批附图并注明检测方式）附录①
9.3离心机要进行效率验证
批号
离心机次
残留溶剂
有机物
无机物
9.4干燥时间分段取样检测
温度℃
时间
水份%
65
15
13
17
9.5浓缩终点控制：
温度（℃）
真空（Mpa）
时间（小时）
60-70
0.06-0.08
0.06-0.08
9.6混合均一性验证
装量
转速
溶解比色
9.7过筛后晶形、粒度分布
9.7.1粒度分布
（1）、本公司盐酸左旋咪唑产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。
现将粒度分布情况介绍如下：
普粉粒度分布：
在841μm~420μm约占20%
在420μm~150μm约占50%
在150μm~58μm约占30%
（2）、本公司生产的盐酸左旋咪唑连续三批产品粒度分布表及粒度分布图
筛号
目数
筛孔内径
μm
通过百分比（%）
20
841
30
590
40
420
50
355
60
300
80
180
100
150
120
125
140
160
85
75
250
58
注：
检测方法为筛分法，检测仪器为中国药典标准筛。
补充分布图，附录②
一次微粉（批号）加工后粒度分布图补充分布图附录③
二次微粉（批号）加工后粒度分布补充分布图附录④
9.6.2晶形分布（电子显微扫描附图三批）附录⑤
9.7盐酸左旋咪唑收率
预定收率（%）
重量（kg）
实际收率（%）
≥92%
9.8盐酸左旋咪唑检验结果
检验项目（内控标准）
熔点（℃）
水份（％）
9.9原料药盐酸左旋咪唑成品质量标准及检验结果（中国药典2005）
化验项目
检验结果
第一批
第二批
第三批
类白色结晶性粉末
均应呈正反应
三氯甲烷溶液的
澄清度与颜色
噻唑盐酸盐
10.1观察稳定性试验研究
验证结果评价及结论
经过生产试验验证，
符合生产、质量检验要求，同意精制车间变更盐酸左旋咪唑工艺。
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